第2章 化学制药原理与设备

第2章 化学制药原理与设备
1 化学药物概述
2 化学药物合成及工艺基本原理
3 药物合成工艺的优化
4 化学制药设备
5 化学制药技术的新进展与展望
制药工程原理与设备
2.1 化学药物概述
化学药品生产一般特点是：①生产流程长、工艺复杂②每
一产品所需的原辅材料种类多，许多原料和生产过程中的中间
体是易燃、易爆、有毒或腐蚀性很强的物质，对防火、防爆、 劳动保护以及工艺和设备等方面有严格的要求③产品质量标准 高，对原料和中间体要严格控制其质量④物料净收率很低，有 的药物合成步骤长，往往几吨至上百吨的原料才生产1t产品， 因而副产品多，三废也多⑤药物品种多、更新快，新药开发工 作的要求高、难度大、代价高、周期长，制剂生产则需要有适
过快或激烈，可以降温或控温使之缓和进行。
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2.3.6 催化剂
（１）催化作用的基本特征 ①催化剂能使反应活化能降低，但不影响化学平衡。 ②催化剂具有特殊的选择性。
（２）催化剂的活性及其影响因素
影响催化剂的活性因素较多，主要有如下几点。 ①温度； ②助催化剂（或促进剂）； ③载体（担体） ④催化毒物 （３）酸碱催化剂
对国外专利已过期，但仍有发展前景的药物仍然可以仿制，
但必须在合成工艺和制剂技术上有所创新等。
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化，可以考虑增加廉价反应物的用量。 ④当参与主、副反应的反应物不尽相同时，应利用这一差异 ，增加某一反应物的用量，以增加主反应的竞争能力。
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2.3.4 反应溶剂和重结晶溶剂
2.3.4.1 常用溶剂的性质和分类
（１）溶剂的毒性
①第一类溶剂是指已知可以致癌并被强烈怀疑对人和环 境有害的溶剂。 ②第二类溶剂是指无基因毒性但有动物致癌性的溶剂。 ③第三类溶剂是指对人体低毒的溶剂。 （２）溶剂的极性 ①介电常数也是衡量溶剂极性的重要数值。
2.3.3 反应物浓度与配料比的确定
①凡属可逆反应，可采取增加反应物之一的浓度（即增加其
配料比），或从反应系统中不断除去生成物之一的办法，来 提高反应速率和增加产物的收率。 ②当反应生成物的生成量取决于反应液中某一反应物的浓度 时，则应增加其配料比。
③当反应物中有一种为廉价时，为了使贵重的一种尽可能转
合条件的人员、厂房、设备、检验仪器和良好的卫生环境以及
各种必需的制剂辅料和适用的内、外包装材料相配合。
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2.2 化学药物合成及工艺基本原理
1
化学反应类型的选择
2
单元反应的次序安排
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2.2.1 化学反应类型的选择
药物化学合成中同一种化合物往往有很多种合成路 线，每条合成路线由许多化学单元反应组成。不同反应 的反应条件及收率、“三废”排放、安全因素都不同。
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2.2.2 单元反应的次序安排
药物工艺路线设计的基本内容，是研究如何应用化学合 成的理论和方法，对已经确定化学结构的药物设计出适合其
生产的工艺路线。它有以下几方面的意义：①具有生物活性
和医疗价值的天然药物，由于它们在动植源自文库体内含量甚微， 不能满足需求，因此需要进行全合成或半合成；②根据现代 医药科学理论找出具有临床应用价值的药物，必须及时申请 专利和进行化学合成与工艺路线设计研究，以便经新药审批
必定会为新药的发现打开一片新天地，但目前仍然作为
临床应用的主体药物———化学合成药物的新药研究开 发也不容忽视。
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2.5.2 世界合成新药研究的现状与发 展趋势
未来的新药研究与创新将向六大模式方向转变：
①创制新颖的分子结构类型“NCE” ②创制“ME-TOO”新药 ③已知药物的进一步研究开发 ④应用现代生物技术，开发新的生化药物；
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2.4.3 间歇操作釜式反应器
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2.4.3 间歇操作釜式反应器
（６）搅拌装置
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2.4.3 间歇操作釜式反应器
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2.4.3 间歇操作釜式反应器
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2.4.3 间歇操作釜式反应器
（７）搅拌器附件
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2.5 化学制药技术的新进展与展望
（１）改善金属的本质 （２）形成保护层 2.4.1.3 改善环境 2.4.1.4 电化学保护法
①牺牲阳极保护法
②外加电流法
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2.4.2 化学制药设备
2.4.2.1 反应器类型
（１）按反应物系相态分类
（２）按反应器结构分类 （３）按操作方式分类 （４）按反应器与外界有无热量交换分类（见表2-1）
②溶剂的分类。
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2.3.4 反应溶剂和重结晶溶剂
2.3.4.2 反应溶剂的作用和选择
（１）溶剂对反应速率的影响
（２）溶剂对反应方向的影响 （３）溶剂对产品构型的影响 2.3.4.3 重结晶溶剂的选择 理想的重结晶溶剂应对杂质有良好的溶解性；对于待提 纯的药物应具有所期望的溶解性，即室温下微溶，而在该溶 剂的沸点时溶解度较大，其溶解度随温度变化曲线斜率大。
（５）反应时间
（６）后处理
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2.3.1 反应物的浓度与配料比
叔卤代烷的碱性水解速率仅依赖于叔卤代烷的浓度，而
与碱的浓度无关： 由此可见，叔卤代烷的水解反应历程与伯卤代烷并不相 同，它属于一级反应。这个反应实际上是分两步完成的，反 应的第一步是叔卤代烷的离解过程：
反应的第二步是由碳正离子与试剂作用，生成水解产物
⑤现有药物的药剂学研究开发———发展制剂新产品；
⑥应用现代新技术对老产品的生产工艺进行重大的技术 革新和技术改造。
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2.5.3 当前我国合成新药研究的出路 与任务
但是要在我国创新药物研究领域里早出快出成果我们还
有十分艰巨的工作要做：必须继续加大医药企业优化组合的 力度，发展壮大一批大型医药集团企业，通过加强对医药市 场的整顿和管理，确保医药生产企业获取企业应该获取的利 润，以确保大型医药企业创新药物研究的资金；加强创新药 物研究人才的培养；大专院校、科研院所的新药研发应走与 企业联合开发之路，资金、技术的结合是创新研究的前提；
获得新药证书后，尽快进入规模生产；③正在生产的药物，
由于生产条件或原辅材料变换或要提高药品质量，需要在工 艺路线上改进与革新。
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2.2.2 单元反应的次序安排
2.2.2.1 类型反应法
类型反应法是利用常见的典型有机化学反应与合成方法
进行合成路线设计的方法。 2.2.2.2 分子对称法 有分子对称性的化合物往往可由两个相同的分子经化学 合成反应制得，或可以在同一步反应中将分子的相同部分同 时构建起来，这就是分子对称法。 2.2.2.3 追溯求源法
选择重结晶溶剂的经验规则是“相似相溶”。
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2.3.5 反应温度
反应温度是决定化学反应的关键因素，如何来寻找恰当
的反应温度，并进行控制是合成工艺研究的一个最重要的内
容。常用类推法选择反应温度，即根据文献报道的类似反应 的温度初步确定反应温度，然后根据反应物的性质做适当的 改变，如与文献中的反应实例相比，立体位阻是否大了，或 其亲电性是否小了等，综合各种影响因素，进行设计和试验 。如果是全新反应，不妨从室温开始，用薄层色谱法追踪发 生的变化，若无反应发生，可逐步升温或延长时间；若反应
又称倒推法或逆向合成分析。
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2.3 药物合成工艺的优化
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反应物的浓度与配料比
化学反应过程 反应物浓度与配料比的确定
反应溶剂和重结晶溶剂 反应温度 催化剂
2.3 药物合成工艺的优化
药物合成工艺及其影响因素可概括为如下６个方面。
（１）配料比 （２）溶剂 （３）温度和压力 （４）催化剂
。整个反应速率取决于叔卤烷的离解进程。因此，反应速率 仅与叔卤代烷的浓度成正比，与碱的浓度和性质无关
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2.3.2 化学反应过程
（１）简单反应 ①单分子反应在基元反应过程中，若只有一分子参与反应 ，则称为单分子反应 ②双分子反应
③零级反应
（２）复杂反应 ①可逆反应 ②平行反应
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2.4.2 化学制药设备
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2.4.2 化学制药设备
2.4.2.2 反应器计算的基本方程式 （１）动力学方程式
（２）物料衡算式
（３）热量衡算式
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2.4.3 间歇操作釜式反应器
间歇操作釜式反应器的特点、 结构和应用 （１）釜体
（２）换热装置
（３）轴封装置（如图2-4） （４）传动装置（如图2-5） （５）工艺接管
（４）相转移催化
①相转移催化剂； ②影响因素
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2.4 化学制药设备
设备材质及其防腐 化学制药设备 间歇操作釜式反应器
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2.4.1 设备材质及其防腐
2.4.1.1 非金属材料 （１）化工陶瓷 （２）化工搪瓷 （４）玻璃 （３）辉绿岩铸石
2.4.1.2 金属材料
我国化学药物研究的现状 世界合成新药研究的现状与 发展趋势 当前我国合成新药研究的出 路与任务
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2.5.1 我国化学药物研究的现状
面对药品专利保护的压力，国内一些人士认为中国 新药创新的出路在于挖掘中药潜力，发展中药现代化技 术。似乎合成新药已不再符合中国国情了。诚然，现代 生物技术、基因工程技术和中药现代化技术的迅速发展