酮苯丙氨酸钙03

化学药品注册分类6第一部分综述资料Ⅰ―3
酮苯丙氨酸钙
α-Ketophenylalanine Calcium
立题目的与依照
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资料 3：立题目的与依照
一、品种的一般状况
[通用名] 酮苯丙氨酸钙
[英文名] α-Ketophenylalanine Calcium
[汉语拼音 ] Tongbenbing’ ansuangai
[构造式]
[分子式 ] C 18 H14 CaO 6
[注册分类 ] 本品已在中国上市销售，依据《药品注册管理方法》的规定，本品属化学药
品第 6 类，即已有国家药品标准的原料药。

[作用特色 ] 酮苯丙氨酸钙在体内利用非必要氨基酸的氮转变为苯丙氨酸而发挥作用。

苯丙氨酸是一种人体所必要的芬芳族氨基酸，机体的生长发育和正常生理机能的保持需要
稳固的苯丙氨酸代谢状态。

所以，苯丙氨酸是复合氨基酸制剂中不行缺乏的原料，关于
保持危大病人的营养需要，急救患者的生命起着踊跃的作用。

二、立题背景
营养治疗向来是延缓慢性肾病(CKD) 进展、缓解尿毒症症状的一种有效举措。

而根
据 Brenner 的“超滤学说”理论，剩余肾单位的过分滤过，惹起球内压力增高，同时增
添肾小球滤过率，使剩余肾单位劳损，造成慢性肾脏病的不停进展与恶化。

此中，饮食
蛋白的含量是调理肾小球滤过的最主要要素。

所以，饮食疗法的目的不只是在于减少尿
毒症的症状，还在于保护剩余肾功能。

由德国 Fresenius 公司开发并于 1990 年入口中国的肾灵片 (Ketosteril Tablets) ，当前的通用名为：复方α-酮酸片(商品名：开同?)，为解决上述问题供给了可行性依照，它是含 4 种α-酮基酸 (酮酸 )、1 种α- 羟基酸和 5 种必要氨基酸的复合制剂，其特别的药理作用填补了氨基酸在体内会增高肾小球滤过率和尿白蛋白排泄的不足。

多年来，大批的
临床研究证明，开同临床作用的多效性拥有不行代替的优势。

2005 年，国际专家委员会会议就CKD 患者的酮酸疗法达成共鸣，一定了增补酮酸
方案，作为整个治疗计划的一部分是安全的，不会惹起营养不良；它可改良与肾功能不
全相关的代谢异样；可有效延缓CKD 进展，延伸一定经过透析治疗尿毒症症状前的时
间；同时可大批节俭医疗花费，并改良透析先期病人的生活质量。

据中华肾脏病学会天津分会供给的资料，最新检查结果显示，我国40 岁以上人群慢性肾病生病率高达8% ～9% ，且发病仍呈增高趋向。

在外国，尿毒症患者每人每年透析花费需约50 万元人民币，肾移植患者每人每年
需约 32 万元人民币。

在我国，只管透析花费仅约为发达国家的1/10 ，但关于一般家庭
还是难以蒙受，我国大部分尿毒症患者当前还没法获取实时有效的透析治疗。

所以在我
国，尿毒症患者关于肾代替疗法以外的治疗举措的需求更加急迫。

开同当前在国内外市场还没有同类产品，自入口近
16 年，每年的增添都超出20 ％左
右。

作为开同的主要原料之一，酮苯丙氨酸钙于2004年入口中国，入口注册证号为
H20040194 ，当前国内厂家还没有生产和销售。

所以，酮苯丙氨酸钙的开发有益于入口酮酸制剂的当地化，从而能够更好地服务于
国内患者。

酮苯丙氨酸钙的开发，将会为社会和生产公司带来优秀的效益。

三、品种的特色
苯丙氨酸是一种人体所必要的芬芳族氨基酸，机体的生长发育和正常生理机能的保
持需要稳固的苯丙氨酸代谢状态。

所以，苯丙氨酸是复合氨基酸制剂中不行缺乏的原料，
关于保持危大病人的营养需要，急救患者的生命起着踊跃的作用。

药效学研究
1．苯丙氨酸的生理功能及其代谢失调时出现的疾病
在正常状况下，苯丙氨酸除作为氨基酸合成机体组织细胞各样蛋白质外，主要在肝
脏等组织经代谢生成酪氨酸，从而在神经系统和肾上腺髓质合成某些激素、神经递质如
多巴胺 (DA) 、去甲肾上腺素 (NE) 、肾上腺素 (E)及在皮肤生成黑色素等。

肝肾疾病、遗传、免疫、神经体液等多种要素可惹起苯丙氨酸代谢失调，致使苯丙
氨酸转变为酪氨酸受阻，惹起血中苯丙氨酸浓度过高或苯丙氨酸 / 酪氨酸比值高升。

研究
表示，苯丙氨酸浓度过高或苯丙氨酸 / 酪氨酸比值高升可惹起苯丙酮酸尿症、白化病、神
经系统伤害等多种疾病。

特别对神经系统的伤害，可致使智力发育缺点、运动功能减退、
抑郁症、精神阻碍、发育缓慢、昏倒甚至死亡等。

2．苯丙氨酸可作为某些肿瘤药物优秀的载体
入肿瘤区，可达到既能克制肿瘤成长又能降低原肿瘤药物毒性的目的。

而氨基酸的选择主要取决于肿瘤对氨基酸的特别要求。

研究表示，苯丙氨酸对某些肿瘤的生长起侧重要作用。

如Mecoy.I.A 等人从培育 Macnor-254 癌瘤细胞的基础培育中去掉苯丙氨酸，结果细胞生长遇到严重的克制，又如 Eogle 等人用组织培育方法，研究了令人的三种正常细胞 (肠、肝、眼球联合膜 )，三种恶性细胞 (Hela ，Kbj- Ⅲ)的 50% 最大生长所需的十二种氨基酸的浓度，发现恶性细胞需要苯丙氨酸是正常细胞的 3 ～5 倍。

上述实验表示，
苯丙氨酸是某些肿瘤药物优秀的载体。

抗癌药物载体苯丙氨酸氮芥、甲酰溶瘤子素、甲
氧芳芥以及对氟苯丙氨酸等都是以苯丙氨酸为母体合成的。

所以苯丙氮酸以及衍生物对合成某些抗癌药物极其重要。

3 ．降血压作用
以自觉性高血压大鼠 (SHR) 为实验动物，饲以含苯丙氨酸的大鼠标准饲料8 周后，其血压较比较组显然为低，而体重无显然差别。

将断奶雄性 SHR 分为实验组和比较组各10 只，前者赐予含 3% L- 苯丙氨酸的标准饲料，后者赐予标准饲料，饲养8 周。

察看 L- 苯丙氨酸对 SHR 心血管组织病理变化的影响。

结果 L- 苯丙氨酸可预防SHR 的血压高升，使体重增添，心脏重量减少，心/ 体指数显然降落。

镜检显示，实验组SHR 主动脉管壁中层厚度变薄，血管及心室肌组织胶
原含量少，弹力板较薄，心肌细胞浆内肌原纤维摆列齐整，线粒体构造完好。

可见苯丙
氨酸对 SHR 心血管组织有保护作用，可预防 SHR 血压高升及其心血管组织病变的发生。

临床研究
药代动力学 :
关于正常个体，口服酮基或羟基酸钙 10 分钟后血浆水平将高升，血药浓度可升至初
始水平的 5 倍，并于 20 ～60 分钟后达峰值， 90 分钟后又降至正常水平。

血浆中酮基或
羟基酸和相对应的氨基酸浓度同时高升，表示酮基或羟基酸的转氨作用很快。

因为在体内
酮基或羟基酸有其自己的散布门路，外来的摄取能很快进入代谢循环，其分解代谢门路与
氨基酸同样。

疗效：
酮苯丙氨酸钙 (苯丙氨酸 )的临床应用主要有增补营养、降低血氨、纠正氨基酸不均
衡、慢性肾衰等的协助治疗。

1 ．酮苯丙氨酸钙是复方α-酮酸片(开同)的主要成分之一
复方α- 酮酸片含 4 种酮基酸钙、 1 种羟基酸钙和 5 种氨基酸。

酮基或羟基酸自己不
含氨基，其利用非必要氨基酸的氮转变为氨基酸，所以可减少尿素合成，尿毒症毒性
产物的积蓄也减少。

酮基或羟基酸不惹起残余肾单位的超滤，并可改良肾性高磷酸血症
和继发性甲状旁腺功能亢进，改良肾性骨营养不良。

所以，本品配合低蛋白饮食，可减
少氮的摄取，同时可防止因蛋白摄取不足及营养不良惹起的不良结果，用于预防和治疗
因慢性肾功能不全而造成蛋白质代谢失调惹起的伤害。

α- 酮酸治疗慢性肾功能不全的主要长处以下：
增补必要氨基酸，但不增添氮负荷；重复利用含氮代谢产物；促使蛋白质合成或克制
蛋白质的分解作用；更有效地改良氮均衡和血氨基酸的不均衡状态；降低血磷、碱性磷酸
酶和甲状旁腺素的水平；因为磷和含硫氨基酸的摄取减少，蛋白代谢产物的减少，代谢酸
中毒获取改良，而酸中毒能影响蛋白质、氨基酸的代谢；与必要氨基酸不一样，在
动物实验中酮酸无致使肾小球滤过率高升和白蛋白排泄增添现象；服用酮酸加低蛋白饮食不需要适应期；更有效地延缓慢性肾功能不全恶化的作用。

2．其余
DL- 苯丙氨酸阿司匹林拥有很好的消炎镇痛作用，DL- 对- 氟苯丙氨酸可克制肿瘤蛋白质的合成，拥有抗肿瘤作用。

毒理学研究
1．急性毒性研究
大鼠腹腔内给药的 LD 50值为 5287mg/kg ；小鼠腹腔内给药的 LD 50值大于
1322mg/kg 。

2．对神经系统的伤害作用
大部份未经或已经治疗的高苯丙氨酸血症病人，智力发育受损、任意运动失调，未
经治疗的严重高苯丙氨酸血症甚至可惹起昏倒直至死亡，这可能与苯丙氨酸对神经系统的伤害相关。

3．苯丙氨酸代谢杂乱患者子代的先本性疾病
有报导表示，患有苯丙酮酸尿症的母亲，其儿女常表现小头、智力发育不良、生长
缓慢、充血性心脏病和各样畸形如左心畸形，这可能与母体中苯丙氨酸转变为酪氨酸受
阻致使胎儿不可以获取足够的酪氨酸供给相关。

四、国内外相关该品种的知识产权等状况
本品属化学药品 6 类，在我国无专利和行政保护，所以不波及侵权问题。

五、综合剖析
酮苯丙氨酸钙是开同的主要原料之一，在体内利用非必要氨基酸的氮转变为苯丙氨酸。

不论是以苯丙氨酸还是以酮苯丙氨酸钙为主要成分的制剂，其有效性和安全性在长期的临床应用中均获取了证明。

酮苯丙氨酸钙的开发有益于入口酮酸制剂的当地化，将会为社会和生产公司带来优秀的效益。