表观遗传学在帕金森病发病机制中的研究进展

表观遗传学在帕金森病发病机制中的研究进展
李敦辉;吴丽;周海燕;陈生弟
【期刊名称】《临床神经病学杂志》
【年(卷),期】2015(000)004
【总页数】2页(P312-313)
【作者】李敦辉;吴丽;周海燕;陈生弟
【作者单位】200025上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科;200025上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科;200025上海交通大学医学院附属瑞金医院
神经内科;200025上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科
【正文语种】中文
【中图分类】R742.5
表观遗传学在帕金森病发病机制中的研究进展
李敦辉，吴丽，周海燕，陈生弟
【中图分类号】R742．5
【文献标识码】A
【文章编号】1004-1648( 2015)04-0312-02
作者单位: 200025上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科
通讯作者:陈生弟
帕金森病( PD)又称震颤麻痹，是一种常见的神经系统退行性疾病，以静止性震颤、
肌强直、运动减少和姿势步态异常等运动症状为主要临床表现
［1-5］，并伴有嗅觉减退、睡眠障碍、自主神经功能减退、认知功能障碍等非运动症状。

主要病理改变为中脑黑质多巴胺能神经元进行性变性坏死，并出现标志性的蛋白包涵小体(路易小体)，其主要生化改变为纹状体多巴胺递质显著降低
［3］。

虽然经过两个世纪的深入研究，但是PD的病因及发病机制仍不明了。

研究
［4］证明，除遗传基因突变外，环境因素在PD发病机制中发挥了重要作用。

但是环境因素影响基因表达以及导致疾病发生和发展的机制依然不明确。

作为遗传学的一个前沿领域，表观遗传学主要研究依赖生活方式、环境因素以及个体基因组成而发生的表观遗传修饰作用。

与遗传因素基因突变不同的是，表观遗传学并不会发生DNA序列的改变，其在肿瘤以及自身免疫系统疾病的发病机制中的作用已得到了初步的认识
［5-6］，也为研究PD的发病机制提供了新的思路。

2．1 DNA甲基化DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶( DNMTs)的作用下，以S-腺苷甲硫氨酸( SAM)作为甲基供体，将甲基( -CH3)转移到DNA分子特定碱基上的过程。

在哺乳动物中，这一反应主要发生在胞嘧啶-鸟嘌呤二核苷酸( CpG)位点，即在CpG位点中的胞嘧啶第5位碳原子上加上一个甲基，修饰为5-甲基胞嘧啶( 5-mC)
［11］。

CpG在基因组中分布不均匀，富含CpG二核苷酸序列的片段称为CpG岛( CGI)。

CGI主要位于基因的启动子区，部分位于基因的第1个外显子和内含子。

启动子区的CpG甲基化可直接抑制转录因子与启动子区结合，或者通过募集甲基-CpG-结合结构域蛋白实现组蛋白修饰以及核染色质重组从而间接抑
制基因的表达
［12］。

最新研究
［13］显示，CpG分布较少的区域，即CpG岛岸与基因转录后抑制有密切的联系，大多数组织相关性的DNA甲基化发生在CpG岛岸而不是CpG岛。

而且，在基因重编的过程中，70%的差异性甲基化区域与CpG岛岸相关
［14］。

在哺乳动物细胞内，DNMTs家族有DNMT1、DNMT2、DNMT3a、DNMT3b 和DNMT3L五个成员，但只有DNMT1、DNMT3a和DNMT3b有甲基转移酶的活性。

有转移酶活性的DNMT家族成员按照其不同功能特点又可分为两类:一类为从头甲基化酶包括DNMT3a和DNMT3b，其主要作用是在胚胎发育过程中建立甲基化。

研究
［15］显示，从头甲基化酶在胚胎干细胞中高表达而在分化细胞内表达下降。

另一类是维持甲基化酶，即DNMT1，作用于仅有一条链甲基化的DNA双链，使其完全甲基化，在DNA复制和修复中维持甲基化作用，可使半甲基化的双链DNA变为完全甲基化的双链DNA，以保证体内特异性甲基化方式在亲代和子代之间传递
［16］。

DNMT3L是DNMT家族的第三个成员，在配子形成过程中生成，不具有转移酶活性，但却是DNMT3a和DNMT3b的刺激因子，能够增强细胞DNMT3a和DNMT3b持续表达的能力，且与上述两者结合并共同定位于细胞核内而调节其功能
［17］。

目前，在PD DNA甲基化中研究最多的是α-突触核蛋白基因( SNCA)的甲基化。

研究
［18］显示，SNCA基因表达增多以及A53T和A30P点突变导致了常
染色体显性遗传的PD和路易小体形成。

多数研究
［19］提示，SNCA基因有两个CpG岛，位于第一个外显子的CpG
不影响α-synuclein基因表达调控，且在多巴胺作用下其甲基化水平不发生变化，而位于第一个内
1 流行病学
PD在65～69岁人群中的患病率为0．5%～1%，≥80岁上升到1%～3% ［7］，成为继Alzheimer's病之后第二大神经系统退行性疾病
［8］。

流行病学研究
［9］显示，家族性PD约占10%，绝大多数为散发病例。

2 表观遗传学
基因组中存在除DNA和RNA序列以外的其他许多调控基因表达的信息，其通过
对DNA和组蛋白的化学修饰、RNA干扰、蛋白质与蛋白质间的相互作用、DNA
和其他分子的相互作用而影响和调节基因表达的功能和特性，而本身并不改变基因的序列，这些就是表观遗传学
［7］。

表观遗传学具有可遗传性，即通过有丝分裂或减数分裂在细胞
或个体世代间传递。

表观遗传学也具有可逆性，即可逆的调节基因表达而不造成基因活性、功能以及DNA序列的改变
［10］，主要机制涉及DNA甲基化、组蛋白修饰、RNA编辑、染色
质重塑、基因组印记、X染色体失活等。

其中DNA甲基化和组蛋白修饰是目前研究较多的部分。

含子的CpG岛的甲基化影响SNCA转录功能。

然而，研究［20］发现，散发性PD患者大脑的多个区域，如黑质，出现了SCNA 甲基化水平下降，导致SNCA基因的过度表达。

过表达的SNCA基因使其毒性产
物α-突触核蛋白表达增高，胞质内聚集增多的α-突触核蛋白聚合形成路易小体，加速神经元的变性死亡
［20］。

有研究
［21］也已证实，在PD患者、路易体痴呆( DLB)患者以及α-突触核蛋白转基因小鼠细胞质内，α-突触核蛋白可使DNMT1从细胞核内移出并固定于细
胞质内，而导致全部DNA的低甲基化进一步增强SNCA基因的表达。

常染色体隐性遗传的青少年型帕金森综合征相关基因Parkin也是最近研究的热点。

相关研究
［22］证明，在慢性髓系白血病和急性淋巴细胞白血病中出现了Parkin启动子的异常甲基化。

然而在一项小样本( 17例)研究
［23］中发现，Parkin基因的甲基化与对照组相比并没有统计学意义。

研究
［24］显示，与PD发病相关的UCHL-1和MAPT基因启动子的甲基
化水平在PD患者与正常对照之间也无显著性差异。

然而一项研究
［25］发现，PD患者和正常组间编码TNF-α的基因甲基化水平呈现
明显的差异。

因此，PD发病相关基因甲基化是存在差异的。

这些差异可能提示，发生DNA甲基化的不同基因位点可能在PD发病过程中发挥着不同的作用。

进一步研究导致相关基因甲基化差异表达的机制，有可能为研发通过调控DNA甲基化而防治PD的药物提供新的思路。

2．2组蛋白修饰核小体是核染色质的基本组成单位。

核小体由H1、H2A、
H2B、H3和H4组蛋白组成的八聚物包裹DNA形成。

作为表观遗传学又一重要
方式，组蛋白修饰是由组蛋白修饰酶，如组蛋白乙酰转移酶( HAT)、组蛋白去乙
酰化酶、组蛋白甲基转移酶以及组蛋白去甲基化酶等催化，完成组蛋白赖氨酸残基和精氨酸残基的乙酰化、甲基化、泛素化和磷酸化等反应。

目前对组蛋白甲基化和乙酰化两方面的研究较多。

组蛋白甲基化是由精氨酸特异性组蛋白甲基转移酶和赖氨酸特异性组蛋白甲基转移酶介导的，以SAM作为甲基来源，在相应精氨酸和赖氨酸残基上增加一个甲基的反应
［26］。

甲基化后染色质的结构并未发生变化，但目前研究发现了同时存在对转录有增加和减弱作用的甲基化位点
［27-28］，因此不同位点的甲基化可能对细胞生理活动起着不同的反应。

组蛋白乙酰化是在HAT作用下在赖氨酸残基增加一个乙酰基，以中和其正电荷，使组蛋白与带负电荷的DNA结合减弱，形成常染色质以增强转录因子与DNA的结合，激活转录过程。

相反，组蛋白去乙酰化则使染色质结构更加紧密而阻碍DNA的转录过程。

近年来，越来越多的证据
［29-30］表明，组蛋白去乙酰化与PD等神经变性疾病存在密切的关系。

Kontopoulos等
［31］研究发现，胞内聚集的α-突触核蛋白可促进组蛋白H3低乙酰化，进而增加其细胞毒性作用。

而使用组蛋白去乙酰化酶抑制剂后，α-突触核蛋白过表达的对神经元毒性的作用可得到适当的减弱。

Harrison等
［29］研究也已证明，组蛋白去乙酰化酶抑制剂使染色质结构松散增加转录的同时，还能起到激活抗炎基因和神经营养因子基因等，从而起到神经保护作用。

例如曲古抑霉素A、丙戊酸等组蛋白去乙酰化酶抑制剂可上调星形胶质细胞的胶质细胞源性神经营养因子和脑源性神经营养因子转录翻译水平，以及促进星形胶质细胞对谷氨酸再摄取，增强胶质细胞对神经元的保护作用。

由此可见，通过各种
手段干预神经元或者神经胶质细胞内组蛋白的去乙酰化水平，可能能够延缓神经细胞的变性死亡或者增强细胞间的保护作用，其具体机制还有待进一步研究。

3 总结和展望
PD的发病机制并不是单一的，而是由环境和遗传等多因素相互作用所导致。

作为遗传学的前沿，表观遗传学研究了环境因素对遗传因素的影响。

DNA甲基化以及
组蛋白修饰等表观遗传学机制不同程度地参与了PD的发病及发展过程，但是具体的机制还不是非常明确。

因此深入研究RNA编辑、染色质重塑、基因印记等其他表观遗传学机制可能为揭示PD的发病机制提供新的思路。

通过对表观遗传学的研究，有望开发针对遗传学修饰导致PD发病的干预措施，为更有效地防治PD提供新的途径。

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(收稿日期2014-05-04修回日期2015-03-06) ·综述·。