谷氨酸受体

2. 突触前作用
最早发现的是AP4的突触抑制作用，之后发现了其它的
mGluRs激动剂同样也有抑作用制，主要是II&III型mGluRs 被激动后
发挥的抑制作用。
第十四页，共43页。
(1) 作用特征
AP4发挥突触前抑制时不改变突触后神经元的电学特征，如输入阻
抗， 膜电位等。
AP4既能抑制AMPA受体激动的作用，同时也能抑制NMDA受体
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第二十八页，共43页。
Ca2+
与
NMD
A反应
的关
系
第二十九页，共43页。
NMDA受
体 -通道
被Mg2+
抑制
第三十页，共43页。
甘氨酸
加强
NMDA
受体的
电反应
第三十一页，共43页。
突触后两种电反应,即快反应和慢反应(4.2ms,81.8ms)
第三十二页，共43页。
谷氨酸能突触及胶质细胞的作用模式图
MPEP
EGLU
CPPG
MAP4
L-SOP
mGluR8
第九页，共43页。
其中Ⅰ型mGluRs能激活磷脂酶C，产生三磷酸肌醇,使Ca2+
从胞内钙库释放，引起神经细胞兴奋和增加神经细胞的敏感性，
Ⅱ、Ⅲ型mGluRs能抑制腺苷酸环化酶，减少cAMP的生成，从
而抑制谷氨酸的释放。
目前谷氨酸受体系统与药物作用的靶点的研究主要集中在
过氧化酶，从而生成大量自由基，NO，同时线粒体
的功能也发生紊乱，导致细胞的结构破坏，甚至坏
死。
第三十六页，共43页。
(二) AMPA&KA受体
AMPA受体激动可引起Na+内流，主要参与正常的
突触传递，形成突触后反应即EPSP。
KA受体激动后的主要作用是引起细胞内Ca2+浓度的变
化，即通过Ca2+信号系统来发挥作用。
的功能，即调控保幼激素的合成。研究发现,经谷氨酸处理
后的咽侧体细胞膜电位出现去极化和超极化；药理学研究
表明，经鹅膏蕈氨酸( ibotenic acid)诱导的膜超极化可以
电位时(约-70mv)，NMDA受体的离子通道被Mg2+
阻断，即使有谷氨酸与甘氨酸在结合位点上，也
能阻止离子流动，只有细胞膜去极化时，Mg2+的
阻断作用才消失，使Ca2+流入细胞内。在细胞膜
轻微去极化至约-5Omv时，Mg2+的阻断作用减少，
离子通道部分开放。
第二十五页，共43页。
二、离子型受体(Ionotropic Receptor, iGluR) ：
二、离子型谷氨酸受体作用特点
（一）NMDA受体：
1．一般特征
（1）通道耦联的离子型受体、Ca2+通道。
（2）通道被Mg2+以电压依赖性方式阻断，
该通道受电
压、化学因素双重控制。
（3）缓慢的通道动力学特征。
第二十六页，共43页。
2. 受体-通道特征
(1) Zn2+（一）
(2) H+（一）PH6.0完全阻断
第三十三页，共43页。
第三十四页，共43页。
3.生理作用
(1) 参与突触传递
(2) 参与突触传递可塑性
刺激schaffer侧支引起CA3区兴奋,若给高频刺激（条
件刺激）, 再给测试刺激将引起强烈反应， 而且持
续时间延长，即突触递长时程增强（long-term
potentiation, LTP）。
3 和4 表
示4个跨膜区; B: 主要由M 2 跨膜区形成孔道的内腔。
第七页，共43页。
一、代谢型谷氨酸受体(mGluRs)
mGluRs没有离子通道，但能通过G蛋白与一系列第
二信使的级联反应来介导谷氨酸兴奋性毒性。
mGluRs可分为3个亚型8个亚单位,Ⅰ型包括mGluR1
和mGluR5，Ⅱ型包括mGluR2和mGluR3，Ⅲ型包括
体和组氨酸门控离子通道同属于半胱氨酸环配体门
控离子通道超家族，其结构如下图所示
第六页，共43页。
图1
半胱氨酸环受体的共同特征
Fig. 1
G enera l features o f cy s-loo p recepto rs [ 9 ]
A: 受体的侧面图, 两个C 表示高度保守的二硫键桥, NT 表示传递介质的结合位点, 1、2、
激动的效应，意味着突触前释放的递质减少了，而非突触后
效应所致。
AP4发挥突触抑制作用时，外源性谷氨酸对突触后受体的激动作
用不受影响。
AP4可以加强双脉冲刺激引起的突触前抑制作用，后者是突
触前抑制的标志。
AP4引起的突触前抑制，主要改变EPSP的频率而不是幅度。
第十五页，共43页。
(2)突触前作用机制
维外， IGluRs也是胸神经节和头部神经的重要组成部分。最近，
Janssen等首次从东亚飞蝗Locusta migratoria背侧不成对中间
(DUM )神经细胞中检测到了功能性的IGluRs。通过电压钳测定谷
氨酸激活电流的动力学特征，发现用谷氨酸连续灌流，其诱导
的电流快速并且脱敏彻底，进一步采用全细胞膜片钳技术证实，
一、代谢型谷氨酸受体作用特点
(一) 突触定位
mGluRs 的作用与它的突触分布关系密切。即mGluRs若是在突
触前分布，其作用主要是调节递质的释放，而分布在突触后则作用
是产生突触后效应，即EPSP或IPSP。多数情况来看，I型mGluRs
分布在突触后，而II型和III型mGluRs主要分布在突触前，一些
等方面均起重要作用。
第三页，共43页。
研究证实，Glu的神经递质作用是通过兴奋
性氨基酸受体而实现的，受体活性的变化、
受体数目的增减都会对突触效能产生明显的
影响。在生理状态下，谷氨酸是神经细胞间
信息传导的重要媒介，但在病理条件下，谷
氨酸通过兴奋谷氨酸受体介导神经毒性作用。
第四页，共43页。
壹
谷氨酸受体
mGluR4、mGluR6 、mGluR7 、GluR8。
第八页，共43页。
代谢型受体
激动剂
GroupⅠ
mGluR1
mGluR5
PLC1↑ DHPG
GroupⅡ
mGluR2
mGluR3
cAMP↓ ACPD
GroupⅢ
mGluR4 cAMP↓ L-AP4
mGluR6
PPG
mGluR7
拮抗剂
CPCOET
mGluRs)
GroupⅠ
mGluR1 PLC1↑ DHPG
CPCCOET
mGluR5
MPEP
GroupⅡ mGluR2 cAMP↓ ACPD
EGLU
mGluR3
GroupⅢ mGluR4 cAMP↓ L-AP4
CPPG
mGluR6
PPG
MAP4
mGluR7
L-SOP
mGluR8
第十一页，共43页。
动物的神经和肌肉细胞中被发现，在脊椎动物中尚未发现，
因此， IGluRs是研发高选择性杀虫剂的理想靶标。
第三十八页，共43页。
IGluRs最初是从蝗虫Schistocerca gregaria的腿部肌肉中发
现的，被确定为接头外谷氨酸受体 (“H”受体)，所打开的通道主要对
氯离子具有通透性，调节神经细胞内快速的突触抑制作用。除肌纤
第三十七页，共43页。
叁
谷氨酸受体在昆虫方面的有关研究：
超高效和高选择性是未来农药发展的主要方向。由于离子通
道和神经受体的复杂性和其在不同生物体内表现的药理性质的
差异，为活性高、选择性强的新农药的创制提供了可能。而目
前全球最畅销杀虫剂的3大作用靶标就是IGluRs、烟碱型乙酰胆
碱受体(nAChRs)和GABARs，其中IGluRs通道目前仅在无脊椎
(3)两种不同类型的突触前受体
presynaptic receptors
主要是III型mGluRs ，包括mGluR7,4,8.它们位于
突触前膜的活性区。
perisynaptic receptors
主要是II型mGluRs，包括mGluR2,3。它们不是位
于突触前膜的活性区，而是在突触前膜的周边区域，
体都与几个不同的亚单位，共同形成一个离子通道，
当这两个受体兴奋时，Na+和K+快速内流，产生迅速的
兴奋性神经传导，这个过程使神经元细胞膜去极化。
但Kainate受体的生理功能目前还不清楚，而AMPA受体
的功能己比较清楚。
第二十二页，共43页。
AMPA受体有3个结合位点
第一个是谷氨酸结合位点，AM-PA的拮抗剂如托吡酯和
区域仍然有II型mGluRs分布在突触后，但III 型mGluRs基本都分
布在突触前。
第十二页，共43页。
第十三页，共43页。
一、代谢型谷氨酸受体作用特点
（二）生物学作用
1. 突触后作用
抑制K+电导，降低K+电流，增加细胞内Ca2+浓度
易化AMPA受体的作用(PKC&Ca2+依赖性)
易化NMDA受体的作用(PKC依赖性)
谷氨酸受体
第一页，共43页。
目 录
壹
谷氨酸受体
贰
谷氨酸受体的种类
叁
谷氨酸受体的有关研究
第二页，共43页。
壹
谷氨酸
谷氨酸(glutamate,Glu)是代谢中间物是脊椎动
物和无脊椎动物中枢神经系统中一种最重要的兴奋
性神经递质，主要分布于大脑皮质、海马、小脑和
纹状体,在学习、记忆、神经元可塑性及大脑发育
(3)甘氨酸：Co-agonist
(4)多胺：甘氨酸依赖性
非甘氨酸依赖性
(5)Mg2+电压依赖性阻断通道，-70mV基本不开放，去极化后Mg2+
与通道亲和力降低并移出通道。意义:使通道受化学，电压双
重控制。
(6)特异性阻断剂 AP5，受体阻断剂，NMDA受体 antagonist；
非特异性阻断剂MK801，通道阻断剂 blocker
代谢型谷氨酸受体: 通过信号转导机制改
谷氨酸
受体的
分类
变细胞内生化进程，介导多种细胞功能。
亲离子型谷氨酸受体: 能引起细胞膜对特
定离子通透性的改变进而改变膜电位。
第五页，共43页。
①结构
GluRs与乙酰胆碱(ACh)、r-氨基丁酸(GABAa,
GABAc)、甘氨酸( Gly )受体、5-羟色胺( 5-HT ) 3 受
第三十五页，共43页。
4 .毒性作用
谷氨酸的过量释放以及NMDA受体的过度激活主要
通过增加细胞内Ca2+发挥毒性作用。脑内的疾病造
成的神经元损伤大都与Ca2+超载有关，如脑缺血、
中风、癫痫、AD、PD等。
Ca2+超载的毒性机制主要是由于Ca2+浓度增高激活
了细胞内很多酶系统，如NOS。蛋白水解酶、脂质
并且细胞膜去极化时才能被激活。
在NMDA受体上另外还有Mg2+、PCP、Zn2+、H+等调节
结合位点。Mg2+、PCP的结合位点位于离子通道内部。
第二十四页，共43页。
PCP、MK801，氯胶酮或美Байду номын сангаас刚在NMDA受体激动剂
使离子通道开放时很易通过离子通道，使离子通道阻
塞，所以是NMDA受体的非竞争性拮抗剂，在静息
YM9OK结合于此位点；
第二个为非竞争性结合位点，如吡拉西坦结合于此，
使谷氨酸的兴奋性上调，这在记忆和认知功能方面
有重要的生理作用；
第三个结合位点是在离子通道上，能介导多种昆虫毒素。
第二十三页，共43页。
NMDA受体是在所有已知的神经递质受体中最独特的一
种，因为它必须在两种激动剂谷氨酸和甘氨酸同时存在，
两个方面：①谷氨酸神经递质的拮抗剂,目前还在动物实验阶段，
尚未获得与临床的相关性。②Ⅱ、Ⅲ型mGluRs的激动剂：在动
物实验中被证明具有神经保护、抗惊厥、抗焦虑作用，推测
可能和它们能减少谷氨酸能神经递质的释放有关。
第十页，共43页。
贰
一、代谢型谷氨酸受体作用特点(Metabatropic receptors,
谷氨酸诱导的DUM神经细胞电流主要是载氯离子流。
第三十九页，共43页。
IGluRs主要分布在无脊椎动物的中枢神经和神经肌
肉的连接处，对控制吞咽、运动、感知等可能起着关键
作用，但目前人们对IGluRs的生理功能了解还甚少 。Liu
等在蜚蠊Diplopterapunctata的咽侧体内发现了IGluRs新
一代谢型谷氨酸受体作用特点二生物学作用突触后作用抑制k浓度易化ampa受体的作用pkcca依赖性易化nmda受体的作用pkc依赖性突触前作用最早发现的是ap的突触抑制作用之后发现了其它的mglurs激动剂同样也有抑作用制主要是iiiii型mglurs作用特征ap4发挥突触前抑制时不改变突触后神经元的电学特征如输入阻抗膜电位等
突触前抑制主要通过激活PTX敏感的G-蛋白实现其作用。
具体机制可能涉及不同的途径，如抑制突触前Ca2+电导，激
活K+通道而增加K+电流。增加K+电流可以降低突触前膜的去极化，
从而减少Ca2+内流量。另外，增加K+电流可以增加突触前膜产生
动作电位的阈值和降低动作电位的峰值，从而减少递质的释放。
第十六页，共43页。
只有强刺激时才能被激活。
第十七页，共43页。
第十八页，共43页。
第十九页，共43页。
二、亲离子型谷氨酸受体
根据对激动剂的亲和力不同,亲离子型谷氨酸受
体可分为三个亚型:
NMDA受体
AMPA受体
Kainate受体
第二十页，共43页。
离子型受体
AMPA
GluR1
GluR2
激动剂
Glu
拮抗剂
CNQX
AMPA
GluR3
GluR4
Kainate
GluR5
GluR6
Glu
CNQX
KA
GluR7
KA1
KA2
NMDA
NR1
NR2A
NR2B
Glu
NMDA
AP5
MK801
NR2C
NR2D
第二十一页，共43页。
AMPA与Kainate受体一般只允许单价离子通过，而
NMDA受体允许Na+和Ca2+的通过。AMPA与Kainate受