带状疱疹疫苗预防接种专家共识

带状疱疹疫苗预防接种专家共识
一、带状疱疹的流行病学及防治现状
带状疱疹的发生与年龄增长、细胞免疫缺陷等原因密切相关。

带状疱疹及其并发症给患者及社会带来了沉重的疾病负担。

1. 流行病学：VZV 可经飞沫和接触传播，导致原发感染即水痘，同时可潜伏到脊髓后根神经节或颅神经节内，当机体抵抗力降低时重新激活引起带状疱疹。

人群对VZV 普遍易感，血清学证据显示，成人VZV 感染率高达90% 以上，故人群普遍存在患带状疱疹可能性。

带状疱疹可发生于任何年龄，其发生率随年龄增加显著上升。

全球普通人群带状疱疹的发病率为3/1 000人年~5/1 000人年，60 岁带状疱疹发病率为6/1 000 人年~8/1 000 人年，80 岁可达8/1 000人年~12/1 000人年。

近年来研究提示，带状疱疹发病率呈缓慢上升趋势。

除年龄外，机体免疫状态、VZV接触史、创伤后应激障碍、抑郁、慢性疾病等均为带状疱疹的危险因素。

血液肿瘤、人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）患者带状疱疹发病率为29.4/1 000 人年~51.5/1 000人年，慢性阻塞性肺疾病、心血管疾病、慢性肾病、哮喘及糖尿病导致带状疱疹发病风险增加24%~41%。

自身免疫性疾病如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮和炎症性肠病等均显著增加带状疱疹的发病和复发风险。

带状疱疹最常见并发症为PHN，有9%~34%带状疱疹患者会发生PHN。

PHN 的发病率及患病率均随年龄增加而呈现逐渐升高的趋势，60 岁及以上的带状疱疹患者约65%会发生PHN。

2. 疾病负担：带状疱疹及PHN 给患者带来很=大的经济负担，也严重影响患者的生活质量。

据估=计，我国50 岁及以上人群每年新发带状疱疹病例在150万例以上，经济负担超过13亿元。

疼痛是影响带状疱疹患者生活质量的最重要因素。

疼痛的性质多样，可为烧灼样、电击样、刀割样、针刺样或撕裂样，可以一种性质的疼痛为主，也可以多种性质的疼痛并存。

带状疱疹急性期的疼痛显著影响年轻患者的工作能力，发病后工作时间平均减少27 h，工作效率额外减少34 h。

45%的PHN患者情感受到中重度干扰，表现为焦虑、抑郁、注意力不集中等。

60% 的PHN 患者曾经或经常有自杀想法。

超过40% 的PHN 患
者伴有中‐重度睡眠障碍及对日常生活产生中至重度干扰。

30%~50%的PHN患者疼痛持续超过1年，部分病程可达10年或更长。

3. 带状疱疹及PHN 治疗现状：带状疱疹的治疗主要以抗病毒、镇痛等药物为主，早期积极使用抗病毒药如阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦等，可缩短皮疹持续时间，防止病毒扩散，系统应用糖皮质激素可减轻急性期疼痛，但抗病毒药和系统使用糖皮质激素预防PHN 的作用仍存在争议。

一旦发生PHN后，以控制疼痛、缓解伴随的睡眠和情感障碍为治疗原则，通常有药物和非药物治疗，前者包括钙通道调节剂（如加巴喷丁和普瑞巴林）、三环类抗抑郁药（如阿米替林等）、镇痛剂（如曲马多等）以及外用利多卡因贴剂等，后者包括微创介入技术（如神经介入等）、针灸疗法等。

4. 预防的重要性：近年来带状疱疹的发病率呈缓慢上升趋势，随着人口寿命延长，预计PHN的总患病率将会上升，从而增加公共卫生负担。

带状疱疹及PHN对患者健康相关生命质量带来了巨大冲击。

现今带状疱疹的治疗多以抗病毒及对症治疗为主，尚无特效药。

接种疫苗是最有效可行的预防手段。

二、带状疱疹疫苗的作用机制与研发历史
1. VZV感染后免疫及带状疱疹疫苗作用机制：VZV 初次感染后数天或数周内可在血清中检测到特异性IgM、IgG和IgA以及VZV特异性T细胞介导的免疫应答（VZV cell‐mediated immune，VZV‐CMI）。

其中特异性抗体水平可维持终生，能有效预防水痘再次发生，而VZV‐CMI 对控制VZV 细胞内感染、维持VZV 潜伏状态并预防带状疱疹发生至关重要。

老龄化、疾病或使用免疫抑制剂等因素，可导致VZV‐CMI水平下降，并成为带状疱疹发生的重要条件。

研究证实，发生带状疱疹后预防复发主要依靠再次升高的VZV‐CMI水平而不依赖特异性抗体。

免疫功能低下的带状疱疹患者由于不能有效形成并维持较高水平的VZV‐CMI，是疾病复发的重要基础。

接种疫苗提升人体VZV‐CMI 水平是预防和降低发生带状疱疹的主要机制，这在健康人及疾病状态下均得到证实。

带状疱疹疫苗可提高VZV‐CMI 和体液免疫两个方面的应答水平，前者很可能是阻止VZV 再激活以达到预防带状疱疹的主要机制，但体液免疫可通过抗体依赖细胞毒效应等途径发挥一定的作用。

2. 带状疱疹疫苗的研发历史及进展：带状疱疹疫苗研发涉及减毒活疫苗、重组疫苗和灭活疫苗3 种技术路线。

2006 年5 月，Merck 公司生产了带状疱疹减毒活疫苗（zoster vaccine live，ZVL），包含用于制备水痘疫苗的VZV Oka 株，每剂含有19 400 空斑形成单位（plaque forming unit，PFU）的Oka/Merck 株VZV。

目前ZVL 并未在中国大陆获批，仅在中国香港、澳门和台湾地区使用。

据了解，我国也积极开展带状疱疹减毒活疫苗的研发，并取得了一定的进展。

此外，葛兰素史克公司研发生产了含佐剂的重组带状疱疹疫苗（recombinant zoster vaccine，RZV），包含50 μg VZV 糖蛋白E （glycoprotein E，gE）和AS01B佐剂系统。

其中gE是VZV 衣壳的主要成分，是激发VZV 特异性抗体和T 细胞应答的主要靶抗原。

AS01B可导致注射部位肌肉和引流淋巴结中先天性免疫应答的快速而短暂激活，进而使活化的抗原呈递细胞数量增加，促进产生高水平的gE 特异性CD4+ T 细胞和抗体。

2017 年10 月，RZV 经美国食品药品监督管理局批准用于预防≥50岁成人带状疱疹，并于2020年6月在中国正式上市。

带状疱疹灭活疫苗的研发主要集中于免疫功能低下的人群，目前国内外尚无一款疫苗获批。

3. 带状疱疹疫苗在全球的使用经验：ZVL 和RZV 目前已在全球62 个国家获批，截至2021 年2 月，ZVL 在全球已接种5 100 万剂次。

在RZV 已获批的36 个国家中，已有10 个国家对带状疱疹疫苗进行指南推荐，其中7 个国家优先推荐接种RZV。

欧洲药品管理局和美国食品药品监督管理局目前均已批准RZV在18岁以上免疫功能低下或接受免疫抑制剂治疗的患者中的使用。

4. 带状疱疹疫苗的免疫原性：VZV特异性抗体及VZV‐CMI是评价带状疱疹疫苗免疫原性的两个重要指标。

一项为期3 年在60 岁以上人群中进行的ZVL免疫原性研究发现，接种后抗体和VZV‐CMI 应答指标均显著增强，其中VZV‐CMI 约增加2 倍，但70岁及以上接种者应答的增强效果<60~69岁的接种者。

RZV的早期研究发现，使用两剂次RZV（间隔60 d）可引发强烈的VZV‐CMI和gE抗体的免疫应答，显著高于一剂次ZVL，且接种后特异性CD4+T 细胞包括具有记忆表型的细胞水平显著升高，没有发现年龄对RZV 接种后的免疫应答产生显著影响。

并且RZV 对免疫缺陷人群（如HIV感染者、肿瘤患者以及移植受者）相比较安慰剂组也具有免疫原性。

5. 疫苗有效性及持久性：（1）保护效力：ZVL疫苗效力的关键Ⅲ期临床研究共纳入38 500名60岁及以上的受试者，平均随访3.13年。

结果显示ZVL 预防带状疱疹的总体疫苗
效力为51.3%，预防PHN 的效力为66.5%。

疫苗效力不存在性别差异，但观察到在老年人群中年龄相关的疫苗效力有明显的衰退现象。

RZV 的两项关键Ⅲ期临床研究共纳入29 305 名受试者，分别评估了≥50 和≥70 岁的人群接种两剂次RZV、间隔两个月肌肉注射给药的效力和安全性，平均随访3.2 和3.7 年。

结果显示，其对≥50 岁人群预防带状疱疹的保护效力为97.2%，对年龄≥70 岁人群的保护效力为91.3%。

针对PHN 的效力在≥50 岁人群的受试者中为91.2%，在年龄≥70 岁的受试者中为88.8%。

亚洲受试者中，疫苗效力与其他地区差异无统计学意义。

此外，免疫缺陷患者如自体造血干细胞移植的受者接种两剂次RZV 后，带状疱疹的发病率显著降低，疫苗保护效力为68.2%。

（2）保护作用的持久性：疫苗保护作用的持久性是中老年接种者关注的重要问题。

ZVL 预防带状疱疹的总体疫苗效力51.3%。

在7~11年的长期研究中，预防带状疱疹的总体疫苗效力为21.1%。

RZV 接种后第4 年，对≥50和≥70岁人群预防带状疱疹的保护效力分别达到93.1% 和87.9%，提示RZV 接种后第1 年与第4年保护效力相当。

10年随访研究发现，体液免疫水平是接种前的6.0 倍，细胞免疫水平是接种前3.5 倍，数学模型预测疫苗相关免疫应答在首次疫苗接种后可维持至少20 年。

（3）真实世界数据：真实世界研究中评估接种ZVL后8年内的长期有效性，在接种后的第1年对带状疱疹的保护效果为67.5%，第2 年降至47.2%，到第8 年时为31.8%，总体保护效果为49.1%。

而在一项回顾性队列研究中发现，RZV 的总体保护效果为85.5%，针对50 岁≤年龄<80 岁和年龄≥80 岁人群的保护效果分别为86.8%和80.3%。

针对5年内有ZVL接种史的受试者，RZV的保护效果为84.8%。

（4）疫苗使用成本效益：据估计，对于年龄≥50 岁免疫功能正常的成人，接种RZV 与未接种相比，每质量调整生命年平均花费31 000美元。

在概率敏感性分析中，模拟了73.5%（38.8%~96.3%）完成两剂次接种、90%和69%完成一剂次接种的效果，RZV接种仍然是最具成本效果的策略。

一项评估RZV 接种对北京市50岁以上人群公共卫生影响的卫生经济学模型分析显示，平均每8人接种RZV 可预防1例带状疱疹病例发生，接种后卫生经济学效益最高的是50~59岁人群。

此外，在香港开展的成本效益研究也显示，与60 岁、70 岁和未接种组相比较，50 岁年龄组及早接种RZV 组更具成本效益。

大规模接种RZV 可预防大量带状疱疹/PHN 病例的发生，大幅减轻带状疱疹疾病负担对医疗卫生体系的影响。

三、接种带状疱疹疫苗的不良反应及处置
RZV 在临床试验阶段积累了较多的安全性数据。

与其他疫苗类似，接种RZV 可引起接种部位或全身不良事件。

常见的局部不良反应包括注射部位疼痛（78.0%）、发红（38.1%）和肿胀（25.9%），轻者无需特殊治疗，注意局部清洁和预防感染即可，重者可给予冷敷；最常见的全身反应是肌痛（44.7%）和疲乏（44.5%），其次是头痛（37.7%）、寒颤（26.8%）、发热（20.5%）和胃肠道症状（17.3%）。

局部和全身反应大多为轻中度，持续时间短暂（中位持续时间为≤3 d），对症处理即可。

临床试验研究中也报道了罕见的严重不良事件以及潜在的免疫介导疾病（potential immune‐mediated disease，pIMD）。

pIMD 包括自身免疫性疾病和其他可能有或可能不具有自身免疫病因的炎性和（或）神经类疾病，RZV报道≥10例的pIMD为风湿性多肌痛、类风湿关节炎、自身免疫性甲状腺炎和银屑病，报道3例的pIMD 为格林‐巴利综合征，但与安慰剂组的发生率相当，现有证据不足以建立接种RZV 与其的因果关系。

一旦发生此类疑似预防接种异常反应需积极处理。

18岁以上伴有特殊疾病的人群以及50岁及以上伴有一个或多个慢性疾病人群接种RZV 的安全性与对照组相似，未发现与疫苗接种有关的特殊或严重不良反应。

四、带状疱疹疫苗的免疫程序、禁忌证和注意事项
基于目前国内带状疱疹疫苗的可及性，以下推荐主要针对RZV。

1. 接种人群：推荐年龄在50 岁及以上且免疫功能正常的人群（无论个体是否有水痘感染史或接种水痘疫苗）接种带状疱疹疫苗。

由于带状疱疹存在复发的可能性，有带状疱疹及PHN 病史的成人可接种两剂次RZV。

既往接种过ZVL的成年人，接种RZV 后抗gE 抗体滴度和gE 特异性CD4+ T 细胞数均显著增高，考虑到ZVL保护效力的下降和随年龄增长发生带状疱疹风险的增加，ZVL受种者可能会受益于RZV疫苗接种。

2. 禁忌证：RZV和ZVL均不可应用于对该疫苗的任何成分有严重过敏反应史者。

考虑到ZVL 是减毒活疫苗，不推荐用于免疫功能缺陷或免疫抑制疾病患者。

3. 途径和剂次：RZV 仅限肌肉注射，首选接种部位为上臂三角肌。

完整免疫程序为两
剂，接种第1 剂RZV 后间隔2~6 个月接种第2 剂。

若未能在6 个月内接种第2 剂，可考虑在第1 剂接种后12 个月内完成第2 剂接种，无需重新接种。

因疾病或治疗而出现或可能出现免疫缺陷或免疫抑制的接种者，推荐在第1 剂接种后1~2 个月内接种第2剂。

4. 注意事项：（1）RZV 并不能治疗带状疱疹或PHN，不应在带状疱疹的急性发作期间接种；（2）有急性症状的患者（如发烧、慢性疾病急性发作等）应延缓接种；（3）妊娠期和哺乳期应延迟接种。

如果在接种后怀孕或在未知怀孕的情况下接种了RZV，不推荐仅因接种疫苗而采取特别医学措施如终止妊娠，建议做好孕期检查和随访；（4）两种及以上注射类减毒活疫苗应间隔≥28 d 进行接种。

非减毒活疫苗对接种间隔不作限制，但为方便区分疑似预防接种异常反应，推荐RZV 与其他疫苗间隔14 d进行接种。

五、特殊健康状况人群的接种建议
鉴于常见慢性基础疾病是带状疱疹发病的危险因素，接种两剂次RZV 可显著降低带状疱疹的发病率，因此对年龄≥18 岁的患者，下列情况在知情同意、权衡利弊下可接种RZV：（1）慢性疾病如慢性阻塞性肺病、慢性肾功能衰竭、糖尿病等患者；（2）自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、炎症性肠病等患者；（3）其他免疫低下人群如肿瘤患者、移植受者、HIV感染者等；（4）正在系统应用糖皮质激素（如泼尼松<20 mg/d或同等剂量或使用吸入/局部类固醇等）的患者；（5）正在接受生物制剂治疗的患者；（6）接受免疫抑制剂患者建议在治疗前至少14 d或化疗后≥3个月接种第1剂疫苗。