放疗联合光动力疗法治疗肿瘤的研究进展

放疗联合光动力疗法治疗肿瘤的研究进展
曹金发;熊康萍
【摘要】放疗联合光动力疗法(PDT)在治疗肿瘤方面日益受到人们的关注,从细胞水平、动物水平及临床应用等方面的研究进展来看,放疗联合传统PDT可以提高肿瘤治疗效果,降低放疗剂量,减少不良反应的发生.尤其近年发展起来的自发光光动力疗法可以不再需要额外的光源,与放疗的联合应用在降低辐射剂量的同时,亦有效解决了外部光源穿透力弱、诱发PDT效应差的弊端.自发光光动力疗法比放疗与传统PDT的简单联合应用更具优势,是目前研究的热点.就放疗联合光动力疗法治疗肿瘤的研究进展予以综述.
【期刊名称】《国际医学放射学杂志》
【年(卷),期】2016(039)006
【总页数】5页(P666-670)
【关键词】放射治疗;光动力疗法;自发光光动力疗法;纳米粒
【作者】曹金发;熊康萍
【作者单位】广州军区武汉总医院药剂科,武汉430070;湖北中医药大学药学院;广州军区武汉总医院药剂科,武汉430070
【正文语种】中文
【中图分类】R73;R45
放射治疗是治疗恶性肿瘤的三大主要手段之一，可直接或间接造成蛋白质、DNA 等生物大分子的损伤，以达到治疗肿瘤的目的。

但有些癌细胞系对射线不敏感，或
存在一定数量的乏氧细胞，都能减弱放疗的效果。

射线穿透力太强，在某些瘤体部位能量积累不够，也会影响疗效[1]。

且长期多次照射会导致骨髓抑制、白细胞减
少及恶心呕吐等严重的不良反应，病人不易坚持。

光动力疗法（photodynamic therapy，PDT）是指光敏剂吸收特定波长光的能量，传递给周围的O2，以产生性质非常活泼的单线态氧（1O2）及活性氧（reactive oxyger species，ROS），1O2与ROS可与脂质、蛋白质及DNA等生物大分子发生作用，破坏细胞的结构与功能，从而杀死癌细胞。

PDT反应分为Ⅰ型与Ⅱ型
两种机制，Ⅰ型反应主要产生自由基或氧化物，Ⅱ型反应主要产生1O2。

大多数
情况下，Ⅱ型反应占主导作用[2]。

PDT具有对癌细胞相对选择性、可重复用药、
创伤小、见效快及抗癌谱广等优点，但现有的大多数光敏剂吸收波长仍然＜650 nm，特别是临床上使用的卟啉类衍生物[3]，而低于此波长的光穿透组织的能力非常差，严重影响了PDT在深部肿瘤中的应用。

故医药研究者结合放疗与PDT的优势，互补其弊端，把两种技术联合用于肿瘤的治疗，取得了较好的效果。

本文对放疗联用PDT治疗肿瘤的研究予以综述。

1.1 基础研究自从PDT被用于临床治疗肿瘤以
来，与放疗的联合应用就成为一个研究热点，但联合应用的基础研究却相对较少，近年才被关注。

1.1.1 辐射与米托蒽醌-PDT的联合应用米托蒽醌（mitoxantrone，MX）是一种
合成的抗生素类广谱抗肿瘤药，其抗瘤活性相当或略高于多柔比星。

对辐射结合MX-PDT用于人乳腺癌MCF-7细胞杀伤作用的研究显示，MX（1 μM，10
J/cm2，4 Gy）显著地杀死了癌细胞，细胞存活分数仅为2.4%。

且在疗效没有下降的前提下，减少了部分不良反应[2]。

X线结合MX-PDT对人黑色素瘤DFW细
胞同样表现出很强的协同效应，在（6 μM，30 J/cm2，4 Gy）条件下联用能导致细胞完全死亡[4]。

MX不仅具有光敏性，还具有放射增敏作用[2,4]。

Vibet等[5]
发现MX能进入细胞核内与DNA结合，抑制拓扑异构酶Ⅱ，阻碍DNA合成与修复，辐射联合MX-PDT表现出协同效应可能与此有关。

1.1.2 辐射与靛青绿-PDT的联合应用靛青绿（indocyanine green，ICG）是一种具有低毒性与水溶性并带负电荷聚甲炔染料，在近红外有很强的吸收，光敏效果特别好。

X线（4 Gy）联合ICG-PDT（50 μM，60J/cm2）使人乳腺癌MCF-7细
胞的存活率为3.42%。

与其他组比较，联合应用组减少了X线的剂量和PDT的光照强度，副作用有所降低而疗效并没有改变[6]。

X线（4 Gy）联合ICG-PDT（50 μM，30 J/cm2）使人黑色素瘤DFW细胞的存活率仅为1.22%[7]。

辐射联合
ICG-PDT对前列腺癌PC-3细胞的杀伤作用同样也表现出加和效应，且与两者联
用的顺序无关[8]。

ICG单独与放疗联用并没有放射增敏作用[6-8]，这可能决定了
电离辐射与ICG-PDT联用只表现出简单的加和效应。

1.1.3 辐射与卟啉类-PDT的联合应用卟啉类光敏剂在临床上是用得最多的一类光
敏剂，例如光敏素Ⅱ、原卟啉IX（protoporphyrin，PpIX），广泛用于各种类型的肿瘤，特别是浅表部位的瘤体。

放疗与卟啉类光敏剂-PDT联用后既表现出加和作用，又表现出协同作用，可能与多种因素共同作用有关：①卟啉类光敏剂普遍具有较弱的放射增敏作用[9]，如Yamamoto等[10]在研究5-氨基酮戊酸（5-minolevulinic，5-ALA）对神经胶质瘤细胞放射增敏作用的实验中就发现1 mM就能表现出有效的增敏作用，Takahashi等[11]也指出鼠黑色素瘤B16-BL6细胞在X线照射前24 h加5-ALA
处理，能增加ROS的含量；②与时间间隔有关，Berg等[12]把人结肠癌WiDr细胞经X线辐照后，在0～4h内进行5-ALAPDT治疗，结果表现出轻微的拮抗作用，而12～48 h后进行5-ALA-PDT却表现出比较弱的协同作用；③与癌细胞系有关，5-ALA-PDT联用X线对人结肠癌WiDr细胞具有拮抗或协同作用，但对人头颈部鳞状肿瘤V134、V175与SCC-61细胞只表现出简单的加和作用[13]；④与PDT
照射强度、电离辐射剂量有关，Photosan3-PDT（5 μg/mL+100 mJ/cm2）联合1 Gy γ射线对中国仓鼠V79成纤维细胞表现出协同作用，更高剂量反而并不能使联合组明显优于单处理组[14]。

1.2 动物实验放疗与PDT联用于荷瘤动物的研究相对较少，Luksiene等[15]在研究荷艾氏腹水癌BALB/c鼠模型中发现，15 d后正常对照组肿瘤质量增加了60%左右，单纯放疗组（2 Gy）为40%，放疗加药组[30 mg/kg血卟啉二甲醚（haematoporphyrin dimethylether，HPDe）+2Gy]为25%，而联合组
（30mg/kg HPDe+2 Gy+PDT或30 mg/kg HPDe+PDT+2 Gy，间隔1 h）几乎都在5%以下，表明放疗联用HPDe-PDT明显抑制了肿瘤的生长，而与联用的顺序无关。

Pogue等[16]的荷辐射诱发的纤维肉瘤C3H/HeJ鼠模型中，肿瘤长到两倍体积所需的时间，单纯维替泊芬-PDT与单纯放疗组分别为（2.7±1.6）d和（3.2±1.7）d，而先放疗后维替泊芬-PDT组为（5.4± 1.4）d，同时应用两种技术为（8.1±1.5）d，显示联用能显著抑制肿瘤的生长，且与联用的时间间隔有关系。

在荷TAX-1肉瘤裸鼠模型中，与放疗加药组比较，放疗联合AlPcS2a-PDT 组显著抑制了肿瘤的生长，并减少了放疗的剂量，表现出更低的毒性[17]。

1.3 临床应用
1.3.1 肺癌任等[18]采用体外放疗加支气管腔内血卟啉衍生物（hematoporphyrin derivative，HpD）-PDT治疗肺鳞癌，放疗结束1个月后肺内肿瘤完全消失的比例，放疗+HpD-PDT组占73.3%，放疗+HpD为40%，单纯放疗为20%，联用效果明显优于单纯放疗。

同样Imamura等[19]把体外胸部放疗与PDT结合用于治疗影像隐匿性肺癌也得到比较好的结果，提示可代替手术作为治疗影像隐匿性肺癌的新方法。

1.3.2 食管癌国内研究者张等[20]采用先放疗然后在胃镜直视下对食管病变部位分段行PDT治疗的60例中晚期食管癌病人研究显示，单放组（DT 60～66 Gy，
6～7周）和联合治疗组（DT 40 Gy，4周时加用HpD-PDT）的5年生存率分别
为16.7%和29.9%，其
差异有统计学意义（P＜0.05），提示联合治疗组优于单纯放射治疗，可明显提高中晚期食管癌病人的5年生存率。

1.3.3 鲍温病鲍温病（Bowen’s disease）又称原位鳞癌，是一种表皮内鳞状细
胞癌，常在老年时期发病，佘[21]在病人患处涂布20%5-ALA霜剂避光3～4 h后选用治疗仪照射约30 min（630 nm，50 J/cm2），后用激光仪发射3 Gy的电
子束辐射，每2～3 d重复治疗1次。

结果显示4例老年鲍温病病人皮肤损伤获得完全缓解，平均21个月的随访期内无复发。

表明同时应用放疗与5-ALA-PDT两
种技术治疗鲍温病可能是一种较好的选择。

Nakano等[22]同样把放疗与5-ALA-PDT结合起来治疗鲍温病，可改善单用5-ALA-PDT出现的复发或抵制等情况，
降低单用放疗的射线剂量。

1.3.4 原发性肌肉骨骼肉瘤Kusuzaki等[23]在比较单用吖啶橙（acridine orange，AO）-PDT与放疗+AOPDT对10例原发性肌肉骨骼肉瘤的治疗效果时发现，2
年内所有病人均存活，复发率只有10%，放疗+ AO-PDT组病人完全没有复发
（n=5）。

在后期一个更大样本量（n=71）的临床平行试验结果表明，与传统手
术比较联用能达到非常好的局部控制率和明显改善的肢体功能[24]。

2.1 原理与优点电离辐射诱导的自发光光动力疗法（self-lighting photodynamic therapy，SLPDT）是指将具有特定发光性质的纳米粒和光敏剂结合起来，以肿瘤为靶，通过暴露在电离辐射中，使纳米粒载体可间断或持续发出特定波长的光，激活周边的光敏剂产生1O2与ROS，与电离辐射一起杀死肿瘤细胞[25-26]。

应用
这种新的模式可在实施PDT时不再需要额外的光源；电离辐射与PDT治疗的联合效应可降低辐射剂量，从根本上有效减少传统放疗的副作用；电离辐射穿透力强，解决了外部光源穿透力弱、诱发PDT效应差的弊端；纳米粒的发射光谱由尺寸决
定，可改变纳米粒大小来调节发射波长；纳米粒因量子尺寸限域效应而具有高发量子效率，增强PDT效应；纳米粒表面可进行各种修饰，满足靶向及各种特殊要求[3]。

2.2 发生SLPDT的条件发光纳米粒（luminescence nanoparticles，LNP）作为激活PDT的光源应满足以下几个条件[3]：①纳米粒与光敏剂应比较容易络合；②纳米粒的发射光谱与光敏剂的吸收光谱必须有重叠或匹配；③纳米粒必须有持续时间长且强度高的发光；④纳米粒应无毒，具有水溶性和生物相容性；⑤纳米粒-光敏剂必须能传送到靶向肿瘤细胞或组织。

2.3 LNP分类LNP大多是由掺杂主体基质制备而来，最常见的掺杂元素是稀土元素。

根据主体基质含有的元素不同可将LNP大致分为半导体、卤化物、半导体与卤化物联用及其他等4类。

2.3.1 半导体类半导体类LNP通常含ⅡB～VIA或ⅢA～VA等元素。

TiO2在紫外光激活下能产生ROS，产生PDT效应，但紫外光穿透力太弱限制了TiO2-PDT的应用。

Townley等[27]将Gd和其他稀土元素添加到TiO2中，然后再把混合物局部注射到肿瘤内，在X线激发下，产生的ROS能导致细胞的死亡和增加体内肿瘤放疗的效果。

Abliz等[28]发现Gd2O2S∶Tb-光敏素（20 μg/mL）纳米粒在X线（120 kV）激发下能同时产生Ⅰ型与Ⅱ型PDT反应，显著杀死了人胶质瘤细胞。

Rossi等[29]将设计的细胞相容性的SiC/ SiOx芯/壳纳米线结构与卟啉类光敏剂H2TPACPP共轭在一起，在2 Gy低剂量的X线暴露下，12 d后相比于对照组肺腺癌细胞集落降低了75%。

半导体CdSe/ZnSe纳米粒与光卟啉络合后，也同样观察到了从X线到光敏剂的高效能量传递，与单独放疗相比，络合物能显著提高对细胞杀伤力[3]。

Cooper等[30]概述了静电复合物CePO4∶Tb-若丹明与LaPO4∶Ce-香豆素440在暴露于X线后有相似作用。

2.3.2 卤化物类卤化物类LNP一般含F、Br等卤素，以F居多。

Zou等[31]制备
的LaF3∶Ce3+纳米粒能发射很强的绿色光（λmax=520 nm），与光敏剂PpIX
一起被包裹在PLGA微球里。

在X线（90 kV）照射下，能量从LaF3∶Ce3+纳米粒转移到PpIX上，产生1O2，导致前列腺癌PC3细胞发生氧化应激反应、线粒
体损伤及DNA片段化。

Cooper等[32]发现LNP能量转移主要是通过激活
Ce3+“正常”位点（252 nm），继而以Ce3+“运动”位点为媒介传递到纳米粒表面光敏剂上而实现的。

同样，LaF3∶Tb3+纳米粒、CaF∶Eu2+，Mn2+纳米粒[3]、BaFBr∶Eu2+，Mn2+纳米粒[33]与相应光敏剂结合后在电离辐射下也有着
类似产生1O2、降低射线剂量的作用。

2.3.3 联用类联用类LNP是将半导体LNP与卤化物LNP 2种或几种联合在一起，制成复合型纳米粒。

ZnO纳米粒具有很强的光激发能力，但闪烁发光能力弱，Sahi等[34]将CeF3纳米粒与ZnO纳米粒制
成复合纳米粒，能量由CeF3传递给ZnO，从而使ZnO的光激发能力增强30倍，X线激发的发光能力增强4倍。

在电离辐射下，LiYF4/SiO2/ZnO∶Ce3+芯-壳结
构中的LiYF4∶Ce3+纳米粒发出紫外荧光，使得ZnO纳米粒产生电子-空穴对[e （－）－h（＋）]，进而导致羟基的产量升高，此过程能减少PDT对O2的依赖，类似于Ⅰ型PDT反应[1]。

2.3.4 其他Homayoni等[35]用3-氨丙基三乙氧基硅烷（3-aminopropyl triethoxysilane，APTES）包被PpIX，核心PpIX分子中的羧酸与2个N原子被
质子化，然后将叶酸通过化学键与质子化的PpIX进行结合，暴露于X线中。

结果发现修饰过的PpIX产生的1O2增加，而PpIX本身并不产生1O2，且APTES包被能增加PpIX的稳定性、水溶性及细胞摄取率，还能降低其暗毒性。

这提示修饰后的PpIX可与X线联合用于治疗深部肿瘤。

Ma等[36]研发出一种铜-半胱胺的纳米粒，在X线直接作用下就可产生1O2，对人乳腺癌MCF-7细胞体外体内实验
均表现出很好的杀伤效果。

X线对DNA、蛋白质等生物大分子的损伤既有能量传递的直接作用，也有水的电离反应产生大量自由基的间接作用，其主要损伤发生在细胞核内[37]；光敏剂主要在细胞的线粒体、内质网、高尔基体及细胞膜等膜结构处聚集，造成膜损伤及激活相应的凋亡途径[38]，主要发生在细胞核外，故放疗与传统PDT联用可能是一种简单的加和作用。

但PDT不仅能通过1O2造成光毒性，还能引起几种类型的DNA损伤[2]，这样两者联用亦可能出现协同效应。

另外，两者联用效应可能与光敏剂性质、PDT照射强度、辐射剂量、细胞系及放疗与PDT间隔时间等多种因素有关，例如具有放射增敏作用的光敏剂更可能表现出协同效应，所以放疗与传统PDT结合就表现一种复杂、不确定的联用效应。

但传统PDT仍未摆脱外部光源穿透力弱的缺点，而新型纳米粒载体光敏剂所诱发的SLPDT就能很好地克服上述劣势。

SLPDT中电离辐射除了起到治疗肿瘤的作用外，还能代替PDT所需的光源激发光敏剂产生PDT效应。

这不仅能降低射线剂量，而且对于深部肿瘤的治疗还可能会得到一个更好的效果[25-26]。

尽管SLPDT在细胞与动物水平的研究都表现出较好的结果，但新型纳米粒载体光敏剂需多添加有稀土或重金属元素，其在动物或人体内的蓄积毒性，目前研究中较少发现。

相信后续的研究会解决这一系列问题，为SLPDT在临床上的应用奠定坚实的基础。

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