基于系统药理学分析断血流治疗出血性疾病的机制

-药理・
基于系统药理学分析断血流治疗出血性疾病的机制
张冬玲，何枢衡，黄雁，洪美闲，吴建雄"(合肥亿帆生物医药有限公司，合肥230601)
摘要：目的预测中药断血流治疗出血性疾病潜•在的分子作用机制"方法以系统药理学方法为基础，通过收集中药成分h及出血类疾病靶点数据完成靶点预测，进一步整合成“化合物-靶点-通路”网络分析图，筛选药物作用活性化合物及主要通路°结果共检索到20个化学成分，筛选出潜•在活性成分5个，分别是橙皮素、柴胡皂昔元A、香蜂草昔、芹菜素h及断血流皂昔A,5得可作用于出血性疾病的潜•在靶点592个°与药物活性化合物靶标比对筛查得到18个关键靶标和14个主要通路，关键靶标主要来自活性化合物芹菜素和断血流皂昔A。

结论本研究筛选了断血流治疗出血性疾病的主要活性化合物h及关键靶标和潜在通路，为中药断血流的进一步开发和GH提供了科学依据。

关键词：断血流；系统药理学；出血性疾病；靶标；芹菜素
DOI：10.3969/j.issn.1004-2407.2020.06.012
中图分类号：R965文献标志码:A文章编号=1004-2407(2020)06-0839-07
Research on the mechanism of Duanxueliu in the treatment of bleeding diseases based on system pharmacology
ZHANG Dongling,HE Shuheng,HUANG Yan,HONG Meixian,WU Jianxiong*(Hefei Yifan Biomedical Limited Company,Hefei 230601，China)
Abstract:To predict the potential molecular mechanism of traditional Chinese medicine(TCM)Duanxueliu in the treat­ment of bleeding disorders.Based on the network pharmacology method,the target prediction was completed by collecting the data of TCM components and the target of bleeding diseases,and further integrating the"compound-target-pathway"network analysis map to screen drugs active compounds and main pathways.A total of20chemical constituents of Duanxueliu were retrieved,5potentialactiveingredientswerescreenedaccordingtothedrug-likeproperties,theyarehesperetin,saikogeninA,didy-min,apigeninandclinopodisideA592potentialtargetsthatcouldbeusedforbleedingdisorders18keytargetsand14keypath-wayswereobtainedbyscreeningandcomparisonwithpharmacologica l yactivecompoundtargets Amongthem,keytargetsmainly came from the active compound apigenin and clinopodiside A.This study screened the key targets and potential path­ways for the treatment of hemorrhagic diseases by Duanxueliu,which provides a basis for the further development and utilization of TCM Duanxueliu.
Key words：Duanxueliu;system pharmacology;hemorrhagic disease;target；apigenin
断血流为唇形科植物灯笼草Clinopodium polycephalum(Vaniot)C.Y.Wu et Hsuan或风轮菜Clinopodium c in e n s e(Benth.)O.Kuntze的干燥地上部分,别名大叶香壽、荫风轮等，分布于华东、西南地区及河北、陕西、甘肃、河南、湖北、湖南和广西等地。

20世纪70年代，断血流作为安徽省霍山县的民间止血秘方而被人知晓。

现代研究表明，其主要成分有黄酮类、三话皂昔类、挥发油类以及醇类、昔类和无机盐等其他成分,断血流具有止血、间接促凝血、收缩血管、收缩子宫、调节内分泌以及抗炎抑菌等作用⑴。

断血流在临床主治妇科出血性疾病，如崩漏、子宫肌瘤出血、功能性子宫出血、产后出血和月经过多等[24],有少量文献报道其可治疗创伤性出血、牙龈出血、上消化道出血、鼻鈕、尿血、原发性血小板减少性紫瘢、单纯性紫瘢等其他出血,《中国药典》2015年版中，断血流制剂的质量指标仅有醉鱼草皂昔-b(断血流皂昔A),而断血流药材本身亦无指标成分含量测定项。

基金项目：安徽省科技重大专项(编号：180****1127)
作者简介：张冬玲，女，主管中药师
通信作者：昊建雄，男，高级工程师
系统药理学强调对信号通路的多途径调节，发挥药物整体而系统的功效，从而提高药物的治疗效果,降低毒性和不良反应，这与传统中药多组分、多靶点的性质相同，秉承整体观和系统论进行机体的多靶点调节本文利用系统药理学方法，通过筛选断血流的主要化学成分，进而预测关键靶点和主要通路，构建“化合物-靶点-通路”的关联网络，预测和阐释其治疗出血性疾病的分子机制，希冀为断血流药材标准的完善及其药理作用机制和临床新应用提供参考。

1资料与方法
1.1网站数据库和分析软件本文从中药系统药理学数据库与分析平台TCMSP中查询得到断血流中的中药化学成分。

TCMSP是专业的中草药系统药理学平台，能够捕捉药物、靶点和疾病之间的关系,该数据化学质、点和药点，多)
化合物的药代动力学特性。

断血流中化合物的活性成分主要通过口服生物利用度(OB)和类药性指数(DL)来筛选，然后采用Cytoscape 3.7.2软件进行断血流“化合物-靶点”网络互作图，分析网络拓扑参数)9*。

1.2成分筛选和参数设定本研究所采用的成分均
是从TCMSP 数 中查 。

活性成分 是OB 和DL 2个指标 的，OB 是指药物的吸
、分布、代谢以
，是重要的药代动力学参数之。

DL 是指与 的良好疗 关联的物化性质以 及生物学特性。

在本项研究中将OB$20% ,DL$
0. 14作为 标「9*(
1. 3 靶点的获取 疾病靶点以Genecards 数据
库作为主要来源)0*。

以bleeding 和hemorrhage 作 为 关 进行 ，选取 的所有与 关 的靶点，并与
取的靶点进行比较分析,从而建立 的已知靶点 。

1.4化合物的靶 药物化合物的相关疾病靶
点预测采用Drugbank 数据库和Swiss Target pre-
diction 平台进行。

Drugbank 数据库口1*具有 的
药物数据和全面的药物目标
，能 新的药
物靶标。

Swiss Target prediction 平台广泛应用于化
学基因组学、药 标识别、多向药理学以及新颖活 性化合物的发现，操作便捷,结果可 高。

1.5
网络的构建与分析 采用软件Cytoscape 3.7.2
版本构建断血流的“化合物-靶点”以及“化合物-靶点-
表1断血流中5种活性成分的信息
Tab 1Informationof5activeingredientsinDuanxueliu
通路”网络，并采用部分插件分 参数。

其
中节点(node)代 化合物、靶点
，而边
(edge )则代表这些分子节点之间的 作用关系。

1.6 基因的富集分析 PANTHER 数 是一个可以整合生物学 能进行分析的生 数
(为
究共有蛋白在生物体内的具体 ，如参与的信号通路以及生物进程等，将这
白采用
PANTHER 数 对预测的与出血性疾病重合的相
关靶点进行基因本体(GO)注释，对蛋白的分
能、
生物进程、蛋白分类和相关通路进行富集分析。

同时 也利用STRING 数
发 白间的 作用，形
白与蛋白 作用 。

在软件中输入差异
蛋白的基因编码就能得到这些信丿息、「12*。

2结果与分
2. 1 断血流的活性成分筛选 通过TCMSP 数据库
断血流的化学成分，共20 ，其中符合OB$
20%、DL$0. 14要求的化合物共有4种，分别是橙
皮素、柴
元A 、 以及芹菜素，均为中药
断血流的 分「13*,断血
A 为断血流皂
的有
分,将其也列入活性成分
中，见表1(
MOL005849 香蜂草昔
MOL000008 芹菜素23. 060. 21
MOL005847 断血 A
1. 170. 07
2.2 化合物的靶点网络构建 在不同数据库中搜索 活性化合物所对应的靶点，筛除重复后
化合 ！点，构建“化合物-靶点0 ，见图1(
1可知，
方形代表化合物节点，圆形节点代表靶点，边则代表 化合物与靶点的
作用关系。

节点度是指和该节点相关联的边的条数，节点度越高，说明该化合物或 点在该网络中越重要，在化合物中节点度最高的是
化合物MOL000008,表明靶点最多，有80个,提示芹 菜 断血流发挥药效时具有重要作用,
MOL005848、MOL005849 和 MOL005100 的节点度 分别为27,13和10,芹菜素、橙皮素和
共有
的靶点有环氧酶1 (COX1)、环氧酶2 (COX2)、钠通
道蛋白5型亚基(SCN5A )、钙调素(CALM )、磷脂酰
肌醇4,5-二磷酸3-激酶催化y 亚型(PIK3CG )、热休 克蛋白90(HSP90)、核受体共激活剂2CNCOA2)和
白 A 催化亚基(PRKACA )；芹菜素和柴 L
元A 的共有靶点有雄激素受体(AR )、E3
:蛋
白连接酶Mdm2 (MDM2)和芳香酶(CYP19A1)；利
用Swiss Target prediction 软件预测断血流皂昔A
的靶点，发 号转导与 因子3(STAT3)、血小
板活化因
体(PTAFR )、白介素2(IL2)和BCL2
样蛋白1 (BCL2L1)为其可能的靶点，且IL2和
BCL2L1为断血 A 和芹菜素的共有靶点。

VEGFA \
AHSA
NR1H4
HMGCR
SLC6A2
MOL005847
HSP90AA1X
PTAFR
/CYP51A1
SERPINE
BIRC4
CFLAR
PIK3CG
PRKACA MOL005848
NCOA2
NCOA1
MOL005849
AR
MOL000008
MDM2
BCL2L1
&YP19A1ACACA
CALM
图1断血流活性“化合物-靶点汀网络图
Fig. 1 Duanxueliu active " compound-target" network diagram
2. 3 疾病靶点的获取 疾病靶点使用Genecards 数 据库进行 ，能够与多种医学及分子生物学数 1 进行动态链接, MGD 数 、OMIM 数 I 、 SWISS-PROT 数 他数 等。

本文以
bleeding 和hemorrhage 作为关键词进行检索，以
score 〉10进行筛选，并与
取的靶点进
行比较分析，建立
的已知靶点
，得到与出血性疾病相关的基因有592个。

2.4 化合物中与出血性疾病相关靶点的预测 将化 合物的预 点与疾病相关靶点进行比对查重，得到
27个共有靶点，见表2。

表2按照相关性得分由高到
低依次排列，得分越高，说明与出血性疾病关系越大,
中F10、F7和PLAU 直接参与了血液的 与抗
凝系统；VEGFA 和ICAM1参与了血管生成；IFNG 、
CD40LGJL-2和IL-4等参与了炎症反应；CCND1、
CYCS 、CDK4和CDKN2A 参与了细胞周期的调控;
ESR1和INS 参与了人体内分泌系统的调控;
STAT3、TP53、TNF 、MMP9、RBI 、IKBKG 、BCL2L1、 APC 和HMOX1参与了不同肿瘤细胞的调控。

2. 5 PANTHER 和STRING 数据库分析候选蛋
白 为了进一步观察断血流治疗出血性 的分子
机制，首先 共有蛋白引发的生 ，采用
PANTHER数据库对27个共有蛋白进行基因本体分析，GO注释以评估其参与的生物进程和蛋白参与的生物进程，见表3。

由表3可知，这些蛋白与细胞进程、生物黏附、应激反应以及代谢进程有关。

蛋白主要的功能是结合、催化、分子传导以及传导调控等，同时也利用STRING数据库发掘蛋白间的相互作表2断血流治疗出血性疾病候选蛋白信息用，形成PPI蛋白互作图，见图2。

由图2可知，网络图中的连线为已被证实的蛋白间相互作用，STAT3、JUN、RB1、TNF和TP53等蛋白参与的信号网络较多，而PLAU、I CAM1、APC和INS等蛋白在网络图中与其他蛋白相互作用较少，需要进一步研究。

Tab2InformationofcandidateproteinsforhemorrhagicdiseasestreatedbyDuanxueliu
序号基因名称蛋白质名称相关性得分对应活性化合物1F10凝血因子X8481芹菜素
2F7凝血因子181.66芹菜素
3TP53肿瘤蛋白P534052芹菜
4STAT3信号转导与转录因子33710断血流皂昔A
5IFNG y干扰素35.21芹菜
6TNF肿瘤因3210芹菜
7PLAU尿激酶3044芹菜
8VEGFA血管内皮生长因子A2944芹菜
9CD40LG CD40体2844芹菜
10MMP9基质金属肽酶92521芹菜
11APC Wnt信号通路调节器APC2410芹菜
12CCND1白D12404芹菜
13CYCS细胞色素2282芹菜
14RB1视网膜母细胞瘤蛋白12183芹菜
15CDK4细胞周期蛋白依赖激酶41842芹菜
16IL-2白-21740芹菜素，断血流皂昔A 17ICAM1细胞间黏附分子116.40芹菜
18JUN Jun原癌基因，AP-1转录因子亚单位15.01芹菜
19ESR1雌激素受体11454芹菜素，柴胡皂昔A 20IKBKG核因子Kappa B激酶调节亚单位y抑制剂1410芹菜
21INS胰岛素13.77芹菜
22IL-4白-413.54芹菜
23G6PC葡萄糖6-磷酸酶催化亚单位1207芹菜
24HMOX1血红素加氧酶11112芹菜
25CDKN2A细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂2A1103芹菜
26BCL2L1BCL2样蛋白11100芹菜，断血A 27CHEK1检测点激酶10.85柴胡皂昔元A
2.6信号通路富集分析确认关键靶点和通路利用PANTHER数据库对断血流治疗出血性疾病的27个共有蛋白进行通路富集分析，结果见表4。

由表4可知，断血流治疗出血性疾病机制通路富集于14条通路中，共筛选出18个关键蛋白，分别与凋亡信号通路、血管生成信号通路、炎症信号通路、P53第二反馈环信号通路、GnRH受体通路、血液凝固信号通路、CCKR信号通路、Wnt信号通路及纤溶酶原激活级联信号有关;根据表4绘制“化合物-靶点-通路”网络分析图，见图3。

APC
ICAM1CYCS
BCL2L1
CHEK1
VEGFA
er
、MMP9/
F7
PLAU F10
:TAT3
CDKN2A RB1IKBKG
TP53.
JUN. L CCND1
ESR1HMOX1
IFNG
(TNF
CD40LG
图2候选蛋白构成的PPI蛋白互作图
Fig2Protein-proteininteraction mapofcandidateproteins
表3断血流治疗出血性疾病候选蛋白GO分析
Tab3GOanalysisofcandidateproteinsforhemorrhagicdis-easestreatedbyDuanxueliu
GO本体GO条目GO描述
因
量基数
生物进程0071840细胞成分组织或生物发生4 0009987进程15
0051704多种生物过程1
0051179细胞定位3
0065007生物调控12
0050896应激反应9
0023052信号系统7
0032502发展进程4
0032501多细胞生物进程2
0040011细胞移动2
0008152代谢进程14
0008283细胞群增殖3
0002376统进程1分子功能0140110调节活性2 0060089分导活性2
0005488结合11
0098772分能调控3
0003824化活性7细胞组成0016020膜成分1 0044422细胞器部分6
0044421细胞外区域部分5
0031974膜封闭腔3
0032991含白质合5表4断血流治疗出血性疾病的关键蛋白富集信号通路
Tab4KeyproteinsenrichmentsignalingpathwayofDuanx-ueliuinthetreatmentofhemorrhagicdiseases
号参与的信号通路富集的蛋白
1凋亡信号通路CYCS,JUN,TNF,
BCL2L1,TP53
2白号IL-4,STAT3
3血管生成信号通路F7,JUN,STAT3,
VEGFA,APC
4炎症信号通路
P53第二反馈环信号
IFNG,JUN,ST A T3
5
通
RB1,TP53
6GnRH体JUN,STAT3,INS
7PDGF号通JUN,STAT3
8Ras号通JUN,STAT3
9血液凝固信号通路PLAU,F7,F10
10
CCKR号通
JUN,STAT3
,BCL2L1,
PLAU,CCND1,MMP9 11号通TP53$UN
12P53号通CDKN2A,TP53
13
Wnt号通
APC,TP53,TNF,
CCND1
14纤溶酶原激活级联信号MMP9,P LAU
Hemostasis
Plasminogen activating cascade
F10
F7
MMP9
IFEN
APC
CCND1
JUN
iway
Ras pathway
ig pathway
PLAU
INS -Wnt
TP53T
CDKN2A
CCKR signaling map pathway/
Interleukin signaling pat lisease GnRH receptor pathway
RB1
图3断血流治疗出血性疾病的“化合物-靶点-通路”网络分析图
Fig. 3 The " compound-target-pathway" network analysis of Duanxueliu treated hemorrhagic diseases
3讨论3. 1 断血流止血过程的重要活性成分 目前认为，
断血 A 为断血流止血的 分$ 活
性靶点为STAT3、PTAFR 和BCL2L1等蛋白。

研 究表明，STAT3及其参与的信号通路与出血性疾病 密切相关，提示断血流参与止血可能与STAT3有
关「14「16* ；在TCMSP 数 中筛查断血流发挥药理作
用的活性成分主要有橙皮素、柴 元A 、
草和芹菜素，其中芹菜素作用 血性 点，如F10、F7、TP53、IFNG 、PLAU 、TNF 以及 VEGFA
等，芹菜素属
酮类化合物，药理实验显示其具有
抗炎、抗 和抗肿瘤的能力）17*，目前对于芹菜素和血性
间的关系研究 ，中国医学科学院阜
医院发现,芹菜素能够预防和治疗高血 起的出
血性脑血管病）18*，柳佳）19*发现，当中药侧柏叶炒炭后
止血作用
，其活性成分芹菜素的含量也随 I
加，这 为芹菜素参与止血提 ，系统药理学分 以 发 提示芹菜 和断血
A 可能为断血流参与止血过程的重要活性成分。

3. 2 断血流参与止血过程的关键靶点 血液凝固是 止血的关键步骤，凝血过程包括内源性凝血 和外 源性凝血 。

内源性凝血 是指从F7激活到
F10激活的过程，而外源性凝血途径是指参加的凝血 因子并非全部存 血液中，还有 的凝血因子参 与止血。

这一过程是从组织因子暴露于血液而启动,
F10被激活的过程。

后，释放
因
，在钙离子的参与下，它与F7 —起形 合物。

一般认为，单独的F7
因
促凝活性。

但
F7与
因子结合会很快被活化的F10激活为1a,
从而形成1a
因 合物，凝血能力 为增
「20*。

3可知，芹菜素参与止血的
点是
F10和F7,断血
A 的主要活性靶点是STAT3,
提示这
血 程可能是 源性 血， 参与这 血
过程的蛋白主要有VEGFA 、APC 、CCND1、JUN 、
BCL2L1、MMP9、PLAU 、STAT3、F10 和 F7。

3. 3 断血流治疗出血性疾病的可能机制 由图3可
知，芹菜素可能通过调控MMP9和PLAU 蛋白作用
级联系统，调控PLAU,F10和F7蛋白作
用于血液 统可直接达到止血的目的，也可能与
断血流皂昔A 共同调控JUN-STAT 3蛋白相关的
CCKR 信号通 血管生成信号通路进而调控F10和
F7等蛋白实现血液 的目的，需进一步实验验证。

4结论
用系统药理学的方法对中药断血流进行研究
后发现，其主要成分不仅是断血流皂昔A,其他活性成分如芹菜素也可能为断血流止血功效发挥作用，系统药理学的探索为断血流的进一步研发以及实验机制探讨提供了依据。

断血流活性化合物参与了炎症信号通路，显示断血流具有抗炎作用，此外其还能够调控促性腺激素释放素受体通路与雌激素受体蛋白，提示断血流能够调控内分泌系统,这与已有的文献报道相符⑴。

断血流能够调控Wnt、P53以及凋亡信号通路,提示断血流可能具有抗肿瘤的作用，有待进一步研究。

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(收稿日期:2020-04-12)
盐酸青藤碱引发类变态反应的机制研究
胡时灵1,彭晓珊2,谢志析2,仇萍0，张涛】，廖端芳3"(1.西安交通大学药学院，西安710061%.湖南正清制药集团股份有限公司，怀化418000%.湖南中医药大学，长沙410208)
摘要：目的研究盐酸青藤碱致类变态反应的作用机制，为减轻盐酸青藤碱类药物制剂在临床应用中的不良反应提供依据°方法给小鼠脚掌皮下注射不同剂量的盐酸青藤碱，观察其类变态反应情况，并采用苏木精-伊红(HE)染色分析产生类变态反应时的皮肤组织形态变化，利用肥大细胞Avidin染色考察盐酸青藤碱对小鼠脚掌皮肤肥大细胞的激活作用"小鼠尾静脉注射不同剂量5盐酸青藤碱后，用质谱法检测血清中组胺的含量，用Elisa法检测血清中前列腺素D2(PGD2)、5-q K胺(5-HT)、单核细胞趋化蛋E-1CMCP-1)#肿瘤坏死因子-«(TNF-«)和E细胞介素-8CIL-8)5含量°结果皮下注射盐酸青藤碱可使小鼠脚掌肿胀及组织液渗出(P&0.05),HE染色可见明显5血管扩张现象，Avidin染色显示盐酸青藤碱可刺激皮肤组织肥大细胞脱颗粒"盐酸青藤碱高剂量组可使小鼠血清中组胺质量浓度达到173.83土26.25ng-mL丨，同时PGD2、5-HT、MCP-1、TNF p和IL85含量也显著升高(PC0.05)结论盐酸青藤碱可剂量依赖性激活肥大细胞脱颗粒，使小鼠血清中致敏介质水平升高，从而引发类变态反应°
关键词：盐酸青藤碱；类变态反应；肥大细胞；变态介质
DOI：10.3969/j.issn.1004-2407.2020.06.013
中图分类号：R965文献标志码:A文章编号=1004-2407(2020)06-0845-05
基金项目：湖南省科技重大专项(编号：2015SK1001)
作者简介：胡时灵，女，硕士研究生
通信作者：廖端芳，男，博士生导师，研究员。