2，4，5-三氟苯乙酸的合成研究

2，4，5-三氟苯乙酸的合成研究
刘泽玲
【摘要】The preparation of 2,4.5-trifluorophenylacetic acid, which is the starting material of sitagliptin, the first DPP-4 inhibitors, is achieved, with 1.2,4-trifluorobenzene as materials, through Friedel-Crafts acylation, hydrolysis rearrangement in base environment, chlorination and hydrogenolysis catalyzed by Pd/C and formic acid. The effect of the catalyst and temperature were investigated.%研究了以1，2，4-三氟苯为原料，经Friedel-Crafts酰基化反应、碱性水解重排、氯代和Pd/C催化下甲酸脱氯反应获得首个二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂西他列汀的起始原料2，4，5-三氟苯乙酸，探讨了催化剂、反应温度等对反应的影响。

【期刊名称】《河北工业科技》
【年(卷),期】2011(028)004
【总页数】3页(P244-246)
【关键词】2，4，5-三氟苯乙酸；1，2，4-三氟苯；西他列汀
【作者】刘泽玲
【作者单位】河北城乡建设学校，河北石家庄050031
【正文语种】中文
【中图分类】O625
西他列汀(sitagliptin)是世界上第1种二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂[1],由默克公司研发生产,用于治疗Ⅱ型糖尿病。

该药于2006年10月首先在墨西哥上市,同月获得美国食品药品管理局的批准,在美国上市;2007年4月通过欧盟批准;2010年在中国上市。

该药2009年的销售额达到20亿美元。

但在国内外参考文献中,作为合成西他列汀的起始原料——2,4,5-三氟苯乙酸的合成报道很少。

在前人工作[2]的基础上,笔者通过路线筛选、优化改进试验研究反应条件,从工业化角度出发,获得了以1,2,4-三氟苯为原料,通过扁桃酸法来合成2,4,5-三氟苯乙酸,合成路线见图1。

JJ200 MCⅢ型电子天平,JB-50型电动搅拌机,pHS-3C型酸度计,SHZ-23型真空水泵,RY-1熔点测定仪,FTS-135傅里叶红外光谱仪,SP-1000气相色谱仪。

1,2,4-三氟苯,无水三氯化铝(AlCl3),二氯乙酰氯,氢氧化钠(NaOH),氯化亚砜,钯/碳(Pd/C),无水甲酸,浓盐酸,碳酸钠,二氯甲烷(CH2Cl2),乙酸乙酯,甲苯,N,N-二甲基甲酰胺(DMF)等。

将1,2,4-三氟苯(75 g)及AlCl3(150 g)加入到500 mL四口瓶中,搅拌下在3 h内滴加二氯乙酰氯(104 g),滴加完毕,反应6 h,采用薄层色谱(TLC)监测反应。

反应结束后,将反应液倾入6 mL冰水混合物中,搅拌2 h,将水层用300 mL的CH2Cl2萃取,干燥,除去 CH2Cl2,得到 131 g产品,收率为95.1%,用气相色谱检测纯度为96.3%。

将NaOH(68 g)溶于500 mL水中,升温至40℃,在 2 h 内滴加 130 g 的α,α-二氯-2,4,5-三氟苯乙酮,然后升温到80℃反应,采用 TLC监测反应。

降温到20℃,抽滤,滤液用冰浴降温,然后加入浓盐酸,调节pH值至强酸性,出现固体,再经抽滤、少量水洗,得到固体产品。

用甲苯重结晶后得白色固体84.2 g,收率为72.0%。

IR(KBr)值如下:1 068,1 109,1 154,1 267,1 432,1 520,1 626,1 740,3 426 cm-1。

将64 g上步产品及200 mL CH2Cl2加入四口瓶中,在3 h内滴加149 g的二氯亚
砜,滴加完毕,升温回流反应,采用薄层色谱监测反应。

降至室温,回收CH2Cl2,加入10%(质量分数)碳酸钠水溶液400 mL,搅拌,抽滤,将滤液用浓盐酸调节pH值约为2,过滤,真空干燥10 h,得淡黄色固体 65.6 g,收率为93.8%。

将600 mL水,32 g的2-(2,4,5-三氟苯基)-2-氯乙酸,26 g的无水甲酸,16 g质量分数为 5%的Pd/C及86 g三乙胺加入到2 L四口瓶中,搅拌升温至60℃,采用薄层色谱监测反应。

反应结束后,水浴降温到20℃。

过滤,将滤液于冰浴下搅拌,滴加浓盐酸,调节pH值约为1。

将析出固体经抽滤、蒸馏水重结晶,得到 15.7 g白色固体,收率为56.0%,熔点为 123～124℃。

IR(KBr)值如下:3 105,2 500～3 200,1 697,1 522,1 436,1 334,1 212,1 157,942cm-1;1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ7.10～
7.26(1H,苯环 ,m),6.93～6.98(1H,苯环 ,m),3.66(2H,—CH2—,s);19F-NMR(470 MHz,CDCl3):δ-118.400～ -118.326(1F,m),-134.116～ -134.023(1F,m),-142.538～-142.424(1F,m)。

2,4,5-三氟苯乙酸的合成主要包含以下反应过程:1)1,2,4-三氟苯在路易斯酸催化下进行酰化反应得到α,α-二氯-2,4,5-三氟苯乙酮;2)α,α-二氯-2,4,5-三氟苯乙酮在碱性环境中,经水解得到2,4,5-三氟苯乙酮醛,在适当浓度的碱及一定温度下发生重排反应,得到2,4,5-三氟扁桃酸盐,2,4,5-三氟扁桃酸盐在酸性条件下生成2,4,5-三氟扁桃酸;3)2,4,5-三氟扁桃酸经羟基氯代反应得到2-(2,4,5-三氟苯基)-2-氯乙酸;4)经过渡金属Pd催化脱氯得到2,4,5-三氟苯乙酸。

在制备2,4,5-三氟扁桃酸时,滴加α,α-二氯-2,4,5-三氟苯乙酮,滴加速度很关键。

反应中需要保证一定的滴加速度,并且温度不易过高,否则易发生副反应,导致收率和纯度降低。

此外,本步反应要求碱过量,以使水解彻底,因此试验过程中要保持溶液pH 值在10以上。

调酸后抽滤得到的固体中含有氯化钠,通过水洗方法去除。

此步反应温度对反应结果有很大影响,见表1。

从表1可以看出,在相同原料用量的条件下,温度过低,尽管反应时间很长,但大部分
原料未反应。

所以2-(2,4,5-三氟苯基)-2-氯乙酸的合成反应温度应尽可能高,回流时2,4,5-三氟扁桃酸能够在15 h内消失,避免了文献中长时间室温反应阶段。

此步反应温度对反应结果有很大影响,见表2。

从表2可以看出,在相同原料用量的条件下,温度高时,由于水的存在,2-(2,4,5-三氟苯基)-2-氯乙酸很容易发生水解副反应,得到2,4,5-三氟扁桃酸。

如果反应温度过低,反应时间会增加很多。

经过试验发现,合成2,4,5-三氟苯乙酸较好的反应温度为60℃。

此外,因 Pd/C价格昂贵,所以考察了5%(质量分数,下同)Pd/C用量对反应时间和收率的影响,见表3。

从表3可以看出,Pd/C的用量减少50%时,收率变化不大。

但跟文献比较,Pd/C用量减少50%,明显可以降低生产成本。

此外,制得的2,4,5-三氟苯乙酸含2个极性大的杂质点,尽管试验了一些重结晶溶剂,但精制效果均不理想,杂质仍比较明显。

考虑到产品的极性,笔者发现,蒸馏水是一种很好的重结晶溶剂,既可以有效地提高产品质量,获得2,4,5-三氟苯乙酸的纯品,同时精制收率也很高。

这样可以保证在改善产品质量的同时,能够有效降低生产成本。

西他列汀是第1个用于治疗Ⅱ型糖尿病的二肽基肽酶-4抑制剂,是治疗Ⅱ型糖尿病的新型药物。

通过试验,确定了合成2,4,5-三氟苯乙酸的扁桃酸法的反应过程,即以1,2,4-三氟苯为起始原料,经二氯乙酰氯酰化、氢氧化钠水解重排、羟基氯化、
Pd/C氢解脱氯得到目标产物。

同时在文献基础上,通过试验考察了反应的影响因素,获得了较好的试验结果,确定了合成2,4,5-三氟苯乙酸的最佳工艺路线。

此
外,2,4,5-三氟苯乙酸的结构通过红外光谱、核磁共振等进行了结构的确证。

【相关文献】
[1]夏玲红.治疗糖尿病的新药西他列汀[J].中国新药杂志,2007,16(12):979-981.
[2]FALCHI A,STIVANELLO M,SERAFINI S,et al.Process for the Preparation of
Fluorophenylacetic Acids and Derivatives Thereof[P].WO:2008078350,2008-07-03.
[3]THOMAS H O.Method for the Production of 2,4,5-Trimethylphenylacetic
Acid[P].US:2005182274,2005-08-18.
[4]ASTON J G,NEWKIRK J D,J ENKINS D M,et al.Mandelic acid[J].Organic Syntheses,1943,23:48-50.。