药物成瘾记忆再巩固的研究现状与进展

２ 成 瘾 记忆 再 巩 固
记忆 激活后 观察 到海 马 Ｃ Ａ １区的 即刻早 基 因 ｃ — ｆ ０ ｓ和 ｊ ｕ ｎ — ｂ 活性增强 。这为记忆再巩 固过程提供 新的位点。近年来 ， 研究表明作 为神经元活性标记的活性调节 细胞 骨架 蛋白（ ａ ｃ －
ｔ ｉ ｖ ｉ ｔ ｙ ｒ ｅ ｇ ｕ ｌ ａ ｔ ｅ ｄ ｃ ｙ ｔ ｏ ｓ ｋ ｅ ｌ ｅ ｔ ｏ ｎ — ａ ｓ ｓ ｏ ｃ ｉ ａ ｔ ｅ ｄ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ ， Ａ ｒ ｃ ） 也 能 调 节 突
药 物依 赖性包括 身体依赖 和精 神依赖 ， 因精 神依赖所致 的心理渴求进而导致复吸 ， 乃成瘾 治疗的 一大难题 。ｌ ９ ７ ２年 Ｍｅ ｌ ｌ ｏ 最早 提 ｆ ｆ ； 成瘾 记 忆 是 一种 畸 形记 忆 ， 会 引起 药 物成 瘾 … 。越来越多学者 ｄ 土 认 为学 习 和记 忆 与药 物成 瘾 密切 相
Ｄ ． 天 门冬 氨酸受 体（ Ｎ ＭＤ Ａ Ｒ） ， 使 突触后神经元兴奋产生长时 程增强效应 （ Ｌ ｒ Ｐ ） 继而 激 活即 刻早 基 因 。因此研究 即刻
早 基 因与 学 习 记 忆 的 关 系 备 受 关 注 Ｔ ｈ ｏ ｍ ａ ｓ 等 在 情 景 恐 惧
成瘾 记忆 的形 成 ， 无论发生 在哪个脑区 ， 无论通过何 种信 号转导通路 ， 有多少转录 因子参 与 ， 最终大多汇 聚于环磷 酸腺 苷 反 应 元 件结 合 蛋 白 （ Ｃ Ｒ Ｅ Ｂ） ， 并 且 调 控 相 应 的 靶 基 因 从 而 改变细胞的可塑性 。这 也说 明 ｒ药物 成瘾之所 以牢 固、 持 久正是 由于突触可塑性变化模式不断改 变的结果。
了对 记 ・ 本 身 的认 识 ， 而且 对 于临 床 治 疗 成 瘾 记 忆 等 病 理性 记 忆有 很 重 要 的 意 义 。
关键词 ： 成瘾记忆 ； 突触可塑性 ； 记忆再巩 固； 记 忆再激活； 蛋 白质合成
中 图分 类 号 ： Ｒ ９ １ ３ 文献标识码 ： Ａ 文章 编 号 ： １ ０ ０ ６ － ３ ７ ６ ５（ ２ ０ １ ４） ４ ３ １ ０ ９ ４ ） ０ １ ８ － ０ ４
１ ． ２ 突触可 塑性 的调 节 突触可 塑性 即神经 元的活 动使 神 经 元之间信息传递 效能增强 或减弱 的现象 ， 是记 忆形成的结 构基础… 。大量的研究表 明 药物 成瘾 使 脑 内神经元 即发生
适 应性 变化 又发 生 突 触 可 塑 性 改 变 。 正 是 由 于 突 触可 塑性 的
Ｄ Ａ受体通道内的 Ｍ ｇ “ 开放 ， ｃ ａ “ 内流 ， 胞内 ｃ ａ “ 升高 ， 最终 激活蛋白激酶 Ａ（ Ｐ Ｋ Ａ） 和 Ｒ ａ ｓ ／ ＭＡ Ｐ Ｋ通路 ， 进 而诱导 和维 持
海 马的 Ｌ Ｔ Ｐ 。 ・
等脑 区 ， 突触前膜 释放递 质谷 氨酸 ， 作用 于 突触后膜 Ｎ 一 甲基
信息处理受 多巴胺的调控 。纹状 体中 含有 Ｄ， 受体为 主的多 巴胺神经元投 向苍 白球 内侧 ； 而以Ｄ 受体为主的多 巴胺神经 元投向苍 白球外侧 。成瘾 药 物可使纹 状体 释放 多巴胺增 多 ，
激活 Ｄ ， 受 体 并 诱 导 基 因表 达 ， 从 而 参 与 了突 触 可 塑 性 变 化 导 致 药 物 成瘾 。
理性记忆 。这种异常的再巩固理论成 为成瘾记忆长期存在 的 可能机制 ］ 。本文就成瘾记忆 再巩 固研究作如下综述 ：
１ 成 瘾记 忆
１ ． １ 药物成瘾记忆 的神 经环路 和相 关脑 区 药物成 瘾有 关 的学 习记忆过程需要 多种神经 环路参 与 ， 其 中最重要 的是 皮 层一 基 底 节 环 路 。 。如图 １ ： 纹 状 体 接 受 来 自所 有 皮 层 区域 包
射Ｐ Ｓ Ｉ ｓ的实 验 都 能 损 害 成 瘾 记 忆 再 巩 固 ｕ 。 Ｙ ｉ ｍ 研 究 发 现
长时程可 塑性 增强 ， 是 突触 可 塑性 中研 究 最多 的一 种模 式。 探讨它在成瘾性记忆 中的作用成 为神 经科 学 中的一个活跃 的 领域 。药物成瘾相关脑 区如 ： Ｖ Ｔ Ａ、 Ｎ Ａ ｃ 和 Ｈ ｉ ｐ的 Ｌ Ｔ Ｐ都不 同 程度 受到成瘾药物 的影响 ， 并通过 记忆 的形式加强 强迫用药 行 为。有学者观察 到单 次 给予 可卡 因可 在 Ｖ Ｔ Ａ的 Ｄ Ａ兴奋 性 突触上诱导 出 Ｐ ， 并与海马 Ｌ Ｔ Ｐ形 成的机制 一致 。 。 。海 马 ｕ’ Ｐ的形 成与 纹状 体 的 Ｄ 神经 元 中 的 ｈ ｏ ｍｅ — ｌ ａ ， ｎ ａ ｒ ｐ ， ａ ｒ ｅ 等基 因参 与有关 。Ｌ Ｔ Ｐ的形 成是一 一 个复杂 、 机制多样 的过程 ，
其与 Ｎ Ｍ Ｄ Ａ及 蛋 白 激 酶 之 间 的 关 系研 究 较 多 。 海 马 突 触 前 神经 元 受 一定 强 度 的强 直 刺 激 时 ， 突 触后 膜 去 极 化 ， 位于Ｎ Ｍ—
采用 吗啡条件位置 偏爱模 型 ， 在基 地外侧杏仁 核给予蛋 白抑 制剂并没有干扰记忆再巩 固 ， 为 了进一步验证方法的可行性 ，
固反 而 被 新 近 形 成 的 记 忆 所 取 代 称 记 忆 消退 。 １ ９ ６ ８年 Ｍｉ ｓ ａ ｎ ｉ ｎ在 实验 中 首 次 观 察 到 了记 忆 的再 巩 固 现 象 之 后 越 来 越 多 的学 者 ｄ 土 不约而 同的认 为 ， 记 忆 再 巩 固不 是巩 固简 单 重 复 ” ” 的 过 程 。再 巩 固 记 忆 是 长 时 程 记 忆 增 强 在记忆更新后所 必须的反 复过 程 ， 它 们 的 神 经 机 制 既 有 重 叠 的 地方 ｄ 三 不 同 的地 方 然 而记 忆 的 再 巩 固 比巩 固对 失 忆 更
维联系。多巴胺 （ Ｄ Ａ） 和谷氨酸 （ Ｇ Ｌ Ｕ） 能神 经在 此起重要 作
用。Ｄ Ａ主要参与 药物 的奖 赏 ， Ｇ Ｌ Ｕ参与 突触形 成 ， 两者存 在 大量直接或间接的纤 维联 系 ， 彼 此相互 作用 ， 互相 调节 ， 是成
变化将药物成瘾 与学 习记 忆联系起来Ｌ ２ ， ８ ２ 。 突触可塑性 根据 其功能传递改变持续时间的长短 可分 为 短时程和长时程可 塑性 。 。长 时程 可 塑性 的突 触传 递变化
・
ｌ ８・
Ｓ ｔ ｒ ａ ｉ ｔ Ｐ ｈ ａ ｒ ｍａ ｃ ｅ ｕ ｔ ｉ ｃ ａ ｌ Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ Ｖｏ ｌ ２ ６ Ｎｏ ． ４ ２ ０ １ ４
ｔ ｉ ｏ ｎ ， Ｌ Ｔ Ｐ ） 和长时程减弱 （ １ ｏ ｎ ｇ ． ｔ ｅ ｒ ｍ ｄ ｅ ｐ ｒ ｅ ｓ ｓ ｉ ｏ ｎ ， Ｌ Ｔ Ｄ） Ｌ １ ｌ １ Ｐ使
海峡药 学
２ ０ １ ４年
第２ ６卷 第 ４期
药 物 成 瘾 记 忆 再 巩 固 的研 究 现 状 与 进 展
陈 静， 黄 玉香 ， 陈琳琳 （ 泉 州 医学高 等专 科学校 泉州 ３ ６ ２ ０ ０ ０ ）
摘要 ： 成瘾记忆是一种畸形记 忆， 一旦 形成很难 消除 ． ， 复吸是 药物依 赖状 态的一个重要特征 ， 也是临床 治疗药物 成瘾遇到的最 大难题， 主要 表
球外侧部 ； Ｓ Ｎ ｃ ／ Ｖ Ｉ ＇ Ａ： 黑质致密廓部／ 腹侧被盖区［ 。
中脑边 缘 多 巴胺 系统 （ ＭＬ Ｄ Ｓ ） 是 药物 奖 赏 的解 剖学 基
础， 多 巴胺 神 经 环 路 中 腹 侧 被 盖 区 （ Ｖ Ｔ Ａ） 和伏 隔核 （ Ｎ ａ ｃ ） 是 各 种 奖 赏 效 应 的共 同 最 后 通 路 。 如 图 ２ ： 伏隔核接 受来 自 前额叶皮层（ Ｐ Ｆ Ｃ） 、 腹侧 被盖 区 、 杏仁 核 、 海 马 等 脑 区 的 谷 氨
括新皮层 、 海马（ Ｈ ｉ ｐ ） 、 杏仁核 （ Ａ ＭＹ） 的谷 氨酸 投射 纤维 ， 其
图 ｌ 皮层一 基 底 节成 瘾 记忆 环 路 示 意 图
一
Ｄ 】 ： 以１ ） １ 受休为主的多巴胺 能神 经元； Ｄ ２ ： 以１ ） ２受体为主的多
巴胺 能 神 经 元 ； Ｇ Ｐ ｉ ／ Ｓ Ｎ ｔ ： 苍 白球 内 侧 部 ／ 黑 质网状部 ； Ｇｐ ｅ ： 苍 白
现 为 强 迫性 觅 药和 用 药行 为 反 复 出现 记 忆 包 括 获得 、 巩 固、 再激活 、 再巩 固、 消退 等 过程 ， 其 中再 巩 固 是 整 个 记 忆 的 核 心 阶段 ． ．当记 忆 处 于 易
变而 敏 感 阶段 时 ， 原有记忆可被修饰 、 强化 、 改 变甚 至 消 除 ， 这 个 不稳 定 状 态 被 重 新稳 固 的过 程 就 是 记 忆 再 巩 固 通 过 对 再 巩 固的 研 究 不 仅 扩 展
酸 传人纤维Biblioteka 。同时 ， 伏 隔核 又将 纤维 投射到腹 侧苍 白球和 腹
侧 被 盖 区 。这 些 结 构 对 药 物 成 瘾 至关 重 要 。
图２ 中脑 边缘 系统 奖 赏环 路 【
由此可见在学 习记 忆 中起关 键作 用 的脑 区如 Ｐ Ｆ Ｃ、 Ｈ ｉ ｐ 、 Ａ ＭＹ等与在奖赏 中至关重要 的脑 区如 Ｖ Ｔ Ａ、 Ｎ Ａ ｅ 有密 切的纤
其用 同样剂量 的茴香霉 素却 干扰 了条件恐怖记忆再巩 固 。
Ｔ ａ ｕ ｂ ｅ ｎ ｆ ｅ ｌ ｄ发 现 海 马 注 射 Ｐ Ｓ Ｉ ｓ 不影 响被动 规避 （ ｉ ｎ ａ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ ａ ｖ ｏ ｉ —
ｄ ａ ｎ ｃ ｅ Ｉ Ａ） 记忆再巩固 ， 但 系统 给药却 干扰 了再巩 固 ， 说明 ｌ Ａ 记忆再巩 固并非依 赖海 马 ”。可 见蛋 白质影 响记忆再 巩固 与记忆的类型 、 实验模 型 、 不 同脑 区有关系。 ２ ． ２ ． ２ 即刻 早 基 因激 活 ： 即刻 早 期 基 因 （ Ｉ ｍｍ ｅ ｄ ｉ ａ ｔ ｅ— ｅ ａ ｌ ｒ ｙ ｇ ｅ ｎ ｅ ｓ ， ｌ Ｅ Ｇ ｓ ） 主要包括 ｃ － ｊ ｕ ｎ 、 ｃ — ｆ ０ ｓ 、 ｃ — ｍｙ 、 ｅ ｇ ｒ 家族等 ， 是一类能 够将 短时程信 号与长时程 改变偶联 起来 的， 可编码转录 因子 的原癌基 因。各种刺 激信 息进入与学习记忆密切相关的海马
可 达 数 小 时 或 数 天 。它 包 括 长 时 程 增 强 （ １ ｏ ｎ ｇ ． ｔ ｅ ｒ ｍ ｐ ｏ ｔ ｅ ｎ ｔ ｉ ａ 一
作者简介 ： 陈
静， 女（ １ ９ ８ １ ． ７一） 。小 科。讲 师 ， 执、 药 师。电 话
１ ３ ５ ９ ９ ９ ３ ７ １ ６ ８． Ｆ — Ｍａ ｉ ｌ ： ８ ２ ５ ６ ４ ９ ６ ５ ４＠ ｑ ｑ ． ｃ （ ） ｍ
２ ． １ 记 忆 再 巩 固 的概 述
学 习记忆 包括记 忆 的获得 、 巩固、
触可塑性 ， 从而参 与到 学 习记忆 全 过程 。Ａ ｒ ｃ血称 活性调节
再激活 、 再巩 固 、 消退阶段。大脑将获得 的外界信 息转化 成短
时记忆 ， 经过被强 化 、 整合 后储存 在非海 马依 赖的脑 区 ， 转化 为长时记忆 ， 记忆变得稳 固 ， 这一过程称记忆巩 固。此时的记 忆活跃 而易变 ， 倘若这易 变松动 的记 忆被重 新稳定 和保持下 来， 此过 程叫记忆再 巩 固。如 果记忆 被再 激活后 不但没 有稳
关， 因此成瘾记忆在 药物 成瘾 中的作 用 ｄ 土 备 受关 注。Ｎ ｅ ｓ ｔ ｌ ｅ ｒ 在《 科学》 杂 志 中强 调 重 视 成 瘾 记 忆 ， 他 认 为 成 瘾 与 学 习记 忆 有 很 多共 通 的 细 胞 和 分 子 机 制 ， 成 瘾 真 正 的 原 因 是 成 瘾 记 忆 ’ 成 瘾 记 忆 是 如 何 产 生 的 ？近 几 年 来 ． 有 新 的 解 释 理 论 即 再 巩 固理 论 ， 认 为 成 瘾 记 忆 在 相 关 环 境 使 用 成 瘾 药 物后 会
瘾性药物的成瘾性及突触可塑性的解剖学基础。这使得成瘾 性药物的奖赏机制与学习记忆机制融为一体。成瘾性药物通
过异常的学习记忆形成强烈 、 持久的成瘾性记忆 。
被重新 激活 ， 变得不稳定 ， 在成瘾药 物作 用下能够使松动的记
忆变得更加牢固 ， 促 进 记 忆 的 再 巩 固过 程 ， 久而 久 之 便 产 生 病