侯凡凡--CDC慢性肾衰肾脏病的心血管病
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De Leeuw 2002 Hillege 2002 Muotner 2002
对象
2型DM， ＜66y DM+CVD 危险因素
n
蛋白尿
定义
363 白蛋白尿
CVD 定义
NA
3498 白蛋白尿 MI、CD、 CVD
非DM+血 管病
5545 蛋白尿
MI、CD、 CVD
收缩压↑， ≥60y
Groningen 社区
贫血对心血管重塑的作用
贫血
心脏工作量和血流量
↑左室舒张内径/容量 ↑左室壁张力
适应性左室肥厚/重塑 非适应性肥厚 纤维化、钙沉积 ↓左室舒张功能
尿毒症
↑动脉内径/容量 ↑动脉壁张力 适应性动脉肥厚/重塑
动脉硬化 纤维化、钙化 动脉壁僵硬
血流动力学不稳定 心律失常
收缩期高血压
血色素水平影响ESRD病人的死亡率
CKD病人的贫血与左心室肥厚
%基础左心室肥厚
50
*
40
* P＜0.001； Ccr＜25 vs all others
30
20
10
0
Ccr（ml/min） ＞50 平均Hb（g/dl） 14.1
35-49 13.2
25-34 12.5
＜25 11.4**
Levin A. Am J Kidney Dis 1999;34:125
GSHPx（U/L）# 134.20±33.89（61） 112.81±36.58（31） 80.31±19.69（22）
ANOVA，#，P＜0.01
中华内科，2004
ESRD病人的微炎症状态
ESRD病人存在持续、低度的全身炎症反应
* C反应蛋白（CRP）等正性急性时相反应蛋白 水平增高，白蛋白等负性急性时相反应蛋白水 平降低
* 1000，000透析病人的前瞻性研究显示生存 率改善与血球压积的持续增加有关。
Ma JZ. J Am Soc Nephrol 1999；10：610
* 意大利＞5,000透析病人的登记资料示EPO 治疗使相对死亡率降低30%。
Locatelli F. Nephrol Dial Transplant 1998；13：1642
颈动脉内层-中层厚度（mm） 0.59±0.01 0.62±0.02
0.66±0.02
颈动脉横切内层-中层面积（mm2） 14.6±0.6 15.7±0.7
17.5±0.7
颈动脉粥样斑块（%）
24.5
35.2
36.7
最大粥样斑块直径（mm）
3.1±0.4
3.1±0.3
3.1±0.3
Kidney Int 2002；61；1143
主动脉脉波速度↑，动脉 钙化，脉压↑，LVH
IHD、HF
超声心动图示收缩、舒 HF，低血压，IHD 张功能障碍，LVH
CKD病人CVD的特点 —与一般人群比较
动脉粥样硬化
* 肾衰病人动脉粥样硬化病变常伴钙化而非纤维性粥样 硬化，钙化多位于中层伴厚度增加
NDT 2000；15：218
* 透析病人的缺血性心脏病不一定都有冠状血管主支狭 窄（容量负荷过度和LVH致氧需求↑或小血管病变致 氧供应↓）
* CKD病人CVD死亡率较一般人群高 10~30倍
NEJM 1998：339：799 中华肾脏病杂志 2000
CKD病人CVD的发生率高于一般人群
CKD病人CVD的发生率（美国）
CAD(临床)
LVH(超声)
一般人群
8~13（55~64岁）
20
CKD伴GFR降低
NA
25~50
CHF(临床) 3~6（55~64）
3.0%
7.0%
每年医药费用
$100亿 $100亿
* USRDS 1998，**JSDT，2000 ** 中华肾脏病学会透析、肾移植登记 1999
中国*** ND 1亿 8.0万
10.0% ￥48亿
CKD是心血管病的危险因素
* 心血管病（CVD）是肾衰病人死亡的首 位原因（USA：44%，中国：47%）
NA
CKD、血透
40
75
40
CKD、腹透
40
75
40
Sarnak MJ，AJKD 2003；41：S11
CKD病人CVD的死亡率高于一般人群
Annual mortality %
（ ）
100 10 1 0.1
0.01
USRDS NCHS
GP Femele GP White GP Male GP Black Transplant Dialysis Femal Dialysis Black Dialysis White
0.001
25-34
35-44 45-54 55-64 65-74
Age （years）
75-84 ＞85
AJKD 2003；41（Suppl 5）：s11
慢性肾脏病的心血管问题
* CKD是CVD的危险因素 * CKD病人CVD的类型和表现 * CKD病人CVD的危险因素 * CKD非传统CVD危险因素的防治
4695 蛋白尿 40458 蛋白尿
IHD、CD CVD
NHANESⅡ 6534 蛋白尿
CVD
CVD 预后 NA
+
+
+ + +
总死 亡率
+
+
+
+ + +
蛋白尿为何是CVD预后的危险因素？
1. 蛋白尿反映内皮功能障碍、凝血和纤溶 系统异常
2. 蛋白尿可能是炎症状态的标志 3. 蛋白尿反映靶器官损伤的程度较重
营养不良、炎症和动脉粥样硬化（MIA）综合征
促炎症细胞因子是MIA的关键桥梁
细胞因子 氧化应激 羰基应激 尿毒症毒素
Atherosclerosis
Inflammation
Malnutrition
30~59
4.3
4 GFR严重降低
15~29
0.2
5 肾衰竭
＜15或透析
0.1
NKF Clinical Practice Guidelines，2002
CKD是世界性公共健康问题
CKD的发病率 CKD病人总数 透析、移植病人数
美国* 10.9% 2千万 32.0万
日本** 20.6万
ESRD年增长速度
KI 1984；25：653
* 药物负荷比运动负荷试验更适用于肾衰病人
慢性肾脏病的心血管问题
* CKD是CVD的危险因素 * CKD病人CVD的类型和表现 * CKD病人CVD的危险因素 * CKD非传统CVD危险因素的防治
CKD病人CVD的危险因素
传统因素
老年 男性 高血压 LDL胆固醇↑ HDL胆固醇↓ 糖尿病 吸烟 体力活动↓ 绝经 CVD家族史
CKD病人CVD的主要类型
CKD
动脉血管病
心肌病
动脉粥样硬化 小动脉硬化 向心性LVH 远心性LVH
大血管扩张 血管顺应性↓
CKD病人CVD的表现
CVD分类/病理 动脉血管病
动脉粥样硬化
小动脉硬化：大 血管顺应性↓ 心肌病 左室向心性肥厚 左心室扩张
标志
临床表现
ECG缺血表现，负荷试 IHD（MI、心绞痛、 验（+），颈动脉IMT， 瘁死）脑血管病、 EBCT（诊断价值不如 外周血管病、HF GP）
* ESRD病人存在氧化应激：氧化物生成过多（血液透析 过程刺激单核细胞呼吸爆发；微炎症使活性氧生成增 多）；抗氧化系统活性降低（透析过程中抗氧化物质 丢失，维生素E活化过程障碍）
* 氧化应激促进OX-LDL生成，导致内皮细胞功能紊乱， 促进动脉粥样硬化的发生、发展
氧化应激与CKD动脉粥样硬化关系
110
130
GFR (ml/min/1.73m2）
* 肾功能减退使其他CVD危险因素增加 * 肾功能减退本身是发生CVD的危险因素
Manjunayh G，Kidney Int 2003；63：1121
蛋白尿是CVD预后的危险因素
作者 年份
Stehouwe 2002
Gerstein 2001
Gerstein 2001
100
50
0 IL-1 IL-2 IL-4 IL-5 IL-6 IL-12 IL-13 TNF-a
Kimmel P et al. Kidney Int. 1998;54:236-44
CKD病人循环IL-6水平与动脉粥样硬化的关系
156例血透病人
第1组
第2组
第3组
血 IL-6（pg/ml）
≤1.1
1.1＜IL-6≤2.0 ＞2.0
对象 n
CVD定义
CVD预 总死亡率 后
慢性心衰 553
HF
冠脉综合征 37925
MI
+
+
+
+
高度危险人群
Manjunath，2003 年龄≥65y 4893 HF、IHD、
+
+
PVD、CD
De Leeuw，2002 收缩压↑ 4695 IHD、CD
+
+
年龄≥60y
低度危险人群
Garg，2002
NHANESⅠ 2352
1 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1
0 0
Hgb>8.8g/dl Hgb≤8.8g/dl
P=0.03 N=432
6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
Time (months)
Foley RN，AJKD 1996；28：53
贫血与ESRD病人的死亡率相关
2. GFR＜60ml/min/1.73m2 ≥3个月
NKF Clinical Practice Guidelines，2002
CKD的分期
分期
定义
GFR
US Prevalence
（ml/分/1.73m2）
（%）
1 肾损伤， GFR正常或增加
≥90
3.3
2 肾损伤，GFR轻度降低
60~89
3.0
3 GFR中度降低
CVD
—
—
Muntner，2002
NHANESⅡ 6534
CVD
+
+
肾功能减退是CVD的危险因素
0.5
—Unadjusted（GFR Linear）
0.4
—Adjusted（GFR Linear）
—Adjusted（GFR with Cubic Splines）
0.3
0.2
0.1
0
30
50
70
90
透析病人的冠状动脉钙化
Mean Coronary Calcium Score
2500
■透析病人
2000
■非CKD伴CAD
■非CKD不伴CAD
1500
1000
500
0 28-39
40-49
50-59
Age (years)
60-69
Braun J，AJKD 1996；27：394
CKD病人的氧化应激和心血管病变
钙、磷代谢紊乱-CVD危险因素
肾功能减退
排泄↓ 含钙磷结 （–） 血磷↑
合剂
活性维生素D↓ 血钙↓（–） 活性维生 素D
PTH↑
（+）
甲状旁腺增生
血钙↑ 钙×磷↑
（+）
钙、磷代谢紊乱-CVD危险因素
钙正平衡 钙×磷↑
冠状动脉钙化 心办膜钙化 大血管钙化
心绞痛、心肌梗死 心力衰竭
血管僵硬度↑ LVH
12
24
36
Time (months)
3.4 mg/L 3.5–7.6 mg/L
>16.5 mg/L
48
60
Kidney Int， In Press
ESRD病人血清白蛋白和CRP的关系
Kaysen GA, AJKD 1997;29:658
ESRD病人促炎症因子水平增高
150
Controls ESRD
慢性肾衰114例（透析前 52例，HD 62例）
AS
Ⅰ°(n)
Ⅱ°(n)
Ⅲ°(n)
tHcy（μ mol/L）# 17.09±6.88（61） 23.07±7.93（31） 27.19±10.39（22）
MDA（nmol/ml）# 15.29±5.01（61） 19.37±5.73（31） 22.25±6.07（22）
相关关系 4. 对照临床研究证实干预该因素能改善
CVD预后
非传统因素与CVD的关系
CKD
同型半胱氨酸血症 氧化应激 微炎症 脂质代谢紊乱
动脉粥样硬化
贫血 高容量 A-V瘘
LVH
钙、磷代谢紊乱 动脉顺应性↓
IHD、HF、PVD
肾功能减退是CVD预后的危险因素
作者，年份
极高度危险人群 Keamey，2002 Suwaidi，2002
非传统因素
白蛋白尿或蛋白尿 贫血 钙磷代谢紊乱 氧化应激 微炎症 营养不良 同型半胱氨酸血症 脂代谢紊乱 容量负荷过度 高凝状态
Sarnak MJ。 AJ KD 2000；35：s117
CKD非传统CVD危险因素的确定
理想标准
1. 该因素有增加CVD危险的生物学作用 2. 该因素水平随CKD进展而增加 3. 观察研究证实该因素和CKD的CVD有
慢性肾脏病的心血管问题
侯凡凡
第一军医大学南方医院肾内科 中国人民解放军肾脏病研究所
慢性肾脏病的心血管问题
* CKD是CVD的危险因素 * CKD病人CVD的类型和表现 * CKD病人CVD的危险因素 * CKD非传统CVD危险因素的防治
慢性肾脏病（CKD）的定义
1. 肾脏损伤≥3个月（肾活检证实或肾损伤 标记物阳性）伴或不伴GFR降低
* 循环TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎症细胞因子增 高
J Immunol， 1998；Blood Purif， 2000
CRP增高是ESRD病人预后不良的标志
Surviving
1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0
0
7.7–16.5 mg/L n = 663
对象
2型DM， ＜66y DM+CVD 危险因素
n
蛋白尿
定义
363 白蛋白尿
CVD 定义
NA
3498 白蛋白尿 MI、CD、 CVD
非DM+血 管病
5545 蛋白尿
MI、CD、 CVD
收缩压↑， ≥60y
Groningen 社区
贫血对心血管重塑的作用
贫血
心脏工作量和血流量
↑左室舒张内径/容量 ↑左室壁张力
适应性左室肥厚/重塑 非适应性肥厚 纤维化、钙沉积 ↓左室舒张功能
尿毒症
↑动脉内径/容量 ↑动脉壁张力 适应性动脉肥厚/重塑
动脉硬化 纤维化、钙化 动脉壁僵硬
血流动力学不稳定 心律失常
收缩期高血压
血色素水平影响ESRD病人的死亡率
CKD病人的贫血与左心室肥厚
%基础左心室肥厚
50
*
40
* P＜0.001； Ccr＜25 vs all others
30
20
10
0
Ccr（ml/min） ＞50 平均Hb（g/dl） 14.1
35-49 13.2
25-34 12.5
＜25 11.4**
Levin A. Am J Kidney Dis 1999;34:125
GSHPx（U/L）# 134.20±33.89（61） 112.81±36.58（31） 80.31±19.69（22）
ANOVA，#，P＜0.01
中华内科，2004
ESRD病人的微炎症状态
ESRD病人存在持续、低度的全身炎症反应
* C反应蛋白（CRP）等正性急性时相反应蛋白 水平增高，白蛋白等负性急性时相反应蛋白水 平降低
* 1000，000透析病人的前瞻性研究显示生存 率改善与血球压积的持续增加有关。
Ma JZ. J Am Soc Nephrol 1999；10：610
* 意大利＞5,000透析病人的登记资料示EPO 治疗使相对死亡率降低30%。
Locatelli F. Nephrol Dial Transplant 1998；13：1642
颈动脉内层-中层厚度（mm） 0.59±0.01 0.62±0.02
0.66±0.02
颈动脉横切内层-中层面积（mm2） 14.6±0.6 15.7±0.7
17.5±0.7
颈动脉粥样斑块（%）
24.5
35.2
36.7
最大粥样斑块直径（mm）
3.1±0.4
3.1±0.3
3.1±0.3
Kidney Int 2002；61；1143
主动脉脉波速度↑，动脉 钙化，脉压↑，LVH
IHD、HF
超声心动图示收缩、舒 HF，低血压，IHD 张功能障碍，LVH
CKD病人CVD的特点 —与一般人群比较
动脉粥样硬化
* 肾衰病人动脉粥样硬化病变常伴钙化而非纤维性粥样 硬化，钙化多位于中层伴厚度增加
NDT 2000；15：218
* 透析病人的缺血性心脏病不一定都有冠状血管主支狭 窄（容量负荷过度和LVH致氧需求↑或小血管病变致 氧供应↓）
* CKD病人CVD死亡率较一般人群高 10~30倍
NEJM 1998：339：799 中华肾脏病杂志 2000
CKD病人CVD的发生率高于一般人群
CKD病人CVD的发生率（美国）
CAD(临床)
LVH(超声)
一般人群
8~13（55~64岁）
20
CKD伴GFR降低
NA
25~50
CHF(临床) 3~6（55~64）
3.0%
7.0%
每年医药费用
$100亿 $100亿
* USRDS 1998，**JSDT，2000 ** 中华肾脏病学会透析、肾移植登记 1999
中国*** ND 1亿 8.0万
10.0% ￥48亿
CKD是心血管病的危险因素
* 心血管病（CVD）是肾衰病人死亡的首 位原因（USA：44%，中国：47%）
NA
CKD、血透
40
75
40
CKD、腹透
40
75
40
Sarnak MJ，AJKD 2003；41：S11
CKD病人CVD的死亡率高于一般人群
Annual mortality %
（ ）
100 10 1 0.1
0.01
USRDS NCHS
GP Femele GP White GP Male GP Black Transplant Dialysis Femal Dialysis Black Dialysis White
0.001
25-34
35-44 45-54 55-64 65-74
Age （years）
75-84 ＞85
AJKD 2003；41（Suppl 5）：s11
慢性肾脏病的心血管问题
* CKD是CVD的危险因素 * CKD病人CVD的类型和表现 * CKD病人CVD的危险因素 * CKD非传统CVD危险因素的防治
4695 蛋白尿 40458 蛋白尿
IHD、CD CVD
NHANESⅡ 6534 蛋白尿
CVD
CVD 预后 NA
+
+
+ + +
总死 亡率
+
+
+
+ + +
蛋白尿为何是CVD预后的危险因素？
1. 蛋白尿反映内皮功能障碍、凝血和纤溶 系统异常
2. 蛋白尿可能是炎症状态的标志 3. 蛋白尿反映靶器官损伤的程度较重
营养不良、炎症和动脉粥样硬化（MIA）综合征
促炎症细胞因子是MIA的关键桥梁
细胞因子 氧化应激 羰基应激 尿毒症毒素
Atherosclerosis
Inflammation
Malnutrition
30~59
4.3
4 GFR严重降低
15~29
0.2
5 肾衰竭
＜15或透析
0.1
NKF Clinical Practice Guidelines，2002
CKD是世界性公共健康问题
CKD的发病率 CKD病人总数 透析、移植病人数
美国* 10.9% 2千万 32.0万
日本** 20.6万
ESRD年增长速度
KI 1984；25：653
* 药物负荷比运动负荷试验更适用于肾衰病人
慢性肾脏病的心血管问题
* CKD是CVD的危险因素 * CKD病人CVD的类型和表现 * CKD病人CVD的危险因素 * CKD非传统CVD危险因素的防治
CKD病人CVD的危险因素
传统因素
老年 男性 高血压 LDL胆固醇↑ HDL胆固醇↓ 糖尿病 吸烟 体力活动↓ 绝经 CVD家族史
CKD病人CVD的主要类型
CKD
动脉血管病
心肌病
动脉粥样硬化 小动脉硬化 向心性LVH 远心性LVH
大血管扩张 血管顺应性↓
CKD病人CVD的表现
CVD分类/病理 动脉血管病
动脉粥样硬化
小动脉硬化：大 血管顺应性↓ 心肌病 左室向心性肥厚 左心室扩张
标志
临床表现
ECG缺血表现，负荷试 IHD（MI、心绞痛、 验（+），颈动脉IMT， 瘁死）脑血管病、 EBCT（诊断价值不如 外周血管病、HF GP）
* ESRD病人存在氧化应激：氧化物生成过多（血液透析 过程刺激单核细胞呼吸爆发；微炎症使活性氧生成增 多）；抗氧化系统活性降低（透析过程中抗氧化物质 丢失，维生素E活化过程障碍）
* 氧化应激促进OX-LDL生成，导致内皮细胞功能紊乱， 促进动脉粥样硬化的发生、发展
氧化应激与CKD动脉粥样硬化关系
110
130
GFR (ml/min/1.73m2）
* 肾功能减退使其他CVD危险因素增加 * 肾功能减退本身是发生CVD的危险因素
Manjunayh G，Kidney Int 2003；63：1121
蛋白尿是CVD预后的危险因素
作者 年份
Stehouwe 2002
Gerstein 2001
Gerstein 2001
100
50
0 IL-1 IL-2 IL-4 IL-5 IL-6 IL-12 IL-13 TNF-a
Kimmel P et al. Kidney Int. 1998;54:236-44
CKD病人循环IL-6水平与动脉粥样硬化的关系
156例血透病人
第1组
第2组
第3组
血 IL-6（pg/ml）
≤1.1
1.1＜IL-6≤2.0 ＞2.0
对象 n
CVD定义
CVD预 总死亡率 后
慢性心衰 553
HF
冠脉综合征 37925
MI
+
+
+
+
高度危险人群
Manjunath，2003 年龄≥65y 4893 HF、IHD、
+
+
PVD、CD
De Leeuw，2002 收缩压↑ 4695 IHD、CD
+
+
年龄≥60y
低度危险人群
Garg，2002
NHANESⅠ 2352
1 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1
0 0
Hgb>8.8g/dl Hgb≤8.8g/dl
P=0.03 N=432
6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
Time (months)
Foley RN，AJKD 1996；28：53
贫血与ESRD病人的死亡率相关
2. GFR＜60ml/min/1.73m2 ≥3个月
NKF Clinical Practice Guidelines，2002
CKD的分期
分期
定义
GFR
US Prevalence
（ml/分/1.73m2）
（%）
1 肾损伤， GFR正常或增加
≥90
3.3
2 肾损伤，GFR轻度降低
60~89
3.0
3 GFR中度降低
CVD
—
—
Muntner，2002
NHANESⅡ 6534
CVD
+
+
肾功能减退是CVD的危险因素
0.5
—Unadjusted（GFR Linear）
0.4
—Adjusted（GFR Linear）
—Adjusted（GFR with Cubic Splines）
0.3
0.2
0.1
0
30
50
70
90
透析病人的冠状动脉钙化
Mean Coronary Calcium Score
2500
■透析病人
2000
■非CKD伴CAD
■非CKD不伴CAD
1500
1000
500
0 28-39
40-49
50-59
Age (years)
60-69
Braun J，AJKD 1996；27：394
CKD病人的氧化应激和心血管病变
钙、磷代谢紊乱-CVD危险因素
肾功能减退
排泄↓ 含钙磷结 （–） 血磷↑
合剂
活性维生素D↓ 血钙↓（–） 活性维生 素D
PTH↑
（+）
甲状旁腺增生
血钙↑ 钙×磷↑
（+）
钙、磷代谢紊乱-CVD危险因素
钙正平衡 钙×磷↑
冠状动脉钙化 心办膜钙化 大血管钙化
心绞痛、心肌梗死 心力衰竭
血管僵硬度↑ LVH
12
24
36
Time (months)
3.4 mg/L 3.5–7.6 mg/L
>16.5 mg/L
48
60
Kidney Int， In Press
ESRD病人血清白蛋白和CRP的关系
Kaysen GA, AJKD 1997;29:658
ESRD病人促炎症因子水平增高
150
Controls ESRD
慢性肾衰114例（透析前 52例，HD 62例）
AS
Ⅰ°(n)
Ⅱ°(n)
Ⅲ°(n)
tHcy（μ mol/L）# 17.09±6.88（61） 23.07±7.93（31） 27.19±10.39（22）
MDA（nmol/ml）# 15.29±5.01（61） 19.37±5.73（31） 22.25±6.07（22）
相关关系 4. 对照临床研究证实干预该因素能改善
CVD预后
非传统因素与CVD的关系
CKD
同型半胱氨酸血症 氧化应激 微炎症 脂质代谢紊乱
动脉粥样硬化
贫血 高容量 A-V瘘
LVH
钙、磷代谢紊乱 动脉顺应性↓
IHD、HF、PVD
肾功能减退是CVD预后的危险因素
作者，年份
极高度危险人群 Keamey，2002 Suwaidi，2002
非传统因素
白蛋白尿或蛋白尿 贫血 钙磷代谢紊乱 氧化应激 微炎症 营养不良 同型半胱氨酸血症 脂代谢紊乱 容量负荷过度 高凝状态
Sarnak MJ。 AJ KD 2000；35：s117
CKD非传统CVD危险因素的确定
理想标准
1. 该因素有增加CVD危险的生物学作用 2. 该因素水平随CKD进展而增加 3. 观察研究证实该因素和CKD的CVD有
慢性肾脏病的心血管问题
侯凡凡
第一军医大学南方医院肾内科 中国人民解放军肾脏病研究所
慢性肾脏病的心血管问题
* CKD是CVD的危险因素 * CKD病人CVD的类型和表现 * CKD病人CVD的危险因素 * CKD非传统CVD危险因素的防治
慢性肾脏病（CKD）的定义
1. 肾脏损伤≥3个月（肾活检证实或肾损伤 标记物阳性）伴或不伴GFR降低
* 循环TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎症细胞因子增 高
J Immunol， 1998；Blood Purif， 2000
CRP增高是ESRD病人预后不良的标志
Surviving
1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0
0
7.7–16.5 mg/L n = 663