xgene：肿瘤相关基因EGFR，，Her2，，TP53，，ALK

xgene：肿瘤相关基因EGFR，，Her2，，TP53，，ALK
EGFR:
“Epidermal growth factor receptor”，表⽪⽣长因⼦受体。

别名：ErbB1，或 HER1
EGFR是ErbB基因家族的成员之⼀。

ErbB基因家族包括了：EGFR（ErbB1）、HER2（ErbB2）、ErbB3、ErbB4。

其中，HER2⼜称为ErbB2。

EGFR是肿瘤靶向治疗当中最重要的靶⼦。

其突变，会在很⼤程度上影响到多种靶向治疗有效性。

位于chr7 短臂，蛋⽩分⼦量170KDa，跨膜蛋⽩定位于细胞膜上，细胞膜外的部分，负责与各种配体相结合。

它细胞膜内的部分，在激活的条件下，会拥有酪氨酸激酶的活性。

当EGFR单体与配体结合之后，两个带有配体的EGFR单体，就会相互结合，形成有激酶活性的⼆聚体。

在EGFR形成⼆聚体后，⼆聚体的磷酸激酶活性就会发挥作⽤。

单体 ---> ⼆聚体 ---> ⾃磷酸化 ---> 成络氨酸激酶活性加强 ---> 激活RAS、MAPK、Src、STAT 3/5、PLCg、PKC 和 PI3-kinase，这⼀系列的信号通路。

通过激活下游的信号通路，EGFR可以促进细胞的增殖、分化、和迁移。

EGFR在肿瘤中的变异，分为数量变异、和结构变异两种：
数量变异：表达量异常⾼表达。

有些是因为EGFR的基因发⽣了异常的拷贝数增加；还有⼀些，是因为调控EGFR的某些调控因⼦发⽣了的变异，。

EGFR的结构变异。

EGFR的激活突变、和耐药突变，集中在第18号外显⼦到第24号外显⼦之间。

例如：第19号外显⼦的缺失变异、和L858R变异，也就是第858号氨基酸残基，从亮氨基变成了精氨基，都会导致EGFR不需要与
配体结合，就直接拥有了持续的酪氨酸激酶活性。

针对EGFR的靶向治疗药物，和新药研发策略。

⽬前，已经上市的针对EGFR的肿瘤靶向治疗药物，有抗体药、和酪氨酸激酶抑制剂药，这2⼤类药物。

抗体药的原理，占位，使受体不能结合。

⽤⼀个特异地识别EGFR上与配体结合的那个部位的抗体，与配体竞争EGFR，来阻断了配体对EGFR的激活作⽤。

酪氨酸激酶抑制剂，简称“TKI”。

占位，使ATP不得结合。

TKI的共同特点，与ATP竞争EGFR的酪氨酸激酶活性中⼼，进⽽抑制EGFR对下游⽣物信号通路的激活作⽤。

如：吉⾮替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、埃克替尼
Her2，，三个别名EGFR2、ErbB2、和CD340。

HER2基因，是乳腺癌和胃癌靶向治疗中重要的⽣物标志物。

在20~30%的乳腺癌病例中，有HER2的过量表达；在10~30%的胃癌（病例）当中，有HER2的过量表达。

有过量表达的预后差、⽣存期短
位于第chr17 长臂。

它编码长度为1255 aa的蛋⽩质，翻译出来的蛋⽩质经过糖基化，分⼦量达到185KD，被转运到细胞膜上，成为⼀个跨膜蛋⽩。

HER2蛋⽩是⼀个酪氨酸激酶。

HER2通过⼆聚体化，也就是两个EGFR家族的单体蛋⽩结合在⼀起，成为⼀个⼆聚体蛋⽩。

这其中，可以两个HER2单体结合在⼀起，
成为⼀个HER2的同源⼆聚体；也可以是HER2与EGFR1、或者EGFR3、EGFR4组成异源⼆聚体。

已知的EGFR家族的配体有：
1、EGF (Epidermal growth factor)
2、TGF-α (transforming growth factor-α)
3、HB-EGF (heparin-binding EGF-likegrowth factor)
4、AR (amphiregulin)
5、BTC (betacellulin)
6、EPR (epiregulin)
7、EPG (epigen)
8、NRG1 (neuregulin-1)
9、NRG2 (neuregulin-2)
10、NRG3 (neuregulin-3)
11、NRG4 (neuregulin-4) ⼀共11种已知配体。

⼆聚体与这些配体结合之后就被激活（磷酸化），然后激活下游信号通路当中的蛋⽩。

在各种⼆聚体当中，HER2-EGFR3形成的⼆聚体具有最强的激活下游信号通路的能⼒。

下游信号通路当中，最主要的是2个：
第1个是RAS-MAPK通路
第2个是PI3K-AKT信号通路
其它还有PLC-PKC信号通路等
这些信号通路被激活之后，被激活的蛋⽩因⼦进⼊到细胞核当中，启动下游的各种功能。

这些功能包括：
1、细胞增殖
2、细胞迁移
3、细胞在组织中的侵袭
4、细胞抵抗凋亡
5、促进细胞周围形成⾎管
总之，都是促进细胞⽣长、和迁移的能⼒。

HER2基因的变异，最常见的是HER2基因的拷贝数增加。

腺癌当中，20~30%的病例有HER2基因拷贝数的增加。

细胞膜表⾯的HER2蛋⽩有很多的时候，HER2和各种⼆聚体，就可以不依赖外界配体，直接激活下游的信号通路。

在临床上，HER2阳性⽐例⾼的肿瘤如下：
乳腺癌，20~30%
胃癌，10~30%
⾷道癌，17%左右
卵巢癌，20~30%
⼦宫内膜癌，21~47%
肺癌，20%
膀胱癌，12%
针对HER2的临床检测
针对HER2的临床检测，分成对HER2蛋⽩表达量的免疫组织化学检测（IHC，Immuno histochemistry），和针对HER2基因拷贝数量的原位杂交检测（ISH，in situ hybridization）。

EGFR和ALK等基因都是激酶。

它们的突变引起癌症，都因为细胞对它们的激酶活性失去了控制，⽽且失控的激酶活性变得很强，这就导致了癌症。

TP53：防⽌正常细胞变成癌细胞的⼀个重要的看门基因。

位于chr 17 短臂上。

P53基因编码的蛋⽩质，有393个氨基酸残基。

蛋⽩刚翻译出来的时候，以单体形式存在。

单体形式是没有活性的，只有当4个单体聚合成⼀个四聚体之后，这个四聚体才是有活性的。

据统计数据显⽰，50%以上的肿瘤病例当中，有P53基因的突变、或者有P53基因的丢失。

P53蛋⽩在抑制细胞的癌变中，主要起四个作⽤：
第1，当有DNA损伤的时候，P53就可以把让细胞停留在细胞周期的G1期，不让细胞进⼊到S期。

也就是不让有DNA损伤的细胞进⾏分裂、增殖。

第2，在DNA受到损伤的时候，P53会启动对DNA的修复功能。

第3，对于难以修复DNA损伤的细胞，就将细胞⽼化，Senescence。

也就是让这个细胞永远不能分裂。

第4，当DNA有严重的损伤的时候，P53会启动细胞的凋亡，apoptosis。

所谓细胞的凋亡，也就是细胞的程序性⾃杀机制。

对P53的调控
P53所受到的上游调控，分成对P53蛋⽩浓度的调控、和对P53蛋⽩分⼦活性的调控。

MDM2蛋⽩是对P53蛋⽩浓度进⾏调控的重要因素。

ATM蛋⽩和ATR蛋⽩，会直接对P53蛋⽩进⾏磷酸化。

通过磷酸化，对P53的活性进⾏调节。

能够激活P53的外界因素有：
1，DNA损伤
2，强的增殖信号
3，氧化压⼒
4，缺氧
5，缺少营养
6，缺少核苷酸
7，复制压⼒
8，端粒损耗
上述这些因素都会增加细胞中P53的浓度，并会促进P53的磷酸化。

P53对下游基因的调控
现在已经知道，P53蛋⽩直接调控的基因，有129个以上
些被调控的基因，按其功能，分成9个⼤类。

前4个⼤类：
第1，细胞周期捕获，也就是把细胞阻⽌在G1期，不让细胞进⼊到S期
第2，DNA修复
第3，细胞⽼化
第4，细胞凋亡
第5类，代谢和抗氧化。

P53的调控⽅向是减弱细胞的合成代谢。

第6类，细胞⾃噬。

P53的调控⽅向是加强细胞的⾃噬，也就是加强清除细胞内部的垃圾。

第7个，肿瘤的微环境。

P53的调控⽅向，是加强周围的免疫反应、炎症的反应。

吸引更多的巨噬细胞、杀伤细胞前来。

⽤⼀句通俗的话说，叫作“向我开炮”。

第8，细胞的侵袭和转移能⼒。

P53的调控⽅向，是减弱细胞的侵袭和转移能⼒。

第9，⼲细胞功能。

P53的调控⽅向，是阻⽌⼲细胞功能。

记得：P53总是把细胞向静⽌、修复、死亡的⽅向进⾏调控。

ALK基因与肿瘤
ALK基因的全名是：Anaplastic lymphoma kinase。

翻成中⽂，是“间变性淋巴瘤激酶”。

ALK位于chr2 短臂上，包含29个外显⼦，编码⼀个1620aa 的蛋⽩质。

刚翻译出来是177KD。

蛋⽩的N端被加上糖链，分⼦量达到200KD。

再被转运到细胞膜上。

ALK蛋⽩是胰岛素受体家族中的⼀员。

ALK蛋⽩是⼀个跨膜的、酪氨基激酶的单体。

ALK蛋⽩的N端露在细胞膜外⾯，N端的功能是接受外界配体的信号。

中间段是跨膜部分。

C端位于细胞内，是有酪氨酸激酶功能的结构功能域。

野⽣的ALK蛋⽩，2个蛋⽩单体组成⼀个ALK的⼆聚体，经过配体的激活，⼆聚体的两个亚基之间相互磷酸化，⼆聚体变成有激酶活性的酪氨酸激酶。

主要有三种突变形式：
第1种，是点突变
第2种，是拷贝数异常增加
第3种，是染⾊体异位，ALK基因与别的基因形成融合基因
对于ALK基因来说，产⽣融合基因突变，是很重要的⼀种致癌基因突变形式。

⽬前已知，ALK会与20多种基因形成融合基因，其中最常见的有2种：
第1种是，EML4-ALK融合基因，，
第2种是，NPM-ALK融合基因
突变的ALK蛋⽩所参与的激活的下游信号通路⼗分⼴泛。

现在已知它会参与的信号通路有：RAS-MAPK通路
PI3K-AKT通路
第3，PLCγ通路
第4，JAK-STAT通路
以及多个其它通路，，这些信号通路都是导向：细胞增殖、抵抗凋亡、促进⾎管⽣成，最终会诱发癌症。