注射剂的制备

2021/10/10
22
注射液的装量
灌注射液时，适当增加装量，以保证注射用量不少于 标示量。除另有规定外，供多次用量的注射液，每一 容器的装量不得超过10次注射量，增加的装量应能保 证每次注射用量。 注射用无菌粉末的装量差异除另有规定外，注射用无 菌粉末的装量差异限度，应符合以下规定:
平均数量 0.05g以下或0.05g 0.05g以上~0.15g 2021/10/10
节注射剂的制备
一、注射剂的工艺流程
注射剂一般生产过程包括：原辅料和容器的前处 理、称量、配制、过滤、灌封、灭菌、质量检 查、包装等步骤。
总流程由制水、安瓿前处理、配料及成品四个部
分组成，其中环境区域划分为控制区与洁净区。
2021/10/10
1
2021/10/10
2
二、注射剂的制备
（一）原料的准备
2021/10/10
13
(3)过滤装置
①普通漏斗(玻璃和布氏) ②垂熔玻璃滤器(垂熔玻璃 漏斗、滤器和滤棒) 3号和G2号常压过滤；4号和 G3号减压或加压过滤；6号以及 G5、G6号用于无菌过滤； 使用完毕用水抽洗，并以 1%-2%硝酸钠硫酸液浸泡处理。 ③砂滤棒(硅藻土滤棒和多 孔素瓷滤棒)
2021/10/10
垂熔玻璃滤器
14
④板框式压滤机(多用于注射剂预滤)
2021/10/10
15
⑤微孔滤膜过滤器
理化性质：热稳定性和化学性 能稳定。
膜材质：纤维酯膜、尼龙膜、 聚四氟乙烯膜
用途：注射剂精滤和除菌过滤 优点：孔径小，截留能力强； 孔径大小均匀，不易泄漏；滤速 快；滤膜无介质的迁移；无交叉 污染。 缺点：易堵塞，有些滤膜化学 性质不理想。
2021/10/10
25
四、注射剂处方与制备工艺分析
(1) Vc注射液
【处方】 维生素C EDTA-2Na 碳酸氢钠 亚硫酸钠 注射用水
加至
104g 0.05g 49.0g 2.0g 1000ml
(主药) (络合剂) (pH调节剂) (抗氧剂)
(溶剂)
【制备】80％注射用水→通二氧化碳→EDTA-2Na、亚硫酸钠 →维生素C→碳酸氢钠(pH6.0-6.2)→注射用水全量→过滤 →通二氧化碳灌封→100℃, 15min流动蒸气灭菌。
2021/10/10
9
(3)注意事项
①配制环境要清洁，一般并不要求无菌，但所用器具和原 料及附加剂尽可能无菌； ②配制剧毒药品，严格称量和核对，并谨防交叉污染； ③对不稳定性药物应注调配顺序，有时还要控制温度和避 光操作； ④对不易滤清的药液可加0.1-0.3%的活性碳（一级针用碳 或767型针用碳）处理，小量注射液可用纸浆混碳处理。 注意活性碳对药物的吸附作用，宜酸碱处理并活化。
(2)质量要求： 与注射剂基本一致。渗透压可为等渗或偏高渗，不能引 起血象的任何异常变化，不能有产生过敏反应的异性蛋 白及降压物质。 更应注意无菌、无热原、澄明度这三项
2021/10/10
4
2.安瓿的质量要求
①应无色透明； ②应具有低的膨胀系数、优良的耐热性； ③熔点低； ④不得有气泡、麻点及砂粒； ⑤应具有足够的物理强度； ⑥应具有高度的化学稳定性。
2021/10/10
5
制造安瓿的玻璃：
①硬质中性玻璃(低硼酸硅盐玻璃，化学稳定性好，适 合近中性或弱酸性的注射剂)； ②含钡玻璃(耐碱性好，适合碱性较强的注射剂，如磺 胺嘧啶钠注射液)； ③含锆玻璃(具有更高的化学稳定性，耐酸、碱性能好， 可盛乳酸钠、碘化钠、酒石酸锑钠等)。
2021/10/10
21
3. 无菌检查 任何注射剂在灭菌操作完成后，必须抽出一定数量的
样品进行无菌试验，以确保制品的灭菌质量。 通过无菌操作制备的成品更应注意无菌检查的结果。
具体检查方法参看《中国药典》。 4. 降压物质检查 有些注射剂品种如生物制品要求检查降压物质 以猫为实验动物 5. 其他检查 pH检查、刺激性、过敏试验、抽针试验等
计算原料用量称量(两人核对)，可酌情增加投料量。 原料(附加剂)实际用量=原料(附加剂)理论用量原料成 品标示量百分数/原料(附加剂)实际含量 原料(附加剂)用量=实际配液量成品含量％ 实际配液量=实际灌注量＋实际灌注时损耗量
2021/10/10
3
（二）注射容器的处理
1.安瓿的种类和式样
注射剂容器：有颈安瓿、粉末安瓿、青霉素小瓶等 安瓿规格：1、2、5、10、20ml等。 国标GB2637-1995规定水针剂使用的安瓿一律为曲颈易 折安瓿。 易折安瓿分为色环易折安瓿和点刻痕易折安瓿。 两室注射容器：下隔室装无菌粉末，上隔室盛溶剂， 中间用特制的隔膜分开。
115℃30min灭菌。
灭菌检漏两用灭菌器：灭菌 完毕→冷水淋洗安瓿→抽气→ 吸入颜料溶液至盖过安瓿→关 闭色水阀→放开气阀抽回色水。
灭菌后，趁热立即于灭菌锅 内放入颜色水，安瓿遇冷内部 压力收缩，颜色水即从漏气的 毛细孔进入而被检出。
2021/10/10
19
三、注射剂的质量检查
1. 澄明度检查 我国对澄明度检查的要求：取供试品，在黑色背景、
2021/10/10
27
(2) VB2注射液
【处方】维生素B 烟酰胺 乌拉坦 苯甲醇 注射用水 加至
22.575g 77.25g 38.65g 7.5ml 1000ml
(主药) (助溶剂) (局麻剂) (抑菌剂) （溶剂）
【制备】烟酰胺、乌拉坦→适量射用水→活性碳0.1g→放 置15min →脱碳→加注射用水至900ml，80-90℃→维生 素B2→保 温20min→室温，苯 甲醇→0.1 mol/L HCl 调 pH5.5-6.0→注射用水全量，10℃以下放置8h→过滤→ 灌封→100℃, 15min流动蒸气灭菌。
2021/10/10
12
助滤剂：指某种质地坚硬的，能形成疏松滤渣层的一 种固体颗粒。常加入滤浆中或制成糊状物铺于过滤介 质表面，作用是减少过滤的阻力。 常用的助滤剂： ①硅藻土(主要成分二氧化硅)； ②活性碳(有较强的吸附热原和微生物的能力，能吸 附生物碱类药物)； ③滑石粉(吸附性小，能吸附溶液中过量不溶性的挥 发油和色素，适用于含粘液、树胶较多的液体)； ④纸浆(有助滤和脱色作用，中药注射剂中应用较多)。
2021/10/10
6
3.安瓿的检查 物理检查：外观、尺寸、应力、清洁度、物理 稳定性等。 化学检查：耐酸、碱性和中性检查。 装药试验：安瓿与药液的相容性。
4.安瓿的切割和圆口 切割：安瓿颈具有一定长度 圆口：颈口截面熔融光滑
2021/10/10
7
5.安瓿的洗涤 一般用离子交换水灌瓶蒸煮；质量较差的用0.5%的醋 酸水溶液蒸煮。 安瓿洗涤设备：喷淋式、超声波和气水喷射式安瓿洗 涤机组。
装量差异限度 ±15% ±10%
平均装量 0.15g以上~0.5g
0.5g以上
装量差异限度 ±7％ ±5％ 23
装量检查法：
注射液的标示装量为2m1以上至10m1者取供试品3支， 10ml上者供试品2支；
开启时注意避免损失，将内容物分别用干燥的注射器 抽尽， 在室温下检视；
测定油溶液或混悬液的装量时，应先加温摇匀，再用 干燥注射器抽尽后，放冷至室温检视。
每支注射液的装量均不得少于其标示量。
2021/10/10
24
装量检查法具体操作过程：
取供试品 5 瓶 (支)，除去标签、铝盖， 容器外壁用 乙醇洗净，干燥，开启时注意避免玻璃屑等异物落入容器 中，分别迅速精密称定，倾出内容， 求出每 1瓶(支)的装 量与平均装量。每1瓶(支)中的量与平均相比 较，应符合 上表的规定。如有1瓶(支)不符合，应另取 10瓶(支)复试， 均应符合规定。
2021/10/10
10
2.注射液的过滤 过滤作用：依靠截介质的拦截作用 过滤方式：表面过滤→颗粒被截留在介质表面上 深层过滤→颗粒被截留在介质孔道内
(1)影响过滤的因素 液体的流动遵循Poiseuile公式：V=Pr4t/8L 影响滤速（v＝V/t）的因素：P↑，v↑；r↓，v↓； S↑，v↑； ↑，v↓；L↑，v↓ 增加滤速的方法：加压或减压；升温；预滤；使杂质 颗粒变粗等。
鲎试验法：其原理是利用鲎(Limus polyphemus)的变形 细胞溶解物(amebecyte lysate)与内毒素之间的凝集反 应。但对革兰氏阴性菌以外的内毒素不灵敏，不能取代 家兔的热原试验法。
因为鲎细胞中含有一种凝固酶原和一种凝固蛋白原，前 者经内毒素激活而转化成具有活性的凝固酶，使凝固蛋 白原转变为凝固蛋白而形成凝胶。
2021/10/10
28
(3) 柴胡注射液
【处方】北柴胡 氯化钠 吐温80 注射用水 加至
1000g 8.5g 10ml 1000ml
(主药) (等渗调节剂)
(增溶剂) （溶剂）
【制备】柴胡→10倍量的水→加热回流6h →蒸馏，初蒸 馏6000ml →重蒸馏至1000ml水→氯化钠、吐温80→过 滤→灌封→100℃, 30min灭菌。
2021/10/10
29
第四节 输液
一、概述 输液(infusion solution)：是由静脉滴注输入 体内的大剂量(一次给药在100ml以上)注射液。 不含防腐剂或抑菌剂 包装：玻璃或塑料的输液瓶或袋 使用：输液器
2021/10/10
30
二、输液的分类与质量要求
(1)分类： 电解质输液：如氯化钠注射液、乳酸钠注射液 营养输液：如葡萄糖注射液、氨基酸、脂肪乳酸注射液 胶体输液：如右旋糖酐注射液、明胶、PVP等 含药输液：如替硝唑、苦参素等
2021/10/10
11
(2)过滤介质与助滤剂
常用过滤介质： ①滤纸(普通和分析用滤纸） ②脱脂棉(口服液体过滤) ③织物(精滤前的预滤，或注射剂脱碳过滤) ④烧结金属(注射剂初滤) ⑤多孔塑料(1、5、7m，其中1m可用于注射剂过滤) ⑥垂熔玻璃(广泛用于注射剂过滤) ⑦多孔陶瓷(主要用于注射剂精滤) ⑧微孔滤膜(主要用于注射剂精滤和除菌过滤)
6.安瓿的干燥和灭菌 一般置于120-140℃干燥；180℃,1.5h干热灭菌。 大生产中多采用隧道式烘箱，主要由红外线发射装置
和安瓿传送装置组成。
2021/10/10
8
（三）注射液的配制与过滤
1.注射液的配制 (1)配制用具的选择与处理
常用装有搅拌器的夹层锅配液 用具的材料：玻璃、耐酸碱搪瓷、不锈钢、聚乙烯等。 用具的处理：清洁液或洗涤剂洗净→新鲜注射用水荡洗 （或灭菌）→备用，使用完毕后立即刷洗干净。 (2)配制方法 浓配法：配制药物浓溶液→过滤 →稀释 稀配法：一次配置成所需浓度的药物溶液→过滤
2021/10/10
16
⑥压滤器
⑦其他，如超滤装置、钛 滤器、多孔聚乙烯烧管过滤 器等。
在注射液生产中，一般采 用二级过滤：
预滤(砂滤棒、垂熔玻璃 漏斗、板框式压滤机或预滤 膜)→精滤(滤膜)。
2021/10/10
17
（4）注射液的灌封
灌封：手工和机械灌封 封口：拉封和顶封。要求严 密不漏气，颈端圆整光滑， 无尖头和小泡，常用拉封。 注意事项：剂量准确；药液 不沾瓶；惰性气体的通入。 出现问题：剂量不准；封口 不严；出现大头、焦头、瘪 头、爆头等。应分析原因及 时解决。
2021/10/10
18
（5）注射液的灭菌与检漏
注射剂的灭菌
检漏
1～5ml安瓿：100℃30min 10～20ml安瓿：100℃45min 不 同 批 号 或 相 同 的 色 泽 ， 不 同品种的注射剂，不得在同一 灭菌区同时灭菌。 注 完成(12h)。 凡 能 耐 热 的 产 品 ， 宜 采 用
20W照明荧光灯光源下，用目检视，应符合卫生部关于澄 明度检查判断标准的规定 白点多为原料或安瓿产生； 纤维多半因环境污染所致； 玻屑往往是由于割口灌封不当所造成。 国产BY-1型澄明度检测仪
2021/10/10
20
2. 热原检查
热原检查目前各国药典法定的方法仍主要为家兔法。选 用家兔作试验动物，是因为家兔对热原的反应和人是相 同的。
2021/10/10
26
【注解】
(1) 维生素C分子中有烯二醇式结构，故显强酸 性。加入碳酸氢钠(或碳酸钠)，使维生素C部分 地中和成钠盐，以避免疼痛。同时碳酸氢钠起调 节pH的作用，以增强本品的稳定性。
(2) 维生素C的水溶液与空气接触，自动氧化成 脱氢抗坏血酸。
(3) 本品稳定性与温度有关，故以100℃15分钟 灭菌为好。但操作过程应尽量在避菌条件下进行， 以防污染。