原料药技术转移与工艺验证
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9、专利评估报告、是否最优路线 10、是否有全面的QbD，是否最优的反应试剂，
配方 11、溶剂、温度、时间、收率、环保处理、工
艺安全、继续研究提高的方向 12、多晶型现象 13、100g到公斤级的放大效应 14、回收溶剂、重结晶、回收物料工艺 15、溶解性报告 16、清洗方法—清洁验证方案
11、工艺知识转移3
2、技术转移项目双方转移团队人员及职责
API生产技术转移一般实行项目管理，应由转移方 （研发部门）和接收方（生产系统）共同组建药品技术 转移项目组，项目负责人应由接收方担任。转移小组的 构成应包括，但不限于下列方面： -----项目负责人：质量副总 -----项目经理：原料厂生产总监 -----合成工艺负责人：研究开发部门（转移方） -----分析负责人：质量部经理 -----物料采购负责人：采购部经理 -----生产部门（接收方） -----质量部门（接收方） -----工程部（如适用）（接收方）
移药品生产所需的环境或介质，现条件下不能提供，则工程部 需参与到项目中，确认对现有设施、设备是否需要进行改进、 改建。
3、技术转移方案
根据评估结果确定总体转移方案，即放大生产试验 方案。总体转移方案应由各子方案组成，主要包括 原辅料、包装材料的选择、公用系统与设备的确认、 处方工艺的选择、检验方法的转移或验证。所有试 验方案必须由质量管理部门批准。 各方案中应包含具体的试验方法、取样计划、接收 标准。取样计划应明确取样位置和取本数，样本数 应具有统计学意义。应针对每一过程制定接收标准， 只有前续过程达到接收标准后，才可进入下一个过 程的试验。
1-3、技术转移的目的 ----按时提供各阶段所需API ----临床II/III、制剂开发、确定CQA(kilo lab) -- -注册、验证准备(1/10 commercial scale) --- -生产、有效稳定的生产 --- -场地/工艺变更、成本控制、供货安全 ---工艺知识的转移、法规文件 ---工艺改进的方向
2-2、研究开发部门工作职责
2-2-1、项目组成员： 研究开发部门作为转移方，应由该药品的研发 者作为项目组成员。必要时，药品研发中负责处方、工艺、质量研究 的人员均应加入项目组，以确保药品开发过程中信息的完全转移。
2-2-2、研究开发部门的主要职责包括但不限于： -----提供所有的技术资料，如原辅料生产商和质量标准、处方、生产方
立项
API生产技术转移可
通过项目管理的方式进 确定项目负责人与项目组
行。项目确立后首先确
定项目负责人和项目组 成员。项目负责人负责
文件转移
召集分别来自转移方和
接收方的项目组成员召 技术评估、法规符合性评估
开首次会议，拟定转移
方案、项目范围、转移
确定转移方案
内容、接受标准、偏差
处理、责任方、批准人，
试验
2-4/5、生产部门+工程部工作职责
生产部门 ------生产部门作为接收方的一员，主要工作是协助转移方确定商
业化生产的的处方和工艺。其主要职责包括但不限于： ------协助转移方进行生产处方、生产工艺的转移并复核转移报告； -----负责生产设备的性能确认； -----负责转移过程中的试验批生产； -----负责实施工艺验证。 工程部（如适用） ----工程部主要负责提供产品生产所必需的环境、介质等。若待转
12-1、分析方法转移内容及要求
检验方法不仅包括原辅料、包装材料、成品、中间产品、中控 项目的所涉及的设备清单、检测设备、检测耗材、配件、物料 清单与质量标准/CQA、试剂规格、中间体规格与对照品、杂 质对照品、IPC控制方法、接受标准(设备、物料、对比结果)、 人员在SU的培训、转移专用样品在SU和RU的对比检测检验方 法，还包括清洁验证的检验方法，以及在研发过程中使用而在 正式生产时不使用的方法，如某些杂质的测定方法。 评估研发阶段的检验方法在商业化生产工厂的适应性。若适用， 在准备方法转移；若不适用，则需开发新方法并进行验证，并 提供分析方法验证报告(分析方法研究报告)
8、技术转移方案
1、API基本信息 2、项目范围（保密协议、质量协议、供货协议、法规要求—GMP、非GMP，转移目的，文件目录、合成路线） 3、转移内容 3-1、技术评估报告 3-2、设备设施确认方案与报告 3-3、工艺处方转移方案与报告 3-4、工艺步骤转移方案与报告 3-5、检验方法转移方案与报告等 3-6、工艺验证方案与报告 3-7、清洁验证方案与报告 3-8、技术转移汇总报告 3-9、中间体稳定性报告 3-10、特殊杂质处理方案 ------4、接受标准 5、偏差处理 6、责任方 7、批准人
9、文件转移
文件转移是非常重要而又常常被忽视的内容。转移 方应提供文件转移的目录。文件转移不仅仅是实物 的移动，还应该对文件内容进行初步核对，如相关 文件、图纸是否都齐全，有无缺页、漏项，有无明 显不符合法规要求的内容。需要注意，转移文件不 应仅仅是注册要求的文件，还应包括研发过程中发 现的与产品质量相关的文件，如工艺调试阶段所得 的数据资料。转移方与接收方在核对无误后，均应 签字以表示文件交接完成。
辅料的条件下在模型的设备上能生产出预定质量标准的产品， 且具有良好的重现性和可靠性 • 产品的原材料单耗等技术经济指标能为市场所接受 • 三废处理方案及措施能为环保部门所接受 • 安全、防火、防爆等措施能为公安、消防部门所接受 • 提供的劳动安全防护措施能为卫生职业病防治部门接受
6、API生产技术转移流程
4.转移方案进行中试的条件
❖产品的合成路线已确定 ❖小试的工艺考察已完成 ❖对成品的精制、结晶、分离、干燥的方
法及要求已确定 ❖小试的3~5批稳定性试验说明该小试工
艺可行、稳定 ❖必要的材质腐蚀性试验已经完成 ❖已建立原料、中间体、产品的质控方法
和质量标准
5、技术转移要实现的目标
• 制订产品的生产工艺规程(草案) • 证明各个化学单元反应的工艺条件及操作过程，在使用规定原
原料药技术转移与工艺验证
2016-05-13
目录
一、CFDA:API研发生产技术转移指导原则 二、CFDA关于发布化学药品新注册分类申
报资料要求（试行）的通告（2016年 第 80号） 三、API工艺验证 四、FDA对原料药制备的要求
一、CFDA新药研发生产技术转移 指导原则
1、概述 2、技术转移项目双方转移团队人员及 职责 3、技术转移方案 4、转移方案进行中试的条件 5、技术转移要实现的目标 6、API生产技术转移流程 7、API工艺转移前的评估工作 8、技术转移方案 9、文件转移 10、工艺转移 11、工艺知识转移
2-3、质量管理部门工作职责
质量管理部门作为接收方的一员，主要是进行法规符号 性评估，并负责质量标准、检验方法的转移。其主要职 责包括但不限于： ----负责评估原辅料、包装材料、中间产品、成品的质量 标准，并起草评估报告 ----负责制定原辅料、包装材料、中间产品、成品的内部 质量标准； ----协助转移方进行分析方法转移并复核分析方法转移报 告，或进行分析方法验证并起草分析方法验证报告 ----制定稳定性研究方案； ----评估整个技术转移过程的法规符合性 ----负责整个转移过程的文件（包括图、延续时间长、涉及多学科多部门的过程，为开 展有效沟通，文件整理是至关重要的一环。所有工作均应有文件规定，文件 必须由质量管理部门批准。这些文件除在技术转移过程中发挥作用外，还可 为日后生产提供技术资料信息。相关文件主要包括： 项目总计划，包括项目负责人、项目组成员、项目进度安排、预算 文件转移报告，包括转移的文件目录、转移方和接收方签名确认 技术评估报告 技术转移方案与报告，此处分为若干子方案、报告。如：设备设施确认方案 与报告、处方转移方案与报告、工艺步骤转移方案与报告、检验方法转移方 案与报告等等。 工艺验证方案与报告 清洁验证方案与报告 技术转移汇总报告 所有文件应有专人整理、保管，并在项目结束后归档保存。
制
10-3、工艺转移--物料清单与规格
1、试剂规格（水分、氧化物、稳定剂、基因毒性）； 2、关键原料（原料中的杂质对成品质量的影响） 3、中间体（纯度/含量，杂质限度及影响）； 4、API工作标准、代表工艺样品； 5、内外包材（相容性数据、稳定性数据）； 6、工艺辅助耗材（滤布滤芯取样器材）； 7、MSDS； 8、供应商评估（是否生产厂家、单一供应商、供货
10、工艺转移
1、厂方要求与设备清单 2、物料清单与规格； 3、研发报告、验证报告、工艺知识转移； 4、工艺安全评估； 5、RU人员在SU的培训； 6、平行转移到RU的2~3批的交叉检测； 7、文件清单。
10-2、工艺转移---厂方要求与设备清单
---公用设施要求 ----设备流程图 ----设备参数及工艺要求参数 ----生产环境评估、交叉污染 -----高致敏、细胞毒、高活性、特殊温度控
12、分析方法转移 13、原辅料、包装材料 14、公用系统、设备 15、清洁验证 16、设计空间 17、工艺安全管理 18、工艺转移时间表 19、转移报告 20、文档管理
1、概述
1-1、技术转移和工艺验证是药品从研发向常态化商业生产，以及已上市药品产地转移过 程中的关键环节。
1-2、新药生产技术转移的内容包括从实验室到生产车间的中试放大、工艺优化和工艺验 证、中控项目、原辅料和成品标准、检验方法及其它与产品质量相关联的技术、知识。
法、中间控制标准、成品质量标准、包装材料质量标准、稳定性数据、 药品与包材相容性实验数据等等 ----提供样品、原辅料、包装材料（必要时）； ----提供技术支持，必要时提供技术培训； -----参与技术转移过程中的风险评估，特别是对需要进行变更的内容进 行评估； ------负责起草技术转移方案，如分析方法转移、处方和工艺的转移等等。
2-1、项目负责人任职资格工作职责
项目负责人应具有丰富的生产实践经验，一般由质量管理部门的 资深人员担任。其职责包括但不限于： ----代表接收方与生产方签订技术转移合同； ----组成项目组，制定项目计划和预算； ----领导项目组，从总体上把握整个项目的进展和预算控制； ----负责转移方提供所有技术资料、样品、原辅料（必要时）的接收； ----负责将整个项目分为若干子项目，分配给相关人员，并监督执行； ----协调并跟踪各子项目进程，必要时向转移方提出技术培训的要求； ---负责技术评估/风险评估报告、技术转移方案与报告的批准。
明确分工并确定初步时
间表。在整个项目进行 过程中，项目负责人应
工艺验证
定期召集会议，协调、
转移报告
解决发生的问题并安排
下一步工作。
项目结束
原辅料 包装材料 检验方法 处方、工艺 设备、设施 中控指标
7、API工艺转移前的评估工作
1、物料成本 2、生产成本 3、工艺复杂性 4、工艺可靠性 5、放大效应 6、起始物料的可获取性 7、CMA/CQA/QbD/Risk assessment 8、分析方法验证、对照品、标准品 9、厂房设备要求 10、工艺工业设计 11、运营管理水平 12、新工艺、新技术 13、投资规模 14、开始时间 15、EHS 16、Documentation/Basic GMP practice
菌种的复壮 水的影响 营养基的不同 分离填料的不同 装备柱分配模式的不同 冻干曲线、冻干能力、装样模式与装样量 稳定性研究数据 微生物检测方法（无菌）
12、分析方法转移
1、分析方法验证报告 2、设备清单（检测设备、耗材、配件） 3、物料清单和质量标准 -----试剂规格与对照品 -----中间体规格与对照品 ---- API规格与对照品 ----杂质对照品 ----ICP控制方法 ----溶解性报告 -----降解及初步稳定性报告 4、接受标准（设备、物料、对比结果） 5、人员在SU培训 6、转移专用样品在SU和RU对比结果
协议）
11、工艺知识转移1
1、配方、工艺描述、收率、物料平衡 2、关键工艺步骤、关键工艺参数 3、IPC与取样点、反应趋势 4、每个单元反应杂质来源、去向、反应机理 5、基因毒性、重金属催化剂 6、强降解与初步加速稳定性数据 7、与原研厂的对比研究（通用名称） 8、风险评估与控制策略
11、工艺知识转移2
配方 11、溶剂、温度、时间、收率、环保处理、工
艺安全、继续研究提高的方向 12、多晶型现象 13、100g到公斤级的放大效应 14、回收溶剂、重结晶、回收物料工艺 15、溶解性报告 16、清洗方法—清洁验证方案
11、工艺知识转移3
2、技术转移项目双方转移团队人员及职责
API生产技术转移一般实行项目管理，应由转移方 （研发部门）和接收方（生产系统）共同组建药品技术 转移项目组，项目负责人应由接收方担任。转移小组的 构成应包括，但不限于下列方面： -----项目负责人：质量副总 -----项目经理：原料厂生产总监 -----合成工艺负责人：研究开发部门（转移方） -----分析负责人：质量部经理 -----物料采购负责人：采购部经理 -----生产部门（接收方） -----质量部门（接收方） -----工程部（如适用）（接收方）
移药品生产所需的环境或介质，现条件下不能提供，则工程部 需参与到项目中，确认对现有设施、设备是否需要进行改进、 改建。
3、技术转移方案
根据评估结果确定总体转移方案，即放大生产试验 方案。总体转移方案应由各子方案组成，主要包括 原辅料、包装材料的选择、公用系统与设备的确认、 处方工艺的选择、检验方法的转移或验证。所有试 验方案必须由质量管理部门批准。 各方案中应包含具体的试验方法、取样计划、接收 标准。取样计划应明确取样位置和取本数，样本数 应具有统计学意义。应针对每一过程制定接收标准， 只有前续过程达到接收标准后，才可进入下一个过 程的试验。
1-3、技术转移的目的 ----按时提供各阶段所需API ----临床II/III、制剂开发、确定CQA(kilo lab) -- -注册、验证准备(1/10 commercial scale) --- -生产、有效稳定的生产 --- -场地/工艺变更、成本控制、供货安全 ---工艺知识的转移、法规文件 ---工艺改进的方向
2-2、研究开发部门工作职责
2-2-1、项目组成员： 研究开发部门作为转移方，应由该药品的研发 者作为项目组成员。必要时，药品研发中负责处方、工艺、质量研究 的人员均应加入项目组，以确保药品开发过程中信息的完全转移。
2-2-2、研究开发部门的主要职责包括但不限于： -----提供所有的技术资料，如原辅料生产商和质量标准、处方、生产方
立项
API生产技术转移可
通过项目管理的方式进 确定项目负责人与项目组
行。项目确立后首先确
定项目负责人和项目组 成员。项目负责人负责
文件转移
召集分别来自转移方和
接收方的项目组成员召 技术评估、法规符合性评估
开首次会议，拟定转移
方案、项目范围、转移
确定转移方案
内容、接受标准、偏差
处理、责任方、批准人，
试验
2-4/5、生产部门+工程部工作职责
生产部门 ------生产部门作为接收方的一员，主要工作是协助转移方确定商
业化生产的的处方和工艺。其主要职责包括但不限于： ------协助转移方进行生产处方、生产工艺的转移并复核转移报告； -----负责生产设备的性能确认； -----负责转移过程中的试验批生产； -----负责实施工艺验证。 工程部（如适用） ----工程部主要负责提供产品生产所必需的环境、介质等。若待转
12-1、分析方法转移内容及要求
检验方法不仅包括原辅料、包装材料、成品、中间产品、中控 项目的所涉及的设备清单、检测设备、检测耗材、配件、物料 清单与质量标准/CQA、试剂规格、中间体规格与对照品、杂 质对照品、IPC控制方法、接受标准(设备、物料、对比结果)、 人员在SU的培训、转移专用样品在SU和RU的对比检测检验方 法，还包括清洁验证的检验方法，以及在研发过程中使用而在 正式生产时不使用的方法，如某些杂质的测定方法。 评估研发阶段的检验方法在商业化生产工厂的适应性。若适用， 在准备方法转移；若不适用，则需开发新方法并进行验证，并 提供分析方法验证报告(分析方法研究报告)
8、技术转移方案
1、API基本信息 2、项目范围（保密协议、质量协议、供货协议、法规要求—GMP、非GMP，转移目的，文件目录、合成路线） 3、转移内容 3-1、技术评估报告 3-2、设备设施确认方案与报告 3-3、工艺处方转移方案与报告 3-4、工艺步骤转移方案与报告 3-5、检验方法转移方案与报告等 3-6、工艺验证方案与报告 3-7、清洁验证方案与报告 3-8、技术转移汇总报告 3-9、中间体稳定性报告 3-10、特殊杂质处理方案 ------4、接受标准 5、偏差处理 6、责任方 7、批准人
9、文件转移
文件转移是非常重要而又常常被忽视的内容。转移 方应提供文件转移的目录。文件转移不仅仅是实物 的移动，还应该对文件内容进行初步核对，如相关 文件、图纸是否都齐全，有无缺页、漏项，有无明 显不符合法规要求的内容。需要注意，转移文件不 应仅仅是注册要求的文件，还应包括研发过程中发 现的与产品质量相关的文件，如工艺调试阶段所得 的数据资料。转移方与接收方在核对无误后，均应 签字以表示文件交接完成。
辅料的条件下在模型的设备上能生产出预定质量标准的产品， 且具有良好的重现性和可靠性 • 产品的原材料单耗等技术经济指标能为市场所接受 • 三废处理方案及措施能为环保部门所接受 • 安全、防火、防爆等措施能为公安、消防部门所接受 • 提供的劳动安全防护措施能为卫生职业病防治部门接受
6、API生产技术转移流程
4.转移方案进行中试的条件
❖产品的合成路线已确定 ❖小试的工艺考察已完成 ❖对成品的精制、结晶、分离、干燥的方
法及要求已确定 ❖小试的3~5批稳定性试验说明该小试工
艺可行、稳定 ❖必要的材质腐蚀性试验已经完成 ❖已建立原料、中间体、产品的质控方法
和质量标准
5、技术转移要实现的目标
• 制订产品的生产工艺规程(草案) • 证明各个化学单元反应的工艺条件及操作过程，在使用规定原
原料药技术转移与工艺验证
2016-05-13
目录
一、CFDA:API研发生产技术转移指导原则 二、CFDA关于发布化学药品新注册分类申
报资料要求（试行）的通告（2016年 第 80号） 三、API工艺验证 四、FDA对原料药制备的要求
一、CFDA新药研发生产技术转移 指导原则
1、概述 2、技术转移项目双方转移团队人员及 职责 3、技术转移方案 4、转移方案进行中试的条件 5、技术转移要实现的目标 6、API生产技术转移流程 7、API工艺转移前的评估工作 8、技术转移方案 9、文件转移 10、工艺转移 11、工艺知识转移
2-3、质量管理部门工作职责
质量管理部门作为接收方的一员，主要是进行法规符号 性评估，并负责质量标准、检验方法的转移。其主要职 责包括但不限于： ----负责评估原辅料、包装材料、中间产品、成品的质量 标准，并起草评估报告 ----负责制定原辅料、包装材料、中间产品、成品的内部 质量标准； ----协助转移方进行分析方法转移并复核分析方法转移报 告，或进行分析方法验证并起草分析方法验证报告 ----制定稳定性研究方案； ----评估整个技术转移过程的法规符合性 ----负责整个转移过程的文件（包括图、延续时间长、涉及多学科多部门的过程，为开 展有效沟通，文件整理是至关重要的一环。所有工作均应有文件规定，文件 必须由质量管理部门批准。这些文件除在技术转移过程中发挥作用外，还可 为日后生产提供技术资料信息。相关文件主要包括： 项目总计划，包括项目负责人、项目组成员、项目进度安排、预算 文件转移报告，包括转移的文件目录、转移方和接收方签名确认 技术评估报告 技术转移方案与报告，此处分为若干子方案、报告。如：设备设施确认方案 与报告、处方转移方案与报告、工艺步骤转移方案与报告、检验方法转移方 案与报告等等。 工艺验证方案与报告 清洁验证方案与报告 技术转移汇总报告 所有文件应有专人整理、保管，并在项目结束后归档保存。
制
10-3、工艺转移--物料清单与规格
1、试剂规格（水分、氧化物、稳定剂、基因毒性）； 2、关键原料（原料中的杂质对成品质量的影响） 3、中间体（纯度/含量，杂质限度及影响）； 4、API工作标准、代表工艺样品； 5、内外包材（相容性数据、稳定性数据）； 6、工艺辅助耗材（滤布滤芯取样器材）； 7、MSDS； 8、供应商评估（是否生产厂家、单一供应商、供货
10、工艺转移
1、厂方要求与设备清单 2、物料清单与规格； 3、研发报告、验证报告、工艺知识转移； 4、工艺安全评估； 5、RU人员在SU的培训； 6、平行转移到RU的2~3批的交叉检测； 7、文件清单。
10-2、工艺转移---厂方要求与设备清单
---公用设施要求 ----设备流程图 ----设备参数及工艺要求参数 ----生产环境评估、交叉污染 -----高致敏、细胞毒、高活性、特殊温度控
12、分析方法转移 13、原辅料、包装材料 14、公用系统、设备 15、清洁验证 16、设计空间 17、工艺安全管理 18、工艺转移时间表 19、转移报告 20、文档管理
1、概述
1-1、技术转移和工艺验证是药品从研发向常态化商业生产，以及已上市药品产地转移过 程中的关键环节。
1-2、新药生产技术转移的内容包括从实验室到生产车间的中试放大、工艺优化和工艺验 证、中控项目、原辅料和成品标准、检验方法及其它与产品质量相关联的技术、知识。
法、中间控制标准、成品质量标准、包装材料质量标准、稳定性数据、 药品与包材相容性实验数据等等 ----提供样品、原辅料、包装材料（必要时）； ----提供技术支持，必要时提供技术培训； -----参与技术转移过程中的风险评估，特别是对需要进行变更的内容进 行评估； ------负责起草技术转移方案，如分析方法转移、处方和工艺的转移等等。
2-1、项目负责人任职资格工作职责
项目负责人应具有丰富的生产实践经验，一般由质量管理部门的 资深人员担任。其职责包括但不限于： ----代表接收方与生产方签订技术转移合同； ----组成项目组，制定项目计划和预算； ----领导项目组，从总体上把握整个项目的进展和预算控制； ----负责转移方提供所有技术资料、样品、原辅料（必要时）的接收； ----负责将整个项目分为若干子项目，分配给相关人员，并监督执行； ----协调并跟踪各子项目进程，必要时向转移方提出技术培训的要求； ---负责技术评估/风险评估报告、技术转移方案与报告的批准。
明确分工并确定初步时
间表。在整个项目进行 过程中，项目负责人应
工艺验证
定期召集会议，协调、
转移报告
解决发生的问题并安排
下一步工作。
项目结束
原辅料 包装材料 检验方法 处方、工艺 设备、设施 中控指标
7、API工艺转移前的评估工作
1、物料成本 2、生产成本 3、工艺复杂性 4、工艺可靠性 5、放大效应 6、起始物料的可获取性 7、CMA/CQA/QbD/Risk assessment 8、分析方法验证、对照品、标准品 9、厂房设备要求 10、工艺工业设计 11、运营管理水平 12、新工艺、新技术 13、投资规模 14、开始时间 15、EHS 16、Documentation/Basic GMP practice
菌种的复壮 水的影响 营养基的不同 分离填料的不同 装备柱分配模式的不同 冻干曲线、冻干能力、装样模式与装样量 稳定性研究数据 微生物检测方法（无菌）
12、分析方法转移
1、分析方法验证报告 2、设备清单（检测设备、耗材、配件） 3、物料清单和质量标准 -----试剂规格与对照品 -----中间体规格与对照品 ---- API规格与对照品 ----杂质对照品 ----ICP控制方法 ----溶解性报告 -----降解及初步稳定性报告 4、接受标准（设备、物料、对比结果） 5、人员在SU培训 6、转移专用样品在SU和RU对比结果
协议）
11、工艺知识转移1
1、配方、工艺描述、收率、物料平衡 2、关键工艺步骤、关键工艺参数 3、IPC与取样点、反应趋势 4、每个单元反应杂质来源、去向、反应机理 5、基因毒性、重金属催化剂 6、强降解与初步加速稳定性数据 7、与原研厂的对比研究（通用名称） 8、风险评估与控制策略
11、工艺知识转移2