抗菌药-喹诺酮类
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N1 位 取 代 基 如 是 脂 肪 烃 取 代 基时，以乙基或者与乙基体积 相似的乙烯基、氟乙基取代时 抗20菌20/2活/6 性最强。
• N1位取代基如是脂肪环 烃取代基时，以环丙基 的抗菌活性最强。
• N1位取代基也可是芳香 烃取代，苯取代和乙基 取代的作用相似，2， 4-二氟苯基和4-羟基苯 基的取代可扩大抗菌谱 ，增强对G+的活性。
• 氧氟沙星：对包括葡萄球菌、化脓性链球菌的G+抗 菌活性较诺氟沙星强4-8倍。对肠杆菌属（G-）的抗 菌活性与诺氟沙星相似，对绿脓杆菌（G-）的活性 稍逊于诺氟沙星。
• 左氧氟沙星：氧氟沙星（消旋体）的左旋体，抗菌 活性是氧氟沙星的2倍，是其右旋体的8倍比环丙沙 星强，口服吸收完全，耐受性好，不良反应小。水 溶性也是其右旋体的8倍，
2020/2/6
• 培氟沙星：与诺氟沙星在结构上的差异仅仅是 哌嗪环的4位N上H被甲基取代，
• 特点是体内吸收好，组织浓度高，特别是心肌 组织的浓度比血药浓度高1-4倍。有望成为心 内膜炎的有效治疗药物
• 环丙沙星：与诺氟沙星在结构上的差异，N1位的乙基代以环丙基。抗菌谱同诺氟沙星，但 有效抑菌浓度低，疗效也由于同类药物以及头 孢菌素类和氨基糖苷类抗生素。
1-Ethyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-7-(1-piperazinyl)-3quinoline carboxylic acid
2020/2/6
本品是最早应用于临床的第三代喹诺酮类药物，主要用于大肠 杆菌、痢疾杆菌、沙门菌、产气杆菌、变形杆菌所致的尿道、胃 肠道及盆腔的感染，亦可用于耳、鼻、喉及皮肤软组织的感染， 不易产生耐药性，使用安全。
3）药代动力学特点：7-位哌嗪基存在使分子的碱性 和水溶性增强, 具有好的组织渗透性，在组织中的 浓度高于血药浓度。
第三代药物：代表药物：
环丙沙星 ciprofloxacin
氧氟沙星 ofloxacin
洛美沙星 lomefioxacin
培氟沙星 Pefloxacin
氟罗沙星 fleroxacin
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第二节 喹诺酮类抗菌药 （Quinolones Antibacterial Agents） 一、喹诺酮类药物的发展
• 喹诺酮类抗菌药也称吡啶酮酸类抗菌药。 • 喹诺酮类抗菌药的开发始于1962年萘啶酸（Nalidixic
Acid）的发现，研究认为这类药物的作用机理是抑制细 菌的DNA合成，引起了人们对喹诺酮类抗菌药研究的重 视。
托氟沙星
• 1位和8位之间可成环，形成的S构型的异构体抗菌 活性强。
• 3位的羧基和4位的氧为必要基团。
• 5位被氨基取代可使活性增加2-16倍.
• 6位引入F原子有协同作用.
司氟沙星
• 7位侧链的引入可扩大活性和抗菌谱。对抗菌活性
及抗菌谱贡献的大小以哌嗪基最好。
氧氟沙星
第二十章 抗菌药 第二节 喹诺酮类抗菌药 四、喹诺酮类药物的代谢
沙星——活性代谢产物 4`-N氧化——形成N氧化物和哌嗪环
开环（诺氟沙星、环西沙星）， 活性降低。
5`-C羟化，继续氧化成羰基（环丙沙 星、依诺沙星），活性降低
第二十章 抗菌药 第二节 喹诺酮类抗菌药
五、代表药物
1、诺氟沙星（Norflixacin）
化学名：1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-7-（1-哌嗪基）-3-喹 啉羧酸
第二十章 抗菌药 第二节 喹诺酮类抗菌药
五、代表药物
诺氟沙星的合成： • 用3-氯-4-氟苯胺（1）和乙氧甲烯基丙二酸二乙酯（2）
在120-130℃缩合得缩合物（3）。 • （3）在液体石蜡存在下150℃环合，得化合物（4）。 • 将（4）在DMF中用硫酸二乙酯进行N-乙基化反应，得
化合物（5）。 • （5）在2mol/LNaOH下水解生成(6)。 • （6）与哌嗪缩合而得诺氟沙星。
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Cinoxacin
Pipemidic Acid
1）抗菌谱：对G-起作用,对G+也有效, 较第一代有明 显的优点，对绿脓杆菌有抑菌活性，对萘啶酸和 吡咯酸的耐药菌株有抑制作用。说明两代药物的 交叉耐药作用不同。
2）分子结构：7位引入了哌嗪环，与第一代药物不 同，药理研究表明：7位哌嗪基团由于能和DNA促 旋酶B亚基作用，使得喹诺酮类药物对DNA促旋酶 的亲和力增强。
6、 甲氧苄啶( TMP) 的作用机理为 A. 抑制二氢叶酸合成酶（ ） B. 抑制二氢叶酸还原酶（ ） C. 抗代谢作用 （ ） D. 掺入DNA的合成（ ） E. 抑制β-内酰胺酶（ ）
喹诺酮类药物对人体细胞拓扑异构酶影响较小
回旋酶
DNA回旋酶
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第二十章 抗菌药 第二节 喹诺酮类抗菌药
三、构效关系
• A环时间抗菌作用必须的基本药效结构，3-羧基、4位羰 基氧与DNA螺旋酶和拓扑异构酶Ⅳ作用，是抗菌必须的 活性基团。
• B环可以改变。
1、N1位取代基对抗菌活性有 很大贡献。
• 2、磺胺药物基本结构为何，写出磺胺甲噁唑的结构简式， 指出复方新诺明的组成。
• 3、诺酮类抗菌药的基本结构为何，第三代喹诺酮类抗菌药 的结构特点是什么，请写出1-2种氟喹诺酮类药物的中英文 名称及结构式。
• 4、喹诺酮类药物的发展分为几代，各代的主要特点为何？
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5、喹诺酮类抗菌药的构效关系中，这类药物的必要基团是 A. 1位N原子无取代（ ） B. 5位有氨基 （ ） C. 3位上有羧基和4位是羰基（ ） D. 8位F原子取代（ ） E. 7位无取代（ ）
酰胺类和大环内酯类的耐药菌 • 药代动力学明显改善——生物利用度高，半衰期长，组织
浓度高 • 临床疗效显著——快速杀菌、症状缓解迅速 • 避免严重不良反应——无光毒性、无肝毒性、中枢神经系
统副作用减少 • 药物相互作用减少--尤其与茶碱无相互作用
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习题
• 1、磺胺类抗菌药及磺胺类增效剂（TMP）的作用机理是什 么？
喹诺酮类抗菌药的发展，可分为三代。 • 第一代： 主要代表药物：萘啶酸和吡咯酸（Priomidic Acid）
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萘啶酸
吡咯酸
第二十章 抗菌药 第二节 喹诺酮类抗菌药 一、喹诺酮类药物的发展
• 抗菌谱： 第一代药物的抗菌谱窄，对大多数G-起作用。与其他抗
生素之间无交叉耐药性， • 化学结构特征:
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乙氧甲烯基丙酸二乙酯 3-氯-4-氟苯胺（1）
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喹诺酮类药物总结与展望 历经40多年发展，氟喹诺酮类药物已成为临床上治
疗感染性疾病的重要药物。 但近4-5年细菌耐药性明显升高，尤其大肠杆菌。
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新喹诺酮的优势
• 分子结构特点--8位甲氧基 • 抗菌谱更广——显著增强革兰阳性菌抗菌活性，包括对内
妥氟沙星 tosufloxacin
左氧氟沙星 levofloxacin
司氟沙星 sparfloxacin
第二十章 抗菌药 第二节 喹诺酮类抗菌药 一、喹诺酮类药物的发展
• 抗菌谱：广谱抗菌药，对G－、、G+均有较强的活 性。
• 结构特点： 6-位引入氟原子，7-位为哌嗪或其类似物、衍生物 。
• 药物动力相：组织和体液中分布较好. • 临床应用：泌尿系统感染、呼吸道感染、胃肠道感
• 妥舒沙星：是同类药物中对G+作用最强的药物。
• 以上几种是临床主要应用的喹诺酮类药物。
第二十章 抗菌药 第二节 喹诺酮类抗菌药 二、喹诺酮类药物的作用机理
• 喹诺酮类药物是 DNA回旋酶（ gyrase）和拓扑异 构酶Ⅳ （ Topoisomerase Ⅳ ） 的抑制剂。
回旋酶
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氮杂萘核-4-酮-3-羧酸 • 药物动力学特征： 口服吸收好，易代谢失活，在泌尿道、胆道和肠道浓度
高。
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第二十章 抗菌药 第二节 喹诺酮类抗菌药 一、喹诺酮类药物的发展
第 二 代 代 表 药 物 ： 西 诺 沙 星 （ Cin Acid)。
喹诺酮类药物动力学性能可以概括为： • 口服吸收迅速； • 尿中浓度远远大于几乎所有细菌病原体的MIC值； • 血中消除半衰期长；8-12h或更长间隔给药一次。 • 代谢差异较大。
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• 代谢产物： • 多数药物发生3-位羧基与葡萄糖醛
酸的轭合——活性降低 • 有的代谢主要发生在哌嗪环上： 4`-N脱甲基化（培氟沙星）——诺氟
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• 诺氟沙星等喹诺酮类药物结构中3，4为为羧基和酮羰基 ，极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物，不 仅降低了药物的抗菌活性，同时也使体内的金属离子流 失，尤其对妇女、老人和儿童引起缺钙、贫血、缺锌等 副作用。
• 因此这类药物不宜和牛奶等含钙、铁等食物和药品同时 服用，同时老人和儿童也不宜多用。
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第二节 喹诺酮类抗菌药 一、喹诺酮类药物的发展
• 1978年诺氟沙星（Norfloxacin）的问世，使 得喹诺酮类抗菌药迅速发展。
• 喹诺酮类抗菌药抗菌谱广、活性强、毒性低。 • 目前喹诺酮类抗菌药已经成为仅次于头孢菌素
的抗菌药物。
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第十九章 抗菌药 第二节 喹诺酮类抗菌药 一、喹诺酮类药物的发展
染、皮肤感染、骨和关节感染、伤寒、败血症等。
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第二十章 抗菌药 第二节 喹诺酮类抗菌药 一、喹诺酮类药物的发展
• 总之：第三代喹诺酮抗菌药疗效可与第三、四代头孢 菌素媲美. 这类药物的研究已成为抗感染药物中最活 跃的研究领域之一。
• 诺氟沙星：为喹啉衍生物，6-位氟原子取代，7-位哌 嗪基取代，抗菌谱广，对G-、G+作用都很强，明显优 于吡哌酸、萘啶酸，特别是对包括绿脓杆菌在内的G作用比庆大霉素等氨基糖苷类抗生素还强。
• N1位取代基如是脂肪环 烃取代基时，以环丙基 的抗菌活性最强。
• N1位取代基也可是芳香 烃取代，苯取代和乙基 取代的作用相似，2， 4-二氟苯基和4-羟基苯 基的取代可扩大抗菌谱 ，增强对G+的活性。
• 氧氟沙星：对包括葡萄球菌、化脓性链球菌的G+抗 菌活性较诺氟沙星强4-8倍。对肠杆菌属（G-）的抗 菌活性与诺氟沙星相似，对绿脓杆菌（G-）的活性 稍逊于诺氟沙星。
• 左氧氟沙星：氧氟沙星（消旋体）的左旋体，抗菌 活性是氧氟沙星的2倍，是其右旋体的8倍比环丙沙 星强，口服吸收完全，耐受性好，不良反应小。水 溶性也是其右旋体的8倍，
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• 培氟沙星：与诺氟沙星在结构上的差异仅仅是 哌嗪环的4位N上H被甲基取代，
• 特点是体内吸收好，组织浓度高，特别是心肌 组织的浓度比血药浓度高1-4倍。有望成为心 内膜炎的有效治疗药物
• 环丙沙星：与诺氟沙星在结构上的差异，N1位的乙基代以环丙基。抗菌谱同诺氟沙星，但 有效抑菌浓度低，疗效也由于同类药物以及头 孢菌素类和氨基糖苷类抗生素。
1-Ethyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-7-(1-piperazinyl)-3quinoline carboxylic acid
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本品是最早应用于临床的第三代喹诺酮类药物，主要用于大肠 杆菌、痢疾杆菌、沙门菌、产气杆菌、变形杆菌所致的尿道、胃 肠道及盆腔的感染，亦可用于耳、鼻、喉及皮肤软组织的感染， 不易产生耐药性，使用安全。
3）药代动力学特点：7-位哌嗪基存在使分子的碱性 和水溶性增强, 具有好的组织渗透性，在组织中的 浓度高于血药浓度。
第三代药物：代表药物：
环丙沙星 ciprofloxacin
氧氟沙星 ofloxacin
洛美沙星 lomefioxacin
培氟沙星 Pefloxacin
氟罗沙星 fleroxacin
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第二节 喹诺酮类抗菌药 （Quinolones Antibacterial Agents） 一、喹诺酮类药物的发展
• 喹诺酮类抗菌药也称吡啶酮酸类抗菌药。 • 喹诺酮类抗菌药的开发始于1962年萘啶酸（Nalidixic
Acid）的发现，研究认为这类药物的作用机理是抑制细 菌的DNA合成，引起了人们对喹诺酮类抗菌药研究的重 视。
托氟沙星
• 1位和8位之间可成环，形成的S构型的异构体抗菌 活性强。
• 3位的羧基和4位的氧为必要基团。
• 5位被氨基取代可使活性增加2-16倍.
• 6位引入F原子有协同作用.
司氟沙星
• 7位侧链的引入可扩大活性和抗菌谱。对抗菌活性
及抗菌谱贡献的大小以哌嗪基最好。
氧氟沙星
第二十章 抗菌药 第二节 喹诺酮类抗菌药 四、喹诺酮类药物的代谢
沙星——活性代谢产物 4`-N氧化——形成N氧化物和哌嗪环
开环（诺氟沙星、环西沙星）， 活性降低。
5`-C羟化，继续氧化成羰基（环丙沙 星、依诺沙星），活性降低
第二十章 抗菌药 第二节 喹诺酮类抗菌药
五、代表药物
1、诺氟沙星（Norflixacin）
化学名：1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-7-（1-哌嗪基）-3-喹 啉羧酸
第二十章 抗菌药 第二节 喹诺酮类抗菌药
五、代表药物
诺氟沙星的合成： • 用3-氯-4-氟苯胺（1）和乙氧甲烯基丙二酸二乙酯（2）
在120-130℃缩合得缩合物（3）。 • （3）在液体石蜡存在下150℃环合，得化合物（4）。 • 将（4）在DMF中用硫酸二乙酯进行N-乙基化反应，得
化合物（5）。 • （5）在2mol/LNaOH下水解生成(6)。 • （6）与哌嗪缩合而得诺氟沙星。
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Cinoxacin
Pipemidic Acid
1）抗菌谱：对G-起作用,对G+也有效, 较第一代有明 显的优点，对绿脓杆菌有抑菌活性，对萘啶酸和 吡咯酸的耐药菌株有抑制作用。说明两代药物的 交叉耐药作用不同。
2）分子结构：7位引入了哌嗪环，与第一代药物不 同，药理研究表明：7位哌嗪基团由于能和DNA促 旋酶B亚基作用，使得喹诺酮类药物对DNA促旋酶 的亲和力增强。
6、 甲氧苄啶( TMP) 的作用机理为 A. 抑制二氢叶酸合成酶（ ） B. 抑制二氢叶酸还原酶（ ） C. 抗代谢作用 （ ） D. 掺入DNA的合成（ ） E. 抑制β-内酰胺酶（ ）
喹诺酮类药物对人体细胞拓扑异构酶影响较小
回旋酶
DNA回旋酶
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第二十章 抗菌药 第二节 喹诺酮类抗菌药
三、构效关系
• A环时间抗菌作用必须的基本药效结构，3-羧基、4位羰 基氧与DNA螺旋酶和拓扑异构酶Ⅳ作用，是抗菌必须的 活性基团。
• B环可以改变。
1、N1位取代基对抗菌活性有 很大贡献。
• 2、磺胺药物基本结构为何，写出磺胺甲噁唑的结构简式， 指出复方新诺明的组成。
• 3、诺酮类抗菌药的基本结构为何，第三代喹诺酮类抗菌药 的结构特点是什么，请写出1-2种氟喹诺酮类药物的中英文 名称及结构式。
• 4、喹诺酮类药物的发展分为几代，各代的主要特点为何？
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5、喹诺酮类抗菌药的构效关系中，这类药物的必要基团是 A. 1位N原子无取代（ ） B. 5位有氨基 （ ） C. 3位上有羧基和4位是羰基（ ） D. 8位F原子取代（ ） E. 7位无取代（ ）
酰胺类和大环内酯类的耐药菌 • 药代动力学明显改善——生物利用度高，半衰期长，组织
浓度高 • 临床疗效显著——快速杀菌、症状缓解迅速 • 避免严重不良反应——无光毒性、无肝毒性、中枢神经系
统副作用减少 • 药物相互作用减少--尤其与茶碱无相互作用
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习题
• 1、磺胺类抗菌药及磺胺类增效剂（TMP）的作用机理是什 么？
喹诺酮类抗菌药的发展，可分为三代。 • 第一代： 主要代表药物：萘啶酸和吡咯酸（Priomidic Acid）
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萘啶酸
吡咯酸
第二十章 抗菌药 第二节 喹诺酮类抗菌药 一、喹诺酮类药物的发展
• 抗菌谱： 第一代药物的抗菌谱窄，对大多数G-起作用。与其他抗
生素之间无交叉耐药性， • 化学结构特征:
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乙氧甲烯基丙酸二乙酯 3-氯-4-氟苯胺（1）
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喹诺酮类药物总结与展望 历经40多年发展，氟喹诺酮类药物已成为临床上治
疗感染性疾病的重要药物。 但近4-5年细菌耐药性明显升高，尤其大肠杆菌。
2020/2/6
新喹诺酮的优势
• 分子结构特点--8位甲氧基 • 抗菌谱更广——显著增强革兰阳性菌抗菌活性，包括对内
妥氟沙星 tosufloxacin
左氧氟沙星 levofloxacin
司氟沙星 sparfloxacin
第二十章 抗菌药 第二节 喹诺酮类抗菌药 一、喹诺酮类药物的发展
• 抗菌谱：广谱抗菌药，对G－、、G+均有较强的活 性。
• 结构特点： 6-位引入氟原子，7-位为哌嗪或其类似物、衍生物 。
• 药物动力相：组织和体液中分布较好. • 临床应用：泌尿系统感染、呼吸道感染、胃肠道感
• 妥舒沙星：是同类药物中对G+作用最强的药物。
• 以上几种是临床主要应用的喹诺酮类药物。
第二十章 抗菌药 第二节 喹诺酮类抗菌药 二、喹诺酮类药物的作用机理
• 喹诺酮类药物是 DNA回旋酶（ gyrase）和拓扑异 构酶Ⅳ （ Topoisomerase Ⅳ ） 的抑制剂。
回旋酶
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氮杂萘核-4-酮-3-羧酸 • 药物动力学特征： 口服吸收好，易代谢失活，在泌尿道、胆道和肠道浓度
高。
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第二十章 抗菌药 第二节 喹诺酮类抗菌药 一、喹诺酮类药物的发展
第 二 代 代 表 药 物 ： 西 诺 沙 星 （ Cin Acid)。
喹诺酮类药物动力学性能可以概括为： • 口服吸收迅速； • 尿中浓度远远大于几乎所有细菌病原体的MIC值； • 血中消除半衰期长；8-12h或更长间隔给药一次。 • 代谢差异较大。
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• 代谢产物： • 多数药物发生3-位羧基与葡萄糖醛
酸的轭合——活性降低 • 有的代谢主要发生在哌嗪环上： 4`-N脱甲基化（培氟沙星）——诺氟
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• 诺氟沙星等喹诺酮类药物结构中3，4为为羧基和酮羰基 ，极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物，不 仅降低了药物的抗菌活性，同时也使体内的金属离子流 失，尤其对妇女、老人和儿童引起缺钙、贫血、缺锌等 副作用。
• 因此这类药物不宜和牛奶等含钙、铁等食物和药品同时 服用，同时老人和儿童也不宜多用。
2020/2/6
第二节 喹诺酮类抗菌药 一、喹诺酮类药物的发展
• 1978年诺氟沙星（Norfloxacin）的问世，使 得喹诺酮类抗菌药迅速发展。
• 喹诺酮类抗菌药抗菌谱广、活性强、毒性低。 • 目前喹诺酮类抗菌药已经成为仅次于头孢菌素
的抗菌药物。
2020/2/6
第十九章 抗菌药 第二节 喹诺酮类抗菌药 一、喹诺酮类药物的发展
染、皮肤感染、骨和关节感染、伤寒、败血症等。
2020/2/6
第二十章 抗菌药 第二节 喹诺酮类抗菌药 一、喹诺酮类药物的发展
• 总之：第三代喹诺酮抗菌药疗效可与第三、四代头孢 菌素媲美. 这类药物的研究已成为抗感染药物中最活 跃的研究领域之一。
• 诺氟沙星：为喹啉衍生物，6-位氟原子取代，7-位哌 嗪基取代，抗菌谱广，对G-、G+作用都很强，明显优 于吡哌酸、萘啶酸，特别是对包括绿脓杆菌在内的G作用比庆大霉素等氨基糖苷类抗生素还强。