2010年GMP 对药品生产环境的要求

• 与国际GMP接轨，我国GMP（2009年版）也将洁净室（区） 的空气洁净度结合微生物的控制要求划分为四个级别。
世界卫生组织(WHO)和欧共体（EEC）GMP洁净环境控制标准
洁净度级别
微粒最大允许数/m3
≥0.5μm
≥5μm
A-100级
≤3500
0
B-100级
≤35000
0
C-10000级 ≤350000 ≤2000
隔离系统的应用
我国2010版GMP附录Ⅰ 第四章 隔离操作技术 采用隔离操作技术能最大限度降低操作人员的影响. 并大大降低无菌生产中环境对产品微生物污染的风险。 高污染风险的操作宜在隔离器中完成。
隔离系统的应用
隔离操作器只有经过适当的验证后方可投入使用。 验证时应当考虑隔离技术的所有关键性因素; -如隔离系统内部和外部所处环境的空气质量. -隔离操作器的消毒. -传递操作以及隔离系统的完整性。
D-100000级 ≤3500000 ≤20000
微生物最大允许 数/m3 浮游菌（CFU/m3）
≤1
≤5
≤100
≤500
我国药品生产质量管理规范（新版GMP）无菌药品洁净度
洁净 度级 别
静态
悬浮粒子最大允许数/立方米 动态
≥0.5 um ≥5.0 um
≥0.5 um ≥5.0 um
微生物监测的动态标准
——新版GMP要求
法规要求
微生物实验室应具有进行微生物检测所需的适宜、充分的设 施条件。 微生物实验室的布局与设计应充分考虑到良好微生物实验室 操作规范和实验室安全的要求。 实验室布局设计的基本原则是既要最大可能防止微生物的污 染，又要防止检验过程对环境和人员造成危害。 合适的规划及活动区域的合理区分将提高微生物实验操作的 可靠性。
微生物实验室布局与环境要求
各功能区域应明确标识 特别是菌种储藏区、污染物处理区、阳性菌室等存在生 物安全危害的区域。
隔离系统的应用
隔离器技术是一种有别于普通洁净室的特殊设施，适于无 菌试验和无菌取样。隔离器技术早已被FDA以及欧盟医药管 理委员会所认证，2005版中国药典已收载此项技术，目前 处于普及中，是未来实验室高洁净度环境的发展趋势。
cfu /4小时(b)
cfu /碟
cfu /手套
A级
1
1
B级
10
5
C级
100
50
D级
200
100
1
1
5
5
25
－
50
－
注：
(a) 表中各数值均为平均值。
(b) 可使用多个沉降碟连续进行监控，但单个沉降碟的暴露时间 可以少于4小时。
微生物室布局与环境要求
布局 微生物实验室作为药品微生物实验室的核心区域，应远离交 通干道、厕所及污染区，应选上、下水道及其他安装适宜的 位置。 微生物实验室与各配套功能区，包括清洗、培养基配制、消 毒 /灭菌、灭菌物品存放和传输、培养区域、结果观察、试 验菌实验和办公室等，要集中，减少污染，便于管理和使用。
2010年 GMP 对药品生产环境的要求 微生物实验室布局与环境要求
介绍内容
• 法规要求 • 环境系统验证 • 微生物实验室布局与环境要求 • 隔离器技术 • 无菌取样环境要求
法规要求
总体布局： “第七十条 ……无菌检查实验室、微生物限度检查实验室、
抗生素效价检测实验室、阳性对照实验室应彼此分开。” “第七十一条 实验室的设计应确保其适用于预定的用途。
A级： 高风险操作区 如灌装区、放置胶塞桶及扎盖区域与无菌制剂直接接触 的 敞口包 装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域， 应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。
注意点: 单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.360.54m/s。 应当有数据证明单向流的状态并经过验证。 在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。
实验室应有足够的空间以避免混淆和交叉污染，同时应有足 够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放以及 记录保存。”
——新版GMP要求
法规要求
总体布局： “第六十四条 ”质量源自制实验室、中药标本室通常应与生产区分开， 生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应彼此分开，无菌检 查实验室、微生物限度检查实验室、抗生素效价检测实验室、阳性 对照实验室也应彼此分开。
50
-
生物安全实验室
生物安全分级世卫（WHO）将其分为4个危险级别。这种级别的区分， 仅限于实验室工作使用。 BSL-1、BSL-2、BSL-3、BSL-4。 Ⅰ级最低，Ⅳ级最高。 根据WHO确定的分级原则及我国《病原微生物实验室生物安全管 理条例》的规定和卫生部2006年印发的《人间传染的病原微生物 名录》，中国药典实验用阳性菌株均为BSL-2级实验环境。 黑曲霉菌参考其同属菌株黄曲霉菌的条件要求亦为BSL-2级实验环境。 所以，将药品微生物实验室定位在BSL-2级实验室进行，是比较适当 的。
微生物实验室布局与环境要求
生活区、洁净区、无菌区和培养区等，无菌 区域应与 培养区完 全分开。 隔离器技术生物安全柜的使用。
微生物实验室布局与环境要求
⑴无菌检查、微生物限度检查、无菌采样等应有独立设置的 洁净室（区）或隔离系统。 ⑵配备相应的细菌（真菌）试验室、培养室、培养基及试验 用具准备（包括灭菌）区、样品接收和储藏区、标准菌株储 藏区、污染物处理区和文档处理区等辅助区域。
浮游菌 cfu/m
3
沉降菌 90 mm
Cfu/4h
表面微生物
接触碟
55mm
Cfu/ 碟
5指手 套Cfu/ 手套
A级 3520
20
3520
20
＜1
＜1
＜1
＜1
B级 3520
29
352000 2900
10
5
5
5
C级 352000 2900 3520000 29000 100
50
25
-
D级 3520000 29000 不规定 不规定 200 100
——2010版中国药典
法规要求
微生物限度检查应在环境洁净度10000级下的局部洁净度 100级单向流空气区域内进行，检验全过程必须严格遵守 无菌操作，防止再污染。
——2010版中国药典
法规要求
• 验证要求 《医药工业洁净室（区）悬浮粒子、浮游菌和沉降菌的 测试方法》的现行国家标准进行验证。
——2010版中国药典
浮游菌
沉降菌
（cfu/m 3） （ Cfu/1m）
≤5
≤1
≤100
≤3
≤500
≤10
≤1，000 ≤15
与国际GMP接轨
• 世界卫生组织（WHO）和欧共体（EEC）的GMP将洁净度分 为A、B、C、D四级;
• A、B同为100级，但A级的浮游菌控制要求比B级更严。就悬 浮粒子标准看A、B级相当于ISO14644-1洁净度分级的第5级.
谢谢，再见！
GB/ T16292-16294-2011-02-01实施
洁净级别
尘粒最大允许数/立方米
≥0.5 um
≥5.0 um
100级
≤3，500
0
10，000级 ≤350，000
≤2，000
100，000级 ≤3，500，000 ≤ 20，000
300，000级 ≤10，500，00 ≤ 60，000
微生物最大允许数
2010 版GMP 对药品生产环境的要求
洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态” 和“动态”的标准。 “静态”是指所有生产设备均已安装就绪，但未运行且没有操 作人员在场的状态。 “动态”是指生产设备按预定的工艺模式运行并有规定数量的 操作人员在现场操作的状态。
2010版GMP 对药品生产环境的要求
微生物实验室的控制程序和操作规程
- 进出洁净区域的人和物建立控制程序和标准操作规程。 - 按相关国家标准建立洁净室（区）和隔离系统的验证,使用和
清洁维护标准操作规程。 - 对可能影响检测结果的工作能够有效地控制、监测并作好详
细记录。
实验室的控制程序和操作规程
- 建立对所用的消毒剂配制与使用程序 消毒剂应定期更换，使用的消毒剂应无菌。
2010 版GMP 对药品生产环境的要求
B级：无菌配制和灌装等高风险操作 A级洁净区所处 的背景 区域。
C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作 步骤的洁净区。
2010版 GMP 对药品生产环境的要求
洁净度通过缓冲逐级提高，达到无菌的要求。 A级无菌室的设计，目前国际上一般采用比较经济的做法： 通过缓冲达到C级，再通过缓冲达到B级，最后在B级房间 局部加层流罩达到A级。
- 污染微生物的样品，需进一步分析鉴定，均应在阳性菌 试验室进行。
- 被检样品应有传递、储存、处置和识别管理程序。
实验室的控制程序和操作规程
-实验室应有妥善处理废弃样品和有害废弃物的设施
和程序; 对疑似于带菌培养物溢出的意外事件应制定处理规程。
实验室的控制程序和操作规程
无菌取样环境要求 抽样 应建立规范化抽样程序 ⑴无菌抽样应在无菌试验室内进行，特别是无菌 生产 的产品。 ⑵应有非常严格的无菌防护措施，避免在抽样过程中造成微生 物的污染。 ⑶如果可能，所有的样品包括非灭菌样品均应在具有无菌条件 的特定抽样间进行无菌抽样。
- 记录整个验证时期的温度、湿度和压差的操作参数。 - 高效过滤器每年必须进行完整性测试和记录
环境系统验证
• 除在生产过程中需进行微生物监控外，净化系统验证、 清洁和消毒等操作完成后，也应进行微生物监控。
洁净区微生物监控的动态标准如下
表面微生物
级别
浮游菌 cfu/m3
沉降菌（90mm） 接触碟（55mm） 5指手套
环境系统验证
项目 尘埃粒子测定 浮游菌和沉降菌测定。 要求 - 验证时， 尘埃粒子、浮游菌、沉降菌超出标准，必须
- 立即重新取样，测试2次。 - 重新测试的结果必须全部符合标准规定。 - 在取样测试前，必须进行清洁消毒。
环境系统验证
- 生产操作全部结束，操作人员撤离生产现场并经15～20分 钟自净后，洁净区的悬浮粒子应达到表中的“静态”标准。