Notch信号通路在新生儿缺氧性肺动脉高压发病机制中的作用研究进展

文章编号：ＷＨＲ２０２００９４０１２
Ｎｏｔｃｈ信号通路在新生儿缺氧性肺动脉
高压发病机制中的作用研究进展
赵倩１　李明霞 ２
１．新疆医科大学儿科学院新生儿科，新疆乌鲁木齐　８３００１１；
２．新疆医科大学第一附属医院新生儿科，新疆乌鲁木齐　８３００１１
【摘　要】缺氧性肺动脉高压（Ｈｙｐｏｘｉａ ｉｎｄｕｃｅｄＰｕｌｍｏｎａｒｙＨｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，ＨＰＨ）是围产期新生儿常见疾病，ＨＰＨ的具体发病机制目前不清，现认为与肺血管结构和功能异常密切相关，受多种血管活性物质分子、离子通道、信号通路的调节。

近年来研究发现Ｎｏｔｃｈ信号通路作为序列高度保守的重要信号传导系统，在新生儿肺血管形成、细胞增殖、分化、凋亡等多个方面发挥重要生理调控作用，在围产期新生儿ＨＰＨ的病理生理发展中发挥重要的作用。

本文就Ｎｏｔｃｈ信号通路与新生儿ＨＰＨ发病机制的关系以及研究进展进行综述。

【关键词】Ｎｏｔｃｈ信号通路；新生儿；缺氧性肺动脉高压；发病机制
新生儿缺氧性肺动脉高压（Ｈｙｐｏｘｉａ ｉｎｄｕｃｅｄＰｕｌｍｏｎａｒｙＨｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，ＨＰＨ）是围产期新生儿常见疾病，严重影响围产期新生儿的生存率和生存质量［１］。

目前其临床治疗方法包括改善通气、吸入ＮＯ、磷酸二酯酶抑制剂等，但效果较差，因此寻求有效的治疗靶点迫在眉睫［２］。

ＨＰＨ的具体发病机制目前不清，现认为与缺氧性肺血管结构和功能异常密切相关，受多种血管活性分子、离子通道、信号通路的相互调节［３］。

研究发现Ｎｏｔｃｈ信号通路是一种序列极度保守的重要细胞信号转导系统，在人类机体内参与了血管相关调控的凋亡、分化和血管的形成过程［４ ５］。

进一步研究发现在ＨＰＨ肺血管内皮细胞、平滑肌细胞均存在Ｎｏｔｃｈ信号通路相关因子的表达，其成员相互作用，共同调控了ＨＰＨ的形成。

１　犖狅狋犮犺信号通路
１．１　Ｎｏｔｃｈ信号通路概述
Ｎｏｔｃｈ生物信号传导通路是一种高度保守的生物信号传导途径，参与多个不同系统生成过程，包括个体细胞的生长发育、凋亡、增殖、分化、维持干细胞的静止和同一性调控［６］。

哺乳动物中Ｎｏｔｃｈ信号通路主要有五种配体：ＤＬＬ１、ＤＬＬ３、ＤＬＬ４、Ｊａｇｇｅｄｌ、Ｊａｇｇｅｄ２及四种受体分别是：Ｎｏｔｃｈ１ ４［７］。

所有Ｎｏｔｃｈ信号通路的受体和配体均由细胞外结构域、跨膜区和细胞内结构域的单次跨膜蛋白组成。

受体的胞外域由２９～３６个表皮生长因子（ＥＧＦ）样重复序列蛋白组成。

在单个跨膜结构域之后，细胞内结构域由ＲＢＰＪ关联模块（ＲＡＭ）、ａｎｋｙｒｉｎ重复序列（ＡＮＫ）、反式激活域（ＴＡＤ）和ＰＥＳＴ域组成［８］。

图１为Ｎｏｔｃｈ受体的结构。

１．２　Ｎｏｔｃｈ信号通路的激活及调控
基金项目：国家自然科学基金（８１７６０２７８）；自治区研究生教育创新计划（ＸＪ２０２０Ｇ１９５）
作者简介：赵倩（１９９５－），女，硕士研究生。

研究方向：新生儿方向
李明霞为本文通信作者
图１　Ｎｏｔｃｈ受体的结构
１．２．１　Ｎｏｔｃｈ信号通路的激活　Ｎｏｔｃｈ家族的受体与位于相邻受体靶细胞上的配体的结合，一旦受体与配体之间发生相互作用，靶细胞中的Ｎｏｔｃｈ分子被两次连续的金属蛋白水解酶裂解。

此时Ｎｏｔｃｈ受体细胞内结构域（ＮＩＣＤ）转移到受体细胞核，并与受体ＲＢＰＪκ／ＣＳＬ（一种转录抑制因子）相互作用，ＲＢＰＪκ／ＣＳＬ转化为组蛋白脱乙酰基酶（ＨＤＡｃ） ｃｏｒｅｐｒｅｓｓｏｒ（ＣｏＲ）复合物，诱导了碱性螺旋环螺旋（ｂＨＬＨ）家族基因的表达［９］。

如图２。

１．２．２　Ｎｏｔｃｈ信号通路的调控　Ｎｏｔｃｈ胞内蛋白信号通路中受体和配体都会直接受到细胞蛋白质水解、糖基化、乙酰化、泛素化及磷酸化等的修饰，主要调控的方式为细胞泛素化调节，例如调控细胞表面Ｎｏｔｃｈ受体配体的细胞数量和蛋白质量、Ｎｏｔｃｈ胞内受体蛋白的稳定、Ｎｏｔｃｈ信号通路激活的过程及整个胞内蛋白信号和通路的结构和功能［１０］。

２　犖狅狋犮犺信号通路在缺氧性肺动脉高压发病机制中的作用２．１　Ｎｏｔｃｈ信号通路与低氧交互作用
２０２１年１月第２期中外女性健康研究经验交流
图２　Ｎｏｔｃｈ信号通路激活
目前已有研究表明Ｎｏｔｃｈ下游基因ＤＬＬ１和ＤＬＬ４可被低氧上调，增强Ｎｏｔｃｈ信号。

低氧条件下，缺氧诱导因子１ α（ＨＩＦ１ α）能直接进入胞内与ＮＩＣＤ结合进入细胞核内，增强ＮＩＣＤ的稳定性，增加γ 分泌酶复合物的活性，从而增强Ｎｏｔｃｈ信号传导参与控制肺动脉高压的形成［１１］。

正确处理缺氧和ＨＩＦ Ｎｏｔｃｈ调节信号可以帮助开发缺氧性肺动脉高压的新疗法。

２．２　Ｎｏｔｃｈ信号通路调控ＰＡＳＭＣ增殖
Ｎｏｔｃｈ信号通路主要用于调控肺血管内皮细胞和肺血管平滑肌细胞凋亡、增殖、分化等生物学反应活动，这在促进肺血管发育中起重要的作用［１２］。

研究证实新生儿出生前后各种缺氧、酸中毒等因素可引起肺血管痉挛、收缩及血管结构重塑、肺动脉平滑肌细胞（ＰＡＳＭＣ）的细胞凋亡与细胞 殖失去平衡，导致血管和肺动脉循环的阻力和密度增加，最终可能引起肺动脉高压，右心室肥厚，是新生儿ＨＰＨ的主要临床病理过程基础［１３ １４］。

２．３　Ｎｏｔｃｈ信号通路调控肺血管凋亡
缺氧早期内皮细胞启动肺血管内皮细胞选择性凋亡程序，使其过度凋亡选择性增加，不仅直接导致血管内皮损伤，引发血管内皮细胞功能障碍，造成肺动脉高压不可逆性的损害。

细胞凋亡诱导因子作用下，Ｎｏｔｃｈ３蛋白表达减少，表明Ｎｏｔｃｈ３对ＰＡＳＭＣ的凋亡有保护作用。

缺氧／ＳＵ５４１６大鼠体外功能丧失和获得研究表明，Ｎｏｔｃｈ１通过下调ｐ２１的表达增加ＰＡＳＭＣ的增殖，通过Ｂｃｌ ２和Ｓｕｒｖｉｖｉｎ抑制细胞凋亡［１５］。

目前对于Ｎｏｔｃｈ介导肺血管凋亡研究少，通过逆转肺血管凋亡，有望为缺氧性肺动脉高压的治疗提供新理念。

３　总结与展望
缺氧性肺动脉高压肺血管重塑的形成是一项复杂精密的医学工程，需要多种细胞因子及信号通路共同参与。

目前对其发生和机制的研究主要集中在经典的Ｎｏｔｃｈ信号通路上，使用γ 分泌酶抑制剂ＤＡＰＴ阻断Ｎｏｔｃｈ肺血管信号的传递，能够有效逆转新生儿肺血管组织细胞重塑的可能发生，减轻ＨＰＨ。

另外，Ｎｏｔｃｈ信号能够与低氧交互作用、钙离子通道、Ｎｏｔｃｈ１ Ｊａｇｇｅｄ１信号通路、基因结构变异、ＴＮＦ α等相互联系，共同调控新生儿肺动脉血管的重塑。

近年来，国内外学者不断地证实Ｎｏｔｃｈ信号通路在缺氧性肺动脉高压中具有重要的调控作用，但其具体机制尚不清晰。

如果揭开Ｎｏｔｃｈ信号复杂的网络调控信号机制，通过药物及基因治疗等可能会有效改变肺组织中的Ｎｏｔｃｈ信号通路的表达水平，为新生儿缺氧性肺动脉高压的预防和治疗提供更加切实有效的新方法，从而大大提升ＨＰＨ新生儿的存活率及其存活质量。

参考文献
［１］朱玲．新生儿持续肺动脉高压最新治疗进展［Ｊ］．中外医学研究，２０１９，１７（２０）：１８４ １８６．
［２］陈亿仙，富建华．新生儿持续性肺动脉高压药物治疗的应用进展［Ｊ］．中国实用儿科杂志，２０２０，３５（０２）：１６３ １６８．
［３］ＦａｙｙａｚＡＵ，ＥｄｗａｒｄｓＷＤ，ＭａｌｅｓｚｅｗｓｋｉＪＪ，ｅｔａｌ．ＧｌｏｂａｌＰｕｌｍｏｎａｒｙＶａｓｃｕｌａｒＲｅｍｏｄｅｌｉｎｇｉｎＰｕｌｍｏｎａｒｙＨｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎＡｓｓｏｃｉａｔｅｄＷｉｔｈＨｅａｒｔＦａｉｌｕｒｅａｎｄＰｒｅｓｅｒｖｅｄｏｒＲｅｄｕｃｅｄＥ ｊｅｃｔｉｏｎＦｒａｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２０１８，１３７（１７）：１７９６ １８１０．［４］ＳｉｅｂｅｌＣ，ＬｅｎｄａｈｌＵ．ＮｏｔｃｈＳｉｇｎａｌｉｎｇｉｎＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ＴｉｓｓｕｅＨｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ，ａｎｄＤｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＰｈｙｓｉｏｌＲｅｖ，２０１７，９７（０４）：１２３５ １２９４．
［５］马娜，尹立志，许燕，等．Ｎｏｔｃｈ信号通路与血液系统和白血病形成［Ｊ］．现代生物医学进展，２０１９，１９（０７）：１３７４ １３７８．［６］张岩，谢新明，韩冬，等．Ｎｏｔｃｈ信号通路与心血管疾病的研究进展［Ｊ］．医学综述，２０１６，２２（１４）：２７４８ ２７５０．
［７］夏念，徐丹，侯凯，等．Ｎｏｔｃｈ信号通路在脑缺血损伤中的作用机制研究进展［Ｊ］．药学研究，２０１８，３７（０７）：４０４ ４０７．［８］周煜，薛淑一，李明春．Ｎｏｔｃｈ信号通路及其与肝癌相关性的研究进展［Ｊ］．实用医药杂志，２０１８，３５（０９）：８４２ ８４６．
［９］刘晓聪，温俊杰，郭家定，等．Ｎｏｔｃｈ信号通路在肿瘤微环境中的调控作用［Ｊ］．中国肿瘤，２０２０，２９（０１）：４８ ５４．
［１０］秦冰杰，李余星，郑军，等．Ｎｏｔｃｈ信号通路对相关疾病调控作用的研究进展［Ｊ］．生命的化学，２０１９，３９（０２）：３０８ ３１５．［１１］李德龙，牛其芳，冯芝恩，等．Ｎｏｔｃｈ信号通路中ＨＩＦ １α及Ｎｏｔｃｈ １在组织瓣缺血再灌注损伤后的表达变化［Ｊ］．中国口腔颌面外科杂志，２０１８，１６（０３）：２０９ ２１４．
［１２］刘秀，程世翔，孙圣凯，等．Ｎｏｔｃｈ信号通路与缺血性脑血管病血管损伤机制关系的研究进展［Ｊ］．中国医药，２０１５，１０（０２）：２８２ ２８５．
［１３］张岩，谢新明，韩冬，等Ｎｏｔｃｈ信号通路与心血管疾病的研究进展［Ｊ］．医学综述，２０１６，２２（１４）：２７４８ ２７５０．
［１４］周强，李朝晖．Ｎｏｔｃｈ信号通路在脑缺血的研究进展［Ｊ］．临床与病理杂志，２０１５，３５（０３）：４４９ ４５４．
［１５］ＤａｂｒａｌＳ，ＴｉａｎＸ，ＫｏｊｏｎａｚａｒｏｖＢ，ｅｔａｌ．Ｎｏｔｃｈ１ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇｒｅｇｕｌａｔｅｓｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎｐｕｌｍｏｎａｒｙａｒｔｅｒｉａｌｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ［Ｊ］．ＥｕｒｏｐｅａｎＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙＪｏｕｒｎａｌ，２０１６，４８（０４）：１１３７ １１４９．
经验交流Ｗｏｍｅｎ＇ｓＨｅａｌｔｈＲｅｓｅａｒｃｈ２０２１年１月第２期。