不同剂量非布司他治疗高尿酸血症伴痛风的效果观察及对机体炎性因子、血管内皮损伤因子的影响

不同剂量非布司他治疗高尿酸血症伴痛风的效果观察及对机体炎性因子、血管内皮损伤因子的影响
魏晓岩; 李迎婕; 赵学慧; 王淮淮; 王会芳; 贾军利; 吴清雷; 穆宝龙; 王慧
【期刊名称】《《临床误诊误治》》
【年(卷),期】2019(032)010
【总页数】6页(P27-32)
【关键词】痛风; 高尿酸血症; 非布司他; 别嘌呤醇; 炎性因子
【作者】魏晓岩; 李迎婕; 赵学慧; 王淮淮; 王会芳; 贾军利; 吴清雷; 穆宝龙; 王慧【作者单位】075100 河北张家口河北北方学院附属第二医院肾内科
【正文语种】中文
【中图分类】R589.7
近年，随我国老龄化进程的不断加剧和居民生活水平的不断提高，以及人们日常饮食结构的改变，我国高尿酸血症出现年轻化、发病率升高趋势[1]。

痛风是由嘌呤代谢障碍引起的一种代谢性疾病[2]。

研究表明，高尿酸血症是痛风发病的病理生理基础，高尿酸血症伴痛风患者病情若得不到有效控制，易引起关节破坏、肝肾功能损害及心脑血管意外，从而严重影响患者健康[3-4]。

既往临床多采用别嘌呤醇治疗高尿酸血症伴痛风，但该药除对尿酸形成有抑制作用外，还会对其他酶产生抑制作用，且不良反应较多，因而限制了其的临床应用[5]。

而非布司他作为一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，具有降尿酸速度快、不良反应轻微、耐受性好等优点[6]。

高
尿酸血症伴痛风患者尿酸盐结晶在关节中不断沉积，吞噬细胞、白细胞会吞噬尿酸盐结晶，细胞溶酶体等细胞器被不断破坏，进而释放出蛋白水解酶、激肽、组胺、趋化因子等导致血管内皮损伤，释放炎性因子[7]。

然而目前关于非布司他最佳剂量尚未达成共识，且其对机体炎性因子及血管内皮功能影响的相关报道较少。

故本文对比观察不同剂量非布司他和别嘌呤醇治疗高尿酸血症伴痛风的效果及对机体炎性因子、血管内皮损伤因子的影响。

1 对象与方法
1.1 对象及分组选取我院2017年4月—2018年10月收治的高尿酸血症伴痛风患者123例，其中男117例，女6例；年龄37～68(56.4±10.9)岁；体重指数21～29(25.13±
2.88)kg/m2；病程1～8(5.35±2.17)年；血尿酸507～
711(614.33±72.15)μmol/L；基础疾病：高血压病46例，前列腺增生13例，高脂血症9例，糖尿病及冠心病各5例。

所有患者据治疗方法的不同分为低剂量组43例、高剂量组41例和对照组39例。

3组一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

见表1。

本研究经医院伦理委员会同意进行。

表1 不同方法治疗的高尿酸血症伴痛风3组一般资料比较组别例数性别(男/女)年龄(x±s,岁)体重指数(x±s,kg/m2)病程(x±s,年)血尿酸(x±s,μmol/L)低剂量组4340/355.4±11.624.12±2.315.21±2.03621.54±79.21高剂量组
4139/256.8±10.925.30±3.125.64±2.49603.45±81.01对照组
3938/155.6±9.824.88±2.635.81±2.93578.83±90.25F/Z5.6231.4250.9731.84 71.029P0.6820.9070.8850.0420.581组别例数基础疾病[例(%)]高血压冠心病
高脂血症糖尿病前列腺增生低剂量组4317(39.53)2(4.65)4(9.30)2(4.65)6(13.95)高剂量组4115(36.59)2(4.88)3(7.32)2(4.88)4(9.76)对照组
3914(35.90)1(2.56)2(5.13)1(2.56)3(7.69)Z4.063P0.738
注：低剂量组和高剂量组分别为予非布司他40和80 mg每日1次治疗的高尿酸
血症伴痛风患者组，对照组为予别嘌呤醇治疗的高尿酸血症伴痛风患者组
1.2 纳入与排除标准
1.2.1 纳入标准：①符合痛风及高尿酸血症诊断标准[8]，男性血尿酸>420 μmol/L，女性血尿酸>360 μmol/L；②年龄>18岁且<70岁，性别不限；③有痛风发作史；
④近2个月未使用降尿酸药物；⑤肝功能正常；⑥签署知情同意书且治疗依从性
良好；⑦临床资料完整。

1.2.2 排除标准:①继发性痛风及继发性高尿酸血症者；②伴感染性疾病、风湿性关节炎、类风湿关节炎及精神疾病者；③伴血液系统疾病需行血液透析、腹膜透析者；
④伴严重胃肠道疾病或胃肠道手术后可能影响药物吸收者；⑤近2个月服用其他
降尿酸药物者；⑥合并严重心脑血管疾病及肝肾等器官功能障碍者；⑦妊娠及哺乳期妇女；⑧对本研究药物过敏者；⑨临床资料欠缺者。

1.3 治疗方法痛风发作期给予秋水仙碱(上海谱振生物科技有限公司生产，国药准
字H22021893)治疗，第1日首次给予1 mg，后每1～2 h给予0.5～1 mg，直至关节症状缓解或出现腹泻或呕吐时停止用药，24 h用量应≤6 mg；第2日起给予1 mg、每日2次，临床症状消失停止用药。

在此基础上，低剂量组给予非布司他(江苏恒瑞医药股份有限公司生产，国药准字H20130081)40 mg、每日1次口服；高剂量组给予非布司他80 mg、每日1次口服；对照组给予别嘌呤醇(上海信谊万象药业股份有限公司生产，国药准字H31020334)治疗，初始剂量50 mg、
每日1～2次，每周可递增50～100 mg，至每日200～300 mg分2～3次口服
维持，但每日最大剂量应≤600 mg。

3组疗程均为24周。

治疗期间嘱患者多饮水、禁烟酒，禁食高嘌呤与酸性食物，增加碱性食物摄取，并适量运动[9]。

1.4 观察指标
1.4.1 临床疗效[10]：显效：治疗后血尿酸<360 μmol/L或较治疗前下降>35%，疼痛症状消失，关节功能恢复正常，半年内未复发；有效：治疗后血尿酸为
360～440 μmol/L或较治疗前下降20%～35%，疼痛症状及关节功能有所改善，半年内复发次数<2次；无效：治疗后血尿酸>440 μmol/L或较治疗前下降<20%，疼痛症状及关节功能未见明显改善，半年内复发次数>2次。

总有效率=(显效+有效)例数/总例数×100%。

1.4.2 炎性因子：比较3组治疗前后血清白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子
α(TNF-α)、过氧化物酶(MPO)水平。

3组于治疗前及治疗后24周抽取日晨空腹肘静脉血5 ml，3000 r/min离心取上清，应用MK3型全自动酶标仪(上海卡耐兹实验仪器设备有限公司生产)采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清IL-6、TNF-α、MPO水平，试剂盒购自上海岚派生物科技有限公司。

1.4.3 血管内皮损伤因子：比较3组治疗前后血清内皮素1(ET-1)、可溶性细胞间
粘附分子1(sICAM-1)、一氧化氮(NO)水平。

3组于治疗前及治疗后24周抽取日
晨空腹肘静脉血5 ml，3000 r/min离心取上清，应用MK3型全自动酶标仪(上海卡耐兹实验仪器设备有限公司生产)采用ELISA法检测血清ET-1、sICAM-1及
NO水平，试剂盒购自上海岚派生物科技有限公司。

1.4.4 治疗期间不良反应：记录比较3组治疗期间不良反应发生情况。

1.5 统计学方法应用SPSS 1
2.1软件处理数据。

计量资料以均数±标准差表示，两组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用F检验；计数资料以率(%)表示，
比较采用χ2或Z检验。

以α=0.05为检验水准。

2 结果
2.1 临床疗效比较 3组治疗后总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)。

低剂量组和高剂量组治疗后总有效率均高于对照组(P<0.05)，但低剂量组和高剂量组治疗
后总有效率比较差异却无统计学意义(P>0.05)。

见表2。

表2 不同方法治疗的高尿酸血症伴痛风3组临床疗效比较[例(%)]组别例数显效有
效无效总有效低剂量组4327(62.79)12(27.91)4(9.30)39(90.70)a高剂量组
4127(65.85)11(26.83)3(7.32)38(92.68)a对照组
3918(46.15)11(28.21)10(25.64)29(74.36)Z1.843P0.036
注：低剂量组和高剂量组分别为予非布司他40和80 mg每日1次治疗的高尿酸
血症伴痛风患者组，对照组为予别嘌呤醇治疗的高尿酸血症伴痛风患者组；与对照组比较，aP<0.05
2.2 治疗前后炎性因子比较 3组患者治疗前IL-6、TNF-α、MPO水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)，治疗后3组患者IL-6、TNF-α、MPO总体水平比较差异均有统计学意义(P<0.05)。

治疗后3组患者IL-6、TNF-α、MPO水平均降低，且低剂量组和高剂量组患者IL-6、TNF-α、MPO降低程度大于对照组患者，差异均有统计学意义(P<0.05)；但是低剂量组患者和高剂量组患者治疗后IL-6、TNF-α、MPO水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。

见表3。

表3 不同方法治疗的高尿酸血症伴痛风3组治疗前后炎性因子比较组别例数IL-
6(ng/L)治疗前治疗后TNF-α(ng/L)治疗前治疗后MPO(μmol/L)治疗前治疗后低
剂量组
4348.96±3.1227.13±2.03ac48.98±7.6428.31±4.56ac0.25±0.060.15±0.06ac
高剂量组
4146.83±2.3230.45±2.08ac46.93±6.6731.02±4.54ac0.26±0.050.16±0.04ac
对照组
3945.17±3.0439.52±3.16a49.63±8.1240.25±1.92a0.27±0.060.21±0.05aF1.0 172.3912.9454.8221.9711.972P0.8260.0350.6360.0190.4450.041
注：低剂量组和高剂量组分别为予非布司他40和80 mg每日1次治疗的高尿酸
血症伴痛风患者组，对照组为予别嘌呤醇治疗的高尿酸血症伴痛风患者组；IL-6
为白细胞介素6，TNF-α为肿瘤坏死因子α，MPO为过氧化物酶；与同组治疗前比较，aP<0.05；与对照组比较，cP<0.05
2.3 治疗前后血管内皮损伤因子变化治疗前，3组ET-1、sICAM-1、NO水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)，治疗后ET-1、sICAM-1、NO总体水平比较差异有统计学意义(P<0.05)。

治疗后，3组ET-1、sICAM-1水平均降低，NO水平均升高，且低剂量组和高剂量组ET-1、sICAM-1降低程度及NO升高程度均大于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；但低剂量组和高剂量组治疗后ET-1、sICAM-1、NO水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

见表4。

表4 不同方法治疗的高尿酸血症伴痛风3组治疗前后血管内皮损伤因子比较组别例数ET-1(ng/L)治疗前治疗后sICAM-1(ng/ml)治疗前治疗后NO(μmol/L)治疗前治疗后低剂量组
4349.6±15.526.2±5.4ac570.65±132.33301.22±42.15ac38.3±10.159.2±11.0a c高剂量组
4148.8±10.925.3±6.1ac559.77±140.82328.23±50.87ac37.1±9.958.1±10.1ac 对照组
3947.7±10.835.1±10.2a567.36±131.28402.58±76.62a37.9±10.044.9±11.2aF 1.8353.1822.0432.6331.2472.337P0.7720.0270.5290.0340.6930.039
注：低剂量组和高剂量组分别为予非布司他40和80 mg每日1次治疗的高尿酸血症伴痛风患者组，对照组为予别嘌呤醇治疗的高尿酸血症伴痛风患者组；ET-1为内皮素1，sICAM-1为可溶性细胞间粘附分子1，NO为一氧化氮；与同组治疗前比较，aP<0.05；与对照组比较，cP<0.05
2.4 治疗期间不良反应 3组治疗期间总不良反应发生率比较差异有统计学意义(P<0.05)。

低剂量组和高剂量组治疗期间总不良反应发生率均低于对照组，且低剂量组治疗期间总不良反应发生率亦低于高剂量组，差异均有统计学意义
(P<0.05)。

见表5。

表5 不同方法治疗的高尿酸血症伴痛风3组治疗期间不良反应比较[例(%)]组别例
数肝功能异常胃肠道反应皮疹和皮肤瘙痒头痛头晕总发生低剂量组
431(2.33)2(4.65)1(2.33)04(9.30)ac高剂量组
411(2.44)3(7.32)3(7.32)2(4.88)9(21.95)a对照组
394(10.26)4(10.26)3(7.69)2(5.13)13(33.33)Z3.892P0.028
注：低剂量组和高剂量组分别为予非布司他40和80 mg每日1次治疗的高尿酸血症伴痛风患者组，对照组为予别嘌呤醇治疗的高尿酸血症伴痛风患者组；与对照组比较，aP<0.05；与高剂量组比较，cP<0.05
3 讨论
痛风是由嘌呤代谢障碍引起的一种代谢性疾病，发病主要与嘌呤代谢紊乱、尿酸代谢合成增多及尿酸排泄障碍等密切相关[11]。

高尿酸血症是因血液尿酸过高所引发的机体状态。

高尿酸血症伴痛风是临床常见的代谢异常性慢性疾病，发病人群以中年男性居多，女性鲜见发病，男性患者所占比例>95%[12]，本研究中男117例，女6例，男性患者占95.12%，与文献报道相符。

该病若不能及时诊治，可造成痛风性关节炎、肾脏及心血管系统疾病，对患者健康危害较大。

目前改善体内尿酸水平是治疗高尿酸血症伴痛风的关键。

既往临床多采用别嘌呤醇治疗高尿酸血症伴痛风，通过抑制黄嘌呤氧化酶活性，进而发挥降血尿酸的作用[13]。

但别嘌呤醇除对尿酸形成有抑制作用外，还对其他酶有抑制作用，且治疗不良反应较多，因而限制了其的临床应用[14]。

非布司他为一种新型黄嘌呤氧化酶抑制剂，除能通过抑制黄嘌呤氧化酶而减少尿酸合成外，还能促进尿酸排泄，同时还具有不良反应少的特点[15]。

且非布司他可口服吸收，生物利用度高，不影响嘧啶及嘌呤的正常代谢，抗酸药物及食物亦不会影响其的吸收。

高尿酸血症伴痛风患者可通过促进血小板黏附聚集、低密度脂蛋白胆固醇氧化、脂质过氧化、机体氧自由基的形成而参与炎性反应过程，产生大量的炎性细胞因子[16]。

TNF-α为常见炎性细胞因子，研究表明高尿酸血症伴痛风患者常伴有TNF-
α升高[17]。

MPO为一种含血红素辅基的血红素蛋白酶，主要来源于机体中性粒
细胞及较少类巨噬细胞，其活性可反映机体炎性反应水平，是目前评估炎性反应的重要指标。

IL-6是与炎性反应高度相关的细胞因子，不仅是肝脏合成C反应蛋白
的强诱导剂，而且当其浓度升高时又可促进巨噬细胞释放TNF-α等炎性细胞因子。

高尿酸血症是血管内皮细胞损伤危险因素，其导致内皮细胞释放各种细胞因子、生长因子、黏附蛋白等活性物质和破坏机体代谢功能。

ET-1是血管内皮细胞和心肌
细胞等合成及分泌的活性多肽，属内皮源性收缩因子。

sICAM-1是介导机体白细
胞与内皮细胞黏附的主要因子，研究证实其与血管内皮损伤关系密切，是心血管内皮损伤的重要标志物[18]。

NO是血管内皮细胞分泌的调节血管舒缩功能因子，具有舒张血管、降低血小板活性、抑制血小板聚集和黏附、防止血栓形成等作用，是评估血管内皮功能的重要指标。

本研究旨在观察不同剂量非布司他治疗高尿酸血症伴痛风的效果及对机体炎性因子、血管内皮损伤因子的影响，并与常规别嘌呤醇治疗做对照，以期更好地治疗本病。

本研究结果显示：低剂量组和高剂量组治疗后总有效率均高于对照组，但低剂量组和高剂量组治疗后总有效率比较差异却无统计学意义；治疗后3组IL-6、TNF-α、MPO水平均降低，且低剂量组和高剂量组IL-6、TNF-α、MPO降低程度大于对
照组，但低剂量组和高剂量组治疗后IL-6、TNF-α、MPO水平比较差异无统计学意义；治疗后，3组ET-1、sICAM-1水平均降低，NO水平均升高，且低剂量组
和高剂量组ET-1、sICAM-1降低程度及NO升高程度均大于对照组，但低剂量组和高剂量组治疗后ET-1、sICAM-1、NO水平比较差异均无统计学意义；低剂量
组和高剂量组治疗期间总不良反应发生率均低于对照组，且低剂量组治疗期间总不良反应发生率亦低于高剂量组。

提示40、80 mg/d非布司他治疗高尿酸血症伴痛风患者临床效果优于常规别嘌呤醇治疗，均能明显改善机体炎性因子、血管内皮损伤因子水平，且治疗期间不良反应发生率低于常规别嘌呤醇治疗；40、80 mg/d
非布司他治疗高尿酸血症伴痛风效果基本一致，对炎性因子、血管内皮损伤因子的改善作用相当，但40 mg/d非布司他治疗安全性更佳。

综上，40 mg/d非布司他不但能有效提高高尿酸血症伴痛风患者疗效，抑制炎性因子表达，改善血管内皮细胞功能，而且用药安全性好。

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