刚刚CFDI发布仿制药一致性评价现场检查企业指南
国家药监局关于发布仿制药参比制剂目录（第四十一批）的通告-国家药品监督管理局通告2021年第29号
国家药监局关于发布仿制药参比制剂目录（第四十一批）的通告正文：----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------国家药品监督管理局通告2021年第29号国家药监局关于发布仿制药参比制剂目录（第四十一批）的通告经国家药品监督管理局仿制药质量和疗效一致性评价专家委员会审核确定，现发布仿制药参比制剂目录（第四十一批）。
特此通告。
附件：仿制药参比制剂目录（第四十一批）国家药监局2021年4月26日附件仿制药参比制剂目录（第四十一批）序号药品通用名称英文名称/商品名规格备注1备注241-1拉坦噻吗滴眼液Latanoprost and Timolol Maleate Eye Drops每1ml溶液含50μg拉坦前列素和6.8mg马来酸噻吗洛尔Pfizer SA国内上市的原研药品原研进口41-2甲磺酸奥希替尼片Osimertinib Mesylate Tablets/ Tagrisso（泰瑞沙）80mgAstraZeneca AB国内上市的原研药品原研进口41-3枸橼酸伊沙佐米胶囊Ixazomib Citrate Capsules/Ninlaro（恩莱瑞）2.3mg（按C14H19BCl2N2O4计）Takeda Pharma A/S国内上市的原研药品原研进口41-4枸橼酸伊沙佐米胶囊Ixazomib Citrate Capsules/Ninlaro（恩莱瑞）3mg（按C14H19BCl2N2O4计）Takeda Pharma A/S国内上市的原研药品41-5枸橼酸伊沙佐米胶囊Ixazomib Citrate Capsules/Ninlaro（恩莱瑞）4mg（按C14H19BCl2N2O4计）Takeda Pharma A/S国内上市的原研药品原研进口41-6吲哚美辛凝胶Indometacin Gel/Vantelinkowa（万特力）每克含吲哚美辛0.01克与l-薄荷醇0.03克Kowa Company,Ltd.国内上市的原研药品原研进口41-7醋酸阿比特龙片（II）Abiraterone Acetate Tablets/Yonsa125mgSun Pharma Global FZE未进口原研药品美国橙皮书41-8丁酸氯维地平注射用乳剂Clevidipine Injectable Emulsion/Cleviprex 25mg/50ml（0.5mg/ml）Chiesi USA INC未进口原研药品美国橙皮书41-9丁酸氯维地平注射用乳剂Clevidipine Injectable Emulsion/Cleviprex50mg/100ml（0.5mg/ml）Chiesi USA INC未进口原研药品美国橙皮书41-10碳酸司维拉姆干混悬剂Sevelamer Carbonate Powder for oral suspension/ Renvela 2.4gGenzyme Corporation未进口原研药品美国橙皮书41-11碳酸司维拉姆干混悬剂Sevelamer Carbonate Powder for oral suspension/ Renvela 0.8gGenzyme Corporation未进口原研药品美国橙皮书41-12钆贝葡胺注射液Gadobenate dimeglumine Injection /Multihance15ml：7.935g（529mg/ml）Bracco Diagnostics Inc未进口原研药品美国橙皮书41-13琥珀酸舒马普坦萘普生钠片Sumatriptan and Naproxen Sodium Tablets/Treximet85/500mgCurrax Pharmaceuticals LLC未进口原研药品美国橙皮书41-14盐酸达克罗宁局部溶液剂Dyclonine Topical Solution/Dyclopro0.50%Novocol Inc国际公认的同种药品美国橙皮书41-15盐酸达克罗宁局部溶液剂Dyclonine Topical Solution/Dyclopro1%Novocol Inc国际公认的同种药品美国橙皮书41-16克霉唑含片Clotrimazole Troche10mgHikma Pharmaceuticals USA INC国际公认的同种药品美国橙皮书41-17蒙脱石混悬液Montmorillonite Suspension3gIpsen Pharma / Ipsen Consumer Healthcare未进口原研药品欧盟上市41-18ω-3鱼油中长链脂肪乳/氨基酸（16）/葡萄糖（30%）注射液ω-3 Fish Oil Medium and Long Chain Fat Emulsion/Amino Acids （16）/Glucose （30%） Injection 1250mlB.Braun Melsungen AG未进口原研药品欧盟上市41-19甲磺酸奥希替尼片Osimertinib Mesylate Tablets/ Tagrisso40mgAstraZeneca AB未进口原研药品欧盟上市41-20肠内营养乳剂（SP）Enteral Nutritional Emulsion（SP）/ Survimed OPD500mlFresenius Kabi Deutschland GmbH未进口原研药品欧盟上市41-21匹可硫酸钠滴剂Sodium Picosulfate Drops7.5 mg/ml帝人ファーマ株式会社未进口原研药品日本上市41-22布美他尼注射液Bumetanide Injection1ml:0.5mg第一三共株式会社未进口原研药品日本上市41-23盐酸纳呋拉啡口崩片Nalfurafine Hydrochloride OD Tablets/Remitch OD Tablets 2.5μg東レ株式会社未进口原研药品日本上市41-24来特莫韦注射液Letermovir Injection/Prevymis20mg/ml（240mg：12ml）MSD株式会社未进口原研药品日本上市41-25来特莫韦片Letermovir Tablets/Prevymis240mgMSD株式会社未进口原研药品日本上市41-26克立硼罗软膏Crisaborole Ointment/Staquis（舒坦明）2%（30g、60g）Anacor Pharmaceuticals, Inc.国内上市的原研药品原研进口41-27司来帕格片Selexipag Tablets/Uptravi（优拓比）0.4mgActelion Pharmaceuticals Ltd国内上市的原研药原研进口41-28曲安奈德注射液Triamcinolone Acetonide Injectable Suspension /Kenalog-1010mg/mlApothecon Inc Div Bristol Myers Squibb未进口原研药品美国橙皮书41-29坎地沙坦酯氢氯噻嗪片Candesartan Cilexetil and Hydrochlorothiazide Tablets/Atacand HCT 16mg/12.5mgANI Pharmaceuticals INC/Astrazeneca未进口原研药品美国橙皮书41-30注射用米卡芬净钠Micafungin Sodium for Injection /Mycamine50mgAstellas Pharma US Inc未进口原研药品美国橙皮书41-31注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠Piperacillin And Tazobactam/Zosyn4.5gWyeth Pharmaceuticals LLC未进口原研药品美国橙皮书41-32盐酸托莫西汀胶囊Atomoxetine Hydrochloride Capsules/Strattera 10mg（以托莫西汀碱计）Eli Lilly And Co未进口原研药品美国橙皮书41-33盐酸托莫西汀胶囊Atomoxetine Hydrochloride Capsules/Strattera 25mg（以托莫西汀碱计）Eli Lilly And Co未进口原研药品美国橙皮书41-34盐酸托莫西汀胶囊Atomoxetine Hydrochloride Capsules/Strattera 40mg（以托莫西汀碱计）Eli Lilly And Co未进口原研药品美国橙皮书41-35熊去氧胆酸胶囊Ursodeoxycholic Acid Capsules / Actigall300mgAllergan Sales LLC未进口原研药品美国橙皮书41-36碳酸镧咀嚼片Lanthanum Carbonate Chewable Tablets/FosrenolEq 500mg BaseShire Development LLC/Takeda Pharmaceuticals USA INC 未进口原研药品美国橙皮书41-37钆布醇注射液Gadobutrol Injection/Gadavist6.0472g/10ml （604.72mg/ml）Bayer Healthcare Pharmaceuticals Inc未进口原研药品美国橙皮书41-38阿昔洛韦胶囊Aciclovir Capsules0.2gApotex Inc国际公认的同种药品美国橙皮书41-39他达拉非片Tadalafil Tablets/Adcirca20mgEli Lilly CO未进口原研药品美国橙皮书41-40他达拉非片Tadalafil Tablets/Cialis2.5mgEli Lilly Nederland B.V.未进口原研药品欧盟上市41-41米氮平片Mirtazapine Tablets / Norset15mgMSD France未进口原研药品欧盟上市41-42醋酸阿托西班注射液Atosiban Acetate Injection /Tractocile 0.9ml:7.5mg/ml（以阿托西班计）Ferring Pharmaceuticals A/S未进口原研药品欧盟上市41-43醋酸阿托西班注射液Atosiban Acetate Injection /Tractocile5ml:7.5mg/ml（以阿托西班计）Ferring Pharmaceuticals A/S未进口原研药品欧盟上市41-44盐酸普拉克索片Pramipexole Dihydrochloride Tablets/Sifrol0.5mgBoehringer Ingelheim International GmbH未进口原研药品欧盟上市41-45中长链脂肪乳/氨基酸（16）/葡萄糖（16%）注射液Medium and Long Chain Fat Emulsion/Amino Acids（16）/Glucose（16%）Injection 1250mlB.Braun Melsungen AG未进口原研药品欧盟上市41-46二甲双胍维格列汀片（III）Metformin Hydrochloride and Vildagliptin Tablets / Eucreas每片含盐酸二甲双胍1000mg和维格列汀50mgNovartis Europharm Limited未进口原研药品欧盟上市41-47伊立替康脂质体注射液Irinotecan Liposome injection/Onivyde43mg/10mlLes Laboratoires Servier未进口原研药品欧盟上市41-48吡拉西坦注射液Piracetam Injection12g/60mlUCB Pharma未进口原研药品欧盟上市41-49阿加曲班注射液Argatroban Injection/Novastan2mL:10mg田辺三菱製薬株式会社未进口原研药品日本上市41-50玻璃酸钠滴眼液Sodium Hyaluronate Eye Drops/ Hyalein 0.1%（0.4ml:0.4mg）参天制药株式会社未进口原研药品日本上市41-51苯甲酸阿格列汀片Alogliptin Benzoate Oral Tablet/Nesina 6.25mg武田薬品工業株式会社未进口原研药品日本上市41-52苯甲酸阿格列汀片Alogliptin Benzoate Oral Tablet/Nesina 25mg武田薬品工業株式会社未进口原研药品日本上市41-53马来酸曲美布汀片Trimebutine Maleate Tablets / Cerekinon 100 mg田边三菱制药株式会社未进口原研药品日本上市41-54盐酸昂丹司琼片Ondansetron Hydrochloride Tablets/Zofran 4mgNovartis Pharmaceuticals Corp未进口原研药品德国上市41-55盐酸昂丹司琼片Ondansetron Hydrochloride Tablets/Zofran 8mgNovartis Pharmaceuticals Corp未进口原研药品德国上市1-33阿立哌唑口崩片Aripiprazole Orally Disintegrating tablets/Abilify10mgOtsuka Pharmaceutical Europe Ltd./Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. 欧盟上市持证商发生变更，增加持证商Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V.10-6氨酚双氢可待因片Paracetamol and Dihydrocodeine Tartrate Tablets/Co-dydramol对乙酰氨基酚500mg；酒石酸双氢可待因10mgActavis UK Limited/Accord UK Ltd欧盟上市（上市国家：英国；产地：英国）持证商发生变更，增加变更后持证商Accord UK Ltd10-220枸橼酸托法替布片Tofacitinib Citrate Tablets/ Xeljanz5mgPF Prism C.V./Pfizer Limited/Pfizer Europe MA EEIG原研进口持证商发生变更，增加变更后持证商Pfizer Limited/Pfizer Europe MA EEIG12-4交沙霉素片Josamycin Tablets50mgAstellasPharma Inc./LTL ファーマ株式会社未进口原研药品持证商发生变更，增加持证商LTL ファーマ株式会社12-5交沙霉素片Josamycin Tablets200mgAstellasPharma Inc./LTL ファーマ株式会社未进口原研药品持证商发生变更，增加持证商LTL ファーマ株式会社22-104羟乙基淀粉130/0.4电解质注射液Hydroxyethyl Starch 130/0.4 and Electrolyte Injection/Volulyte 6% Soluzione per Infusione 500mlFresenius Kabi Deutschland GmbH/Fresenius Kabi ltaliaS.r.l.未进口原研药品持证商发生变更，增加持证商Fresenius Kabi ltaliaS.r.l.，不限定上市国23-267注射用头孢哌酮钠Cefoperazone Sodium For Injection/Cefobid2.0g（以头孢哌酮计）Pfizer Italia S.R.L./Pfizer, Spol. S R.O/Pfizer, Austria Ges.m.b.H未进口原研药品持证商发生变更，增加持证商Pfizer, Spol. S R.O; Pfizer, Austria Ges.m.b.H23-284碳酸镧咀嚼片Lanthanum Carbonate Chewable Tablets/FosrenolEq 750mg BaseShire Development LLC/Takeda Pharmaceuticals USA INC未进口原研药品持证商发生变更，增加持证商Takeda Pharmaceuticals USA INC23-286碳酸镧咀嚼片Lanthanum Carbonate Chewable Tablets/FosrenolEq 1gm BaseShire Development LLC/Takeda Pharmaceuticals USA INC未进口原研药品持证商发生变更，增加持证商Takeda Pharmaceuticals USA INC27-249氨己烯酸口服溶液用散Vigabatrin Powder for Oral Solution /Sabril;Sabrilex500mgSanofi未进口原研药品药品通用名称更正为氨己烯酸口服溶液用散，英文名称更正为Vigabatrin Powder for Oral Solution。
仿制药质量和疗效一致性评价研究现场核查指导原则
仿制药质量和疗效一致性评价研究现场核查指导原则仿制药质量和疗效一致性评价是保障药品质量和疗效的重要手段，通过对仿制药生产企业的生产过程和产品质量进行现场核查，可以有效验证仿制药的质量和疗效是否与原研药一致。
为了确保核查工作的准确性和规范性，以下是关于仿制药质量和疗效一致性评价现场核查的指导原则：一、指导原则1.依法依规：核查工作必须严格依照国家相关法律法规和部门要求进行，确保核查工作具备合法性和规范性。
2.独立公正：核查工作应由具备审评、监管资质的独立机构或专业团队进行，确保核查结果的客观公正性。
3.派驻核查：核查机构应派驻专业人员到申请企业的生产场所进行现场核查，查看药品生产过程和质量管理系统是否符合相关要求。
4.文件核查：核查工作不仅要求进行现场检查，也要对企业的相关文件进行仔细核查，包括生产记录、检验报告、质量管理文件等，确保核查的全面性和准确性。
6.样品检测：核查机构应将申请企业的仿制药送交第三方独立实验室进行质量检测，对比检测结果与原研药的质量指标是否一致。
7.结论判定：核查结果应以科学数据为依据，结合评估专家的意见进行综合判定，确保判定结果的科学性和准确性。
二、现场核查步骤1.准备工作：核查机构应认真准备核查所需的文件、设备和人员，并确定核查的时间、地点和范围。
3.文件核查：核查机构应对申请企业的相关文件进行细致核查，包括质量管理文件、生产记录、检验报告等，确保文件的真实性和完整性。
4.样品检测：核查机构将申请企业的仿制药样品送交第三方独立实验室进行质量检测，对比检测结果与原研药的质量指标是否一致。
5.结论判定：核查机构应依据现场检查和样品检测的结果，结合评估专家的意见，综合判定仿制药的质量是否与原研药一致。
三、结尾内容要求仿制药质量和疗效一致性评价研究现场核查指导原则的制定，可以为核查工作提供科学、规范的指导。
在核查工作中，严格按照指导原则进行，可以确保核查结果的准确性和公正性，保障医药领域的质量安全和病人的用药安全。
仿制药质量和疗效一致性评价研制现场核查指导原则
附件1仿制药质量和疗效一致性评价研制现场核查指导原则为贯彻落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号），进一步规范仿制药质量和疗效一致性评价（以下简称一致性评价）申请的研制现场核查要求，保证药品检查质量，制定本指导原则。
一、目的一致性评价研制现场核查主要是对药学研究情况（包括处方与工艺研究、样品试制、体外评价等）进行实地确证，对原始记录进行审查，确认申报资料真实性、一致性和数据可靠性，以及研制过程合规性的过程。
二、组织（一）国家食品药品监督管理总局负责全国一致性评价现场检查的统筹和监督管理。
（二）国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心（以下简称核查中心）负责指导全国一致性评价现场检查工作，负责组织对境内用同一条生产线生产上市并在欧盟、美国或日本获准上市的药品和地产化的原研药品进行核查，对进口仿制药品的境内研制现场进行核查；对进口仿制药品的境外研制现场进行抽查。
（三）省级食品药品监督管理部门负责组织对所受理的国内仿制药品的研制现场核查。
三、程序（一）国内仿制药品1.省级食品药品监督管理部门原则上应在接收/受理申报资料后30日内组织研制现场核查，并结合申请人提交的《仿制药质量和疗效一致性评价申请表》、《仿制药质量和疗效一致性评价研制情况申报表》（附1）、《一致性评价申报资料》等内容制定检查方案。
检查准备工作完成后，应发出现场检查通知，明确检查员、检查时间等信息。
2.检查组一般由2—3名检查员组成，至少有1名检查员具有药品质量控制的实验室工作经验。
检查组按照检查方案开展检查，并完成《仿制药质量和疗效一致性评价研制现场核查报告》（附2）。
3.省级食品药品监督管理部门对《研制现场核查报告》进行审核。
4.涉及改变处方工艺的，应参照《药品注册管理办法》的有关要求，提出补充申请，按照《仿制药质量和疗效一致性评价工作程序》执行。
（二）进口仿制药品1.涉及境外研制现场的，核查中心结合境外检查工作安排，在当年接收的资料中选择不低于30%的企业列入第二年的境外检查计划，组织研制现场核查。
ISPE指南目录
ISPE指南按系列分类的目录清单：GAMP?5GAMP?Good Practice Guides• A Risk-Based Approach to Calibration Management (Second Edition)•基于风险的校正管理方法（第二版）• A Risk-Based Approach to Electronic Records and Signatures•基于风险的电子记录和签名方法• A Risk-Based Approach to GxP Compliant Laboratory Computerized Systems (Second Edition)•基于风险的GXP符合性实验室计算机化系统方法（第二版）• A Risk-Based Approach to GxP Process Control Systems (Second Edition)•基于风险的GXP工艺控制体系方法（第二版）• A Risk-Based Approach to Operation of GxP Computerized Systems - A Companion Volume to GAMP 5•基于风险的GXP计算机系统操作方法---GAMP 5姊妹篇• A Risk-Based Approach to Regulated Mobile Applications•基于风险的移动APP管理方法• A Risk-Based Approach to Testing of GxP Systems (Second Edition)•基于风险的GXP系统检测方法（第二版）•Electronic Data Archiving•电子数据归档•Global Information Systems Control and Compliance•全球信息系统控制和符合性•IT Infrastructure Control and Compliance•IT基础设施控制和符合性•Legacy Systems•遗留系统•Manufacturing Execution Systems – A Strategic and Program Management Approach•生产执行系统—策略和编程管理方法•GAMP Good Practice Guides Under Development•制订中的GAMP GPGISPE Baseline?Pharmaceutical Engineering Guides for New and Renovated FacilitiesISPE基准：新设施和创新型设施药品工程指南•Volume 1: Active Pharmaceutical Ingredients (Second Edition) - Revision to Bulk Pharmaceutical Chemicals•卷1：活性药物成分（第二版）---对散装药用化学品的修订•Volume 2: Oral Solid Dosage Forms (Second Edition)•卷2：口服固体制剂（第二版）•Volume 3: Sterile Product Manufacturing Facilities (Second Edition)•卷3：无菌药品生产设施（第二版）•Volume 4: Water and Steam Systems (Second Edition)•卷4：水和蒸汽系统（第二版）•Volume 5: Commissioning and Qualification•卷5：调试和确认•Volume 6: Biopharmaceutical Manufacturing Facilities (Second Edition)•卷6：生物药品生产设施（第二版）•Volume 7: Risk-Based Manufacture of Pharmaceutical Products (Risk-MaPP)•卷7：基于风险的药品生产（风险MAPP）•Baseline Guides Under Development•制订中的基准指南ISPE Guides•ISPE Guide: Science and Risk-Based Approach for the Delivery of Facilities, Systems, and Equipment•ISPE指南：基于风险的设施、系统和设备传送科学方法•ISPE Guide: Biopharmaceutical Process Development and Manufacturing•ISPE指南：生物药品工艺开发和生产（新出版）•ISPE Guides Under Development•在制订中的ISPE指南ISPE Good Practice Guides 优良规范指南•ISPE Good Practice Guide: Applied Risk Management for Commissioning and Qualification•ISPE GPG：在调试和确认中应用风险管理•ISPE Good Practice Guide: Approaches to Commissioning and Qualification of Pharmaceutical Water and Steam Systems (Second Edition)•ISPE GPG：药用水和蒸汽系统调试和确认方法（第二版）（新出）•ISPE Good Practice Guide: Assessing the Particulate Containment Performance of Pharmaceutical Equipment (Second Edition)•ISPE GPG：制药设备颗粒密闭性能的评估（第二版）•ISPE Good Practice Guide: Booklet Labels•ISPE GPG：书册标签•ISPE Good Practice Guide: Clinical Supply Systems•ISPE GPG：临床补给系统（新出）•ISPE Good Practice Guide: Cold Chain Management•ISPE GPG：冷链管理•ISPE Good Practice Guide: Comparator Management•ISPE GPG：对照组管理•ISPE Good Practice Guide: Development of Investigational Therapeutic Biological Products•ISPE GPG：临床前治疗用生物产品开发•ISPE Good Practice Guide: Good Engineering Practice•ISPE GPG：优良工程规范•ISPE Good Practice Guide: Harmonizing the Definition and Use of Non-Investigational Medicinal Products (NIMPs)•ISPE GPG：协调非临床前药品的定义和使用•ISPE Good Practice Guide: Heating, Ventilation, and Air Conditioning (HVAC)•ISPE GPG：HVAC•ISPE Good Practice Guide: Interactive Response Technology•ISPE GPG：互动反馈技术•ISPE Good Practice Guide: Maintenance•ISPE GPG：维护•ISPE Good Practice Guide: Ozone Sanitization of Pharmaceutical Water System•ISPE GPG：制药用水系统的臭氧消毒•ISPE Good Practice Guide: Packaging, Labeling, and Warehousing Facilities•ISPE GPG：包装、贴标和仓储设计•ISPE Good Practice Guide: Process Gases•ISPE GPG：工艺用气•ISPE Good Practice Guide: Project Management for the Pharmaceutical Industry•ISPE GPG：制药行业的项目管理•ISPE Good Practice Guide: Quality Laboratory Facilities•ISPE GPG：质量化验室设施•ISPE Good Practice Guide: Technology Transfer (Second Edition)•ISPE GPG：技术转移（第二版）（新出）•ISPE Good Practice Guides Under Development•制订中的ISPE GPGPQLI?Guides 药品质量生命周期实施指南•PQLI Overview Good Practice Guide•PQLI概览GPG•Product Quality Lifecycle Implementation (PQLI) from Concept to Continual ImprovementPart 1: Product Realization using QbD, Concepts and Principles •从概念到持续改进的药品质量生命周期实施（PQLI）第一部分：利用质量源于设计（QbD）实现实现，概念和原则欢迎您的下载，资料仅供参考！致力为企业和个人提供合同协议，策划案计划书，学习资料等等打造全网一站式需求。
FDA批准前现场检查的政策要求及实施概述(1)
摘要鉴于美国药品市场在全球市场中的特殊地位，和美国监管法规FDA的cGMP 在全球法规监管政策中的指导性作用，学习和掌握该法规的要求是中国制药企业在实施国际化战略的必由之路。
批准前现场检查是美国药品审批的重要步骤之一，其目的是检查企业的现场GMP状态和检查现场原始数据是否真实及和申报资料一致，现场检查的意见对药品申请是否获得批准至关重要。
本文通过对美国FDA的药品申请批准前检查的政策要求的阐述，并分析总结若干国内企业在接受批准前检查过程中的经验教训，并将中美两国药品批准前检查政策进行了对比分析，希望藉此帮助国内企业更好地理解美国批准前检查政策的要求，在贯彻实施的过程中注意一些关键因素的把握，从而为企业顺利通过美国药品审批提供一些借鉴。
论文简要介绍了美国FDA药品申请批准前检查的政策发展历史和法规依据，并阐述了药品申请批准前检查的目的、范围、方式、实际执行流程、检查政策的基于体系的检查方式的特点，以及六大体系在检查过程中的关注重点等。
并通过国内三个企业通过FDA的批准前检查的案例分析，总结批准前检查流程中的关键环节和如何进行检查后的整改措施及检查成果和教训，强调在完成批准前检查后的维持GMP状态的重要性。
通过分析国际药品市场、中国药品市场、中国制药企业的现状及自身优缺点，论证国际认证特别是美国FDA认证是中国企业发展壮大的必由之路，及获得国际认证后的重要意义，鼓励国内企业坚定国际化战略思维。
鉴于国际法规政策的多样性，论文专门将中美两国的批准前政策的异同点进行了对比分析，并讨论了不同规定的优缺点，方便国内企业更好地理解美国政策。
国家新版的GMP即将推行，其宗旨和美国的cGMP要求更加接近，此对比分析对于国内企业理解和遵循新的中国法规也有积极意义。
关键词：药品申请批准前检查现行药品生产质量管理规范批准前检查政策基于体系的检查The Requirement and E nforcement of FDA’s Pre-approval Inspection（PAI）PolicyAbstractGiven the special position of American drug market in the global market, and the guiding function of American supervise regulations（FDA ‘s cGMP）in global regular policy, it is inevitable for Chinese drug companies to learn and master the requirements of this regulations in order to execute their globalization strategies. Pre-approval inspection is an important step of American drug approval, whose purpose is to ensure that the on-spot GMP and on-spot statistics of companies are true and the same as written in the application material. Therefore, the opinion from the on-spot check is vital to the approval of the application. This thesis, with an illustration of the checking policy requirements prior to FDA drug application approval in U.S.A. , through an analysis of some lessons and experience of some domestic companies during the checking, and a comparison of the checking policies between the two countries, aims to help domestic companies gain a better understanding of the American pre-approval inspection policy, and pay attention to some crucial factors during the execution process, thus to provide some guidance for the companies to get a smooth approval from the American drug approval.The thesis gives a brief introduction of the policy history and the regulation resources of American FDA pre-approval inspection, and an illustration of the purpose, the range, the method, and the actual execution procedure of the check. It lays emphasis on the features of the checking method and the checking policy, and the different focuses of the six systems.By analyzing the current situation and their own advantages and disadvantages of the international drug market, Chinese drug market, and Chinese drug companies, the author draws a conclusion that the international qualification, especial American approval is an inevitable path for Chinese companies to take for their development. Thesignificance of obtaining international 认证encourages domestic companies to become international.With an brief introduction of some necessary steps before the application check, and the sample analysis of the actual check of three domestic companies, the thesis illustrates the critical steps during the process and how to improve after the check. It emphasizes the importance to sustain the GMP state after the check by focusing on the check result, the lesson, and the staff training.Given the variety of international regulations and policies, the author gives a special comparison and analysis of the similarities and differences of the approval polices between China and U.S.A.. and discusses their merits and demerits, therefore hopes to give the domestic companies a better understanding of American policies.The thesis does not give too much pages to the methods and skills about how to cope with the check, with the hope that the companies can regard the basic requirements of GMP as their real target, and perfect and maintain their GMP system through the check. We found that the new Chinese GMP which is to be practice recently is highly similar with American’s cGMP, therefore this analysis is also helpful for Chinese pharmaceutical companies to understand and follow Chinese policy.Key Words: drug, application Pre-approval inspection cGMPChinese PAI policy System-based inspection目录第1章前言 (1)第2章美国FDA药品申请批准前GMP检查（PAI）的要求 (2)2.1 FDA的cGMP检查的目的、分类，检查范围和方式 (4)2.2 美国FDA的药品申请批准前GMP检查的执行流程 (6)2.3 美国FDA的药品申请批准前GMP检查的 (9)第3章中国企业通过FDA的cGMP检查的意义 (15)3.1全球市场情况分析 (15)3.2中国市场分析 (18)cGMP认证的意义分析 (19)第4章制药企业如何准备FDA药品申请批准前检查以及实施检查后的整改22 4.1制药企业如何准备FDA的批准前检查 (22)4.2迎接和陪同FDA的批准前检查 (23)第5章中国企业在准备和应对cGMP批准前检查过程中案例分析 (24)第6章中国企业通过FDA的cGMP现场检查后维持cGMP状态及应对批准后检查（Post- AI）的必要措施 (34)6．1维持良好的GMP状态的常规性条件 (34)6．2在职员工的cGMP培训 (37)第7章中美两国GMP批准前检查政策的异同点对比和先进性分析 (38)7.1中国GMP批准前检查政策的简要介绍 (38)7.2中美两国批准前检查政策的异同点对比和先进性分析 (43)7.3针对中国SFDA的批准前检查政策的建议 (49)结束语 (50)参考文献 (51)致谢 (53)第一章前言制药行业是一个非常特殊的行业，其产业应用的科学基础涵盖物理、化学、生物学、微生物学、医学、材料学、矿物学、机械、电子、光学、流体力学、计算机等多种学科；由于其产品的使用和人类健康息息相关，所以这也是一个被高度关注，关乎国家政治稳定性的特殊行业。
新版gmp现场检查指导原则vs新版iso13485对比
原创：新版GMP现场检查指导原则vs新版ISO 13485对比（连载五-完）2016-05-26张稳博2014年12月29日，国家食品药品监督管理总局发布了新版医疗器械生产质量管理规范（2014年第64号，以下简称“新版GMP”），其具体实施时间因产品类型和企业开办情况而各异。
另外，2016年3月1日，ISO官网发布了ISO 13485:2016，其具体实施时间有待确定。
大部分的医疗器械企业不但满足于在本国上市产品，而且想走出国门。
为了帮助企业更好地建立医疗器械质量管理体系，同时符合新版GMP和新版ISO 13485的要求，提高医疗器械质量管理效率，博济医药为您整理了新版GMP及其现场检查指导原则（以下简称“检查原则”），与新版ISO 13485的对比，并稍作浅析，供您参考。
注：由于受版面限制，本文未对比美国的QSR 820、指南QSIT，后续会陆续出连载，请密切关注博济医药。
由于内容篇幅过长，故分为多个连载，若需要全文，请联系博济医药。
一、详细条款对比以ISO 13485：2016为主导。
差异内容标注为不同颜色的加粗字体。
ISO 13485:2016（第8章节）新版GMP/检查原则差异浅析8测量、分析和改进总则组织应策划并实施以下方面所需的监视、测量、分析和改进过程：a) 证实产品的符合性；b) 确保质量管理体系的符合性；*应当按照有关法规要求建立医疗器械不良事件监测制度，开展不良事件监测和再评价工作，保持相关记录。
查看企业建立的不良事件的监测制度，是否规定了可疑不良事件管理人员的职责、报告原则、上报程序、上报时限，制检查原则更加细化了监测制度的具体要求。
ISO 13485:2016（第8章节）新版GMP/检查原则差异浅析c) 保持质量管理体系的有效性。
这应包括对统计技术在内的适当方法及其应用程度的确定。
定了启动实施医疗器械再评价的程序和文件等，并符合法规要求。
查看相关记录，确认是否存在不良事件，并按规定要求实施。
刚刚CFDI发布仿制药一致性评价现场检查企业指南
方才！！CFDI宣布仿制药一致性议论现场检查-企业指南为标准仿制药一致性议论现场检查工作，连续提高检查工作质量和效率，在原国家食品药品督查管理总局仿制药质量和疗效一致性议论相关文件的框架下，核查中心组织起草了?企业指南：质量和疗效一致性议论仿制药品药学研制现场检查要求?和?企业指南：质量和疗效一致性议论仿制药品生产现场检查要求?，现向社会公开征采建议。
请于2021年5月3日前将相关建议或建议以电子邮件形式反应至核查中心。
诚挚感谢素来以来对我中心工作的支持。
原国家食品药品督查管理总局食品药品审察查验中心〔暂〕2021年4月2日企业指南：质量和疗效一致性议论仿制药品药学研制现场检查要求〔草案〕一、前言为保证睁开质量和疗效一致性议论的仿制药品药学研制现场检查工作的质量和效率，特拟定本要求，本指南仅代表食品药品审察查验中心目前对相关事宜的考虑，将依照CFDA 对检查工作的政策要求合时进行调整。
本指南所提及的仿制药详尽指：化学药品新注册分类推行前赞同上市的需睁开一致性议论的仿制药。
本指南所指的检查要求主要包括：申请人在接受现场检查时，需提前准备的与产品注册、研制现场相关的资料和人员要求。
二、资料要求〔一〕首次会议企业报告资料首次会议需要生产企业以幻灯片的形式介绍以下内容：药品研制根本情况〔如属委托，应说明被委托研究单位根本情况〕。
研制所涉及的批次〔含BE批〕批量用途，研制批次〔含BE 批〕生产的地点、生产线、时间地点、使用量和节余量等。
研制批次〔含BE批〕所用途方生产工艺、原辅料包装资料本源及标准、生产线〔设施设施〕、产质量量标准〔含中间控制标准〕等可否与已上市/拟上市商业化生产规模的批次一致。
参比制剂的本源、采买和使用情况。
药品和参比制剂体外研究的对照研究情况，研究时间、批号和研究结果药品要点质量属性〔含牢固性〕研究情况。
〔二〕检查时需早先准备的文件〔尽可能供给原始文件〕接受现场检查品种仿制药质量和疗效一致性议论全套注册申报资料。
吸入制剂现场检查指南
目录一、目的 (5)二、适用范围 (5)三、吸入制剂概述 (5)（一）吸入气雾剂 (7)1 处方工艺 (7)2 关键质量属性 (8)3 容器密闭系统 (8)4 给药装置 (9)5 特殊风险 (9)（二）吸入粉雾剂 (10)1 处方工艺 (10)2 关键质量属性 (10)3 给药装置 (11)4 特殊风险 (11)（三）吸入液体制剂 (11)1 处方工艺 (11)2 关键质量属性 (12)3 直接接触药品的包装材料和容器 (12)4 给药装置 (13)5 特殊风险 (13)（四）吸入喷雾剂 (13)1 处方工艺 (13)2 关键质量属性 (14)3 直接接触药品包装材料和容器 (14)4 给药装置 (14)5 特殊风险 (14)四、吸入制剂风险因素分类 (14)（一）人员安全 (14)1 原辅料及给药装置 (14)2 生产操作 (15)3 检验操作 (16)（二）研发现场 (16)1 处方工艺研究 (16)2 质量研究 (17)（三）技术转移 (18)1 工艺转移 (18)2 异常条件研究 (18)3 分析方法转移 (18)4 稳定性方案设计 (18)5 清洁方法转移 (18)（四）生产 (18)1 关键工艺参数控制 (18)2 生产环境温湿度控制 (19)3 批量放大的设备变化及验证 (19)五、吸入制剂药学注册研制现场核查要点 (19)（一）吸入气雾剂 (19)1 处方工艺 (19)2 样品试制 (20)3 原辅料与直接接触药品的包装材料和容器 (20)4 质量控制 (20)5 稳定性研究 (20)（二）吸入粉雾剂 (20)1 处方工艺 (20)2 样品试制 (21)3 原辅料与直接接触药品的包装材料和容器 (21)4 质量控制 (21)（三）非压力型液体吸入制剂 (22)1 处方工艺 (22)2 样品试制 (22)3 原辅料与直接接触药品的包装材料和容器 (22)4 质量控制 (23)5 稳定性研究 (23)六、吸入制剂药品注册生产现场核查要点 (23)（一）吸入气雾剂 (23)1 厂房与设施、设备 (23)2 物料 (24)3 批量生产 (24)4 质量控制 (25)（二）吸入粉雾剂 (25)1 厂房与设施、设备 (25)2 物料 (25)3 批量生产 (25)4 质量控制 (26)（三）非压力型液体吸入制剂 (26)1 厂房与设施、设备 (26)2 物料 (26)3 批量生产 (26)4 质量控制 (27)七、吸入制剂GMP符合性检查要点 (27)（一）吸入气雾剂 (27)1 厂房与设施、设备 (27)2 物料管理 (27)3 生产管理 (28)4 质量控制 (28)（二）吸入粉雾剂 (28)1 厂房与设施、设备 (28)2 物料管理 (29)3 生产管理 (29)4 质量控制 (29)5 确认与验证 (29)（三）非压力型液体吸入制剂 (30)1 厂房与设施、设备 (30)2 物料管理 (30)3 生产管理 (30)4 质量控制 (30)5 确认与验证 (30)八、名词解释 (31)参考法规、指南和文献 (31)吸入制剂现场检查指南一、目的吸入制剂作为一种工艺相对复杂的制剂形式，在研制及生产过程中有其特殊的考虑。
总局关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告(2017年第100号)
一、为便于企业选择参比制剂，国家食品药品监督管理总局将把《关于落实〈国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性 评价的意见〉有关事项的公告》（2016年第106号）所附289个品种的原研企业药品列出清单并向社会公布，供企业选择参比制剂 时参考。清单分为已在中国境内上市和未在中国境内上市两类。建议企业按以下顺序选择其一作为参比制剂备案：
（三）在欧盟、美国或日本上市但未在中国境内上市的，经临床研究证实无种族差异的，可使用境外上市申报的生物等效性研 究、药学研究数据等技术资料向国家食品药品监督管理总局提出上市申请；可能存在种族差异的，应开展相应的临床试验。审评通 过的视同通过一致性评价。
（四）上述技术资料，应是用于向欧盟、美国或日本监管部门申请上市的完整研究数据，包括药学研究数据、生物等效性试验 资料等，应符合中国现行技术指导原则要求并需接受国家食品药品监督管理总局现场检查。对提供虚假的证明文件、资料、样品或 者以其他欺骗手段取得药品批准证明文件的，撤销批准证明文件。
总局关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告(2017年第100号)
国家食品药品监督管理局网站 2017-08-25 21:10
总局关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告（2017年第100号） 2017年08月25日 发布
为做好仿制药质量和疗效一致性评价工作（以下简称一致性评价），现就有关事宜公告如下：
十七、对企业申报的一致性评价申请，审评结论均向社会公开。对通过一致性评价的品种，向社会公开其产品说明书、企业研 究报告及生物等效性试验数据，涉及企业生产工艺及其参数等技术秘密的，按照国家食品药品监督管理总局有关规定执行。具体标 准由国家食品药品监督管理总局药品审评中心另行规定。对未通过一致性评价的品种，将在公布不予通过决定的同时说明不予通过 的理由。
制药企业GMP实施与认证指南(1)
第四节
(
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1
1
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G
M
P
实
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与
认
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指
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3
药
品
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区
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套
俺
厘
平
洋
吼
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拭
兔
跃
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弹
烤
说
忙
屋
陨
糯
捷
柄
泼
扦
薯
絮
鹃
娩
角
权
第二节
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1
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制
药
博济原创：新版GMP现场检查指导原则与新版ISO 13485对比(连载三)
博济医械资讯【第40期】原创：新版GMP现场检查指导原则与新版ISO 13485对比-ISO 13485（连载三）
2014年12月29日，国家食品药品监督管理总局发布了新版医疗器械生产质量管理规范（2014年第64号，以下简称“新版GMP”），其具体实施时间因产品类型和企业开办情况而各异。
另外，2016年3月1日，ISO官网发布了ISO 13485:2016，其具体实施时间有待确定。
大部分的医疗器械企业不但满足于在本国上市产品，而且想走出国门。
为了帮助企业更好地建立医疗器械质量管理体系，同时符合新版GMP和新版ISO 13485的要求，提高医疗器械质量管理效率，博济医药为您整理了新版GMP及其现场检查指导原则（以下简称“检查原则”），与新版ISO 13485的对比，并稍作浅析，供您参考。
注：由于受版面限制，本文未对比美国的QSR 820、指南QSIT，后续会陆续出连载，请密切关注博济医药。
由于内容篇幅过长，故分为多个连载。
一、详细条款对比
以ISO 13485：2016为主导。
差异内容标注为不同颜色的加粗字体。
CFDI官方100问答
CFDI官方100问答1、标题：原料药过了有效期后复测合格是否能继续使用的问题2019-12-18咨询内容：老师，您好！我们购买厂家A有批文的原料药，注册批件上标明产品有效期为2年，该厂家有3年的稳定性数据。
我们购买该原料药拟用于制剂的研发生产，放置至目前，发现已经超过有效期了，超了3个月，请问我们是否可以对该原料药进行复测全检合格后用于制剂生产？回复：您好！超过有效期的原料药不可使用，药品生产质量管理规范第一百一十三条规定：只有经质量管理部门批准放行并在有效期或复验期内的原辅料方可使用。
2、标题：上市许可持有人自行销售药品的问题2019-12-18咨询内容：老师您好。
新药品管理法34条规定“药品上市许可持有人自行销售药品的，应当具备本法第五十二条规定的条件”，而52条第4款规定“（四）有保证药品质量的规章制度，并符合国务院药品监督管理部门依据本法制定的药品经营质量管理规范要求。
”。
该规定是否意味着MAH需如何GSP全部要求，例如温湿度自动记录、计算机化系统等（GMP对温湿度有要求但每要求自动记录）；还是说按照字面意义，相应的规章制度符合GSP要求。
谢谢您的解答，谢谢。
回复：您好！药品上市许可持有人自行销售药品应当符合药品经营质量管理规范要求。
3、标题：肌肉松弛药品是否不能跟普通药品共线生产2019-12-18咨询内容：您好，我公司拟开发一化药品种，舒更葡糖钠注射液，属于肌肉松弛类药品。
我们关注到同品种申报企业有按照特殊药品安排该品种样品的生产工艺验证，与普通药品生产线区分开来。
GMP中未明确上述事项，特此提出，肌肉松弛药品是否不能跟普通药品共线生产？请老师抽出宝贵时间予以指导，十分感谢。
回复：您好！企业应当根据药品的特性、工艺和预定用途等因素进行综合评估，确定共用设施设备的可行性，并制定相应的控制措施及验证方式。
4、标题：是否需要专线生产2019-12-18咨询内容：老师您好！请教，氟维司群注射液——雌激素作用的有效和特异性抑制剂，是否需要专线生产？回复：您好！企业应当根据药品的特性、工艺和预定用途等因素进行综合评估，确定共用设施设备的可行性，并制定相应的控制措施及验证方式。
4种残留限度计算方法
四种制药清洁限度算法详解在《药品共线生产质量管理指南（征求意见稿）》出台之前，制药企业常用的清洁限度的算法有最低日治疗剂量的1/1000、10ppm、半数致死量LD50，2021年11月，中国CFDI 出台了《药品共线生产质量管理指南（征求意见稿）》，提供了更具有科学性和优势的方法，即基于健康的暴露限度（ADE/PDE）。
本文就这四种清洁限度作一下论述1、最低日治疗剂量的1/1000定义：下批产品的最高日服用剂量中含有上批产品的量不超过上批产品的最低日治疗量的1/1000，以此标准来制定残留限度。
公式：MDDbUbBb MTDa L ⨯⨯=10001000/1解释：MTDa:清洁前产品（目标化合物）最小每日给药剂量中的活性成分含量（mg）；Bb:清洁后产品的批量（支/瓶）Ub:清洁后产品的每支含量（mg）MDDb:清洁后产品（目标化合物）最大每日给药剂量中的活性成分含量（mg）解析：①a 品种专用MTDa 对特定品种a 是固定值，根据生产线所有品种，选择MDDbUbBb ⨯最小值，即为a 品种专用限度。
②全品种可用MDDUB MTD L ⨯⨯=10001000/1根据生产线所有品种，选择MTD 最小值，选择MDDUB ⨯最小值，即为该生产线全品种皆可用限度。
历史：[1/1000来源：对于一个产品，出现在另一种产品的最大每日剂量中量，不应超过其剂量的0.001（1/10x 1/10x 1/10）。
其中，第一个1/10系数：认为药物在剂量的1/10下是非活性的；第二个1/10系数：以确保清洁程序是稳健的；最后一个1/10系数：作为安全系数。
]2、残留物浓度10ppm来源：《药品生产验证指南》指出除高活性，高致敏性药品外，10ppm 是足够安全的，衍生出了以10ppm 为限度计算残留物浓度，即，将10ppm 简化为最终淋洗水中样品残留物浓度限值为10ppm。
公式：FppmBb L ppm 1010⨯=解释：Bb：清洁后产品的批量（kg）；10ppm：10×10-6，即10mg/kg；F:为安全因子系数，根据风险评估，一般取2-10；根据生产线所有品种，选择最小批量进行计算，即为该生产线全品种皆可用限度。
药品境外检查管理规定
药品境外检查管理规定药品境外检查管理规定第一章总那么第一条【立法目的】为标准药品境外检查工作，根据? 药品管理法?等有关法律法规及技术标准，制定本规定。
第二条【适用范围】本规定适用于已在境内上市或者拟在境内上市药品的境外研制及生产的检查。
第三条【名词定义】药品境外检查是指国家食品药品监督管理总局〔以下简称总局〕为确认药品境外研制、生产的真实性、可靠性和合规性，在境外实施的检查。
第四条【职责分工】总局负责药品境外检查管理工作，总局食品药品审核查验中心〔以下简称核查中心〕负责实施药品境外检查工作。
中国食品药品检定研究院、总局药品审评中心、总局药品评价中心〔以下分别简称中检院、药审中心、评价中心〕等直属单位根据各自职能协助开展检查工作。
上述单位除按规定提出药品境外检查任务外，中检院负责境外药品抽样的指导和检验工作；药审中心负责处于注册审评审批阶段品种的后续处理等工作；评价中心负责境外检查品种的相关评价工作。
第五条【】总局应当按照的要求公开检查的根本情况和处理结果。
第六条【纪律要求】参与境外检查工作人员应当严格遵守法律法规、廉政纪律、保守秘密、以及外事纪律的工作要求。
第二章确定检查任务第七条【检查方案】总局及相关直属单位根据各自职能提出拟检查品种及进口厂商，通过风险评估和随机抽查方式，制定年度检查方案并公开检查方案的根本信息。
必要时，可对原料、辅料、包装材料等环节开展延伸检查。
第八条【风险评估】风险评估主要考虑药品的注册审评审批、日常监管、进口检验、不良反响监测以及投诉举报等风险信息，以确定年度检查方案。
重点考虑以下因素：〔一〕申请药品注册或补充申请时，因审评工作需要开展的；〔二〕进口检验或监督抽验发现不合格的；〔三〕药品不良反响监测、投诉举报或者其他线索提示可能存在质量平安风险的；〔四〕进口厂商有不良记录的；〔五〕进口厂商接受国外药品监管机构现场检查显示相关生产厂存在较大问题的；〔六〕整改后需要再次开展检查的；〔七〕其他需要开展药品境外检查的情形。
制药设备与工艺验证
制药设备与工艺验证制药工艺验证是实施药品GMP的重要基础，也是制药企业贯彻采用质量管理体系的重要组成部分。
特別是近些年来，我国制药行业快速发展，各种制药相关法规、指南相继发布，国内的验证标准逐渐和国际接轨，呈现趋同化。
为了提高我国制药行业的发展水平，满足《国家中长期教育改革和发展规划纲要（2010—2020）》和《国家中长期人才发展规划纲要（2010—2020）》中“强调要培养一大批创新能力强、适应经济社会发展需要的高质量各类型工程技术人才，为国家走新型工业化发展道路、建设创新型国家和人才强国战略服务”的需求，本书编者团队基于多年从事验证工作的丰富经验，为帮助普通高等院校和国内制药企业快速而高效地培养一批验证工程技术人员，秉承“推动行业进步”的发展使命，依据中国、欧盟、WHO和美国等国家和组织的GMP和监管要求，参考ICH、ISO、ISPE、PIC/S等有关实践指南，基于以下重要原则编写本书：•强调“生命周期”概念；•强调“质量源于设计”（Quality by Design，QbD）；•强调对产品和工艺需求的理解；•强调产品保护；•强调关键质量属性（Critical Quality Attribute，CQA）和关键工艺参数（Critical Process Parameter，CPP）的重要性；•采用基于风险评估的方法；•综合国际现行GMP法规对确认与验证的要求；•包含良好工程管理规范（Good Engineering Practice，GEP）概念；•贯穿全书的最新验证案例分析。
本书内容涉及制药行业中原料药、固体制剂、无菌制剂、生物制剂和中药生产的工艺设备、公用设施、辅助设备、计算机化系统的验证工作；同吋涵盖了风险管理、实验室系统、数据可靠性、清洁验证及工艺验证等国内制药行业重点关注的主题。
从理论和实际两个方面，以验证对象特性和验证原理作为起始，将前沿的验证理念与具体的验证实践相结合，归纳总结为以下7章内容：验证概述；设备/设施/系统确认与验证；计算机化系统验证与数据可靠性；QC实验室确认与验证；工艺程序验证；制药工艺验证；制药工艺验证支持活动。
国内外仿制药一致性评价解读.pdf
原研厂商根据 官方认可的溶 出试验标准进 行溶出试验， 公示结果，并 提出仿制药再 评价所需的相 关材料，以及
参比制剂
政府机构根据 有效成分、剂 型和含量进行 溶出试验检测， 之后公布溶出 试验的执行方
案
仿制药厂商进 行溶出试验对 比（原研要企 业提供参比制
剂）
PMDA对每个 提出溶出试验 结果的相关品 种进行品质再 评价的判定， 并予以公示， 载入《处方药 品质情报集》
径
桥接或者对比性研究
生物等效性 质量一致性 与参比制剂相同的GMP和QMS体系
CMC 对比研究：CMC一致性 生物等效性: 体内一致性 临床等效性
3. 基本研发策略：对比研发，桥接试验 对于参比制剂的动物和临床试验一般不需要
重复 临床的可替代性通常可以通过生物等效，质
量一致以及GMP和QMS体系相同得到证明
生物等效性
FIP 向WHO 和相应监管机构建议的可考虑免除生物等效性研究而通过体外溶出来验证一致性的品种目录
1 对乙酰氨基酚( acetaminophen)
22 酮洛芬( ketoprofen)
2 乙酰唑胺( acetazolamide)
23 拉米夫定( lamivudine)
3 乙酰水杨酸( acetylsalicylic acid)
说明书：使用适当的说明书达到与原研产品在治疗上可相互替换 疗效等效：生物等效方法学上无技术问题或虽有问题但 不影响结论的判定为治疗等效
生物等效性：生物等效验证体内吸收代谢的一致性
药学一致性：处方、剂型、规格、剂量的药学一致 GMP：与药品、辅料、制剂的制备、合成、放大等生产、验证、 质控及放行方面合规性的一致性
至少需要和参比制剂一致
国家药监局综合司关于印发药品上市许可持有人委托生产现场检查指南的通知
国家药监局综合司关于印发药品上市许可持有人委托
生产现场检查指南的通知
文章属性
•【制定机关】国家药品监督管理局
•【公布日期】2023.10.17
•【文号】药监综药管〔2023〕81号
•【施行日期】2023.10.17
•【效力等级】部门规范性文件
•【时效性】现行有效
•【主题分类】药政管理
正文
国家药监局综合司关于印发药品上市许可持有人委托生产现
场检查指南的通知
药监综药管〔2023〕81号各省、自治区、直辖市和新疆生产建设兵团药品监督管理局：
为强化药品上市许可持有人委托生产的监督管理，国家药监局组织制定了《药品上市许可持有人委托生产现场检查指南》，现予印发，自发布之日起实施。
请各省级药品监督管理部门对药品上市许可持有人的药品生产全过程、全生命周期质量管理情况加强监督检查，特别是对委托生产药品的情况加强监督检查。
检查发现药品上市许可持有人、药品生产企业违反《药品管理法》《药品生产监督管理办法》《药品生产质量管理规范》《药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定》《国家药监局关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告》等有关规定的，依法依规调查处理。
国家药监局综合司
2023年10月17日。
研发质量管理体系
QbD 原则可以应用于开发阶段，并用于 开始确定设计空间和控制策略
遵循实验室安全、文件和质量规范。 采用常规实验室清洁措施以减少生物污
染 程序和设备的使用在实验室笔记本或电
子设备上记录 试剂、校准、关键供应品和样品在日志
或电子设备跟踪 产品专用设备至少应有区域间隙、隔离
1 概述 药品质量体系为在质量方面指导和控制制药公司而建立的管理体系.。ICH Q10 作为药品质量体系的模型，可在产品生命周期的不同阶段实施[1]。质量 体系的力度是逐渐加强的，在研发的初期或者实验室研究是不需要符合 GMP 的，只需要符合现场核查，包括研制现场核查和生产现场检查，到了中试或 车间放大才需要向 GMP 靠拢，称为 GMP-like，到临床实验阶段需要更向 GMP 靠拢， 到了商业化生产才需符合完整的 GMP。 图 1 研发不同阶段 CGMP 及质量体系的需求【2】 研发质量体系（R&D Quality System）注重科学性、规范性和真实性，意义 在于保证数据可靠性、控制研发进程、保证研发质量、避免时间和资源的浪 费。研发质量体系构建的难点首先在于其与为商业化产品服务的质量体系不 同，研发质量体系面对的是研发的不确定性和不可预见性。 其次，研发质 量体系具有二重性，是质量管理与项目管理的融合，是在质量管理的基础上 进行的项目管理。目前国内药品质量管理还主要集中在生产过程控制及经营 管理控制方面，对于药品质量源头的研发阶段尚缺少明确和可操作性强的规 范性文件。
设施
重要的公共设施 非重要的公共设施 水
适合实验室。最好使用高质量的水（WFI 或反向渗透水加生物还原过滤和内毒素 测试）进行细胞培养（按照当地法规和 指导）。
工艺气体 隔离 维护/卫生
CFDI问答更新（17.08.22-17.08.31）
CFDI问答更新（17.08.22-17.08.31）CFDI问答更新CFDI回复的问题放出来的较慢，⽐如9⽉16号上去看才放出4号的答复，原来想着每⽉⼀次汇总，整在⼀篇⽂章⾥问答⼜太多，可能⼤家看着看着就不想看了。
以后调整成15天或⼀周汇总⼀次，从CFDI官⽅回复中我们是能够看到官⽅监管的⼀些⽅向，同时也能够帮助我们解决⼀些实际⽣产中遇到的问题的。
⽬前只挑选汇总了CFDI问答中仅针对⼈⽤药品的部分。
标题：关于持续稳定性考察的问题？2017-08-30咨询内容：您好！我公司有产品质量标准中贮藏效期为阴凉保存，根据《中国药典》规定应不⾼于20度，但《中国药典》中⼜规定长期试验的贮存条件为25度加减2和30度加减2。
咨询⼀下，做持续性稳定性考察是按照质量标准的贮存条件，还是按照药典长期试验的规定进⾏呢？回复：你好，需要结合研发申报时的资料，如当时在25℃±2℃进⾏的长期稳定性研究则应保持⼀致，其他情况建议在温度20℃±2℃条件下开展。
标题：缺陷整改2017-08-29咨询内容：⽼师：你好！我公司近⽇接收了国家局⼩容量注射剂的跟踪检查，现进⾏缺陷项⽬的整改，咨询⼀下问题：1.整改的纸质材料是否就⼀份2.是否需要公司关于整改的红头⽂件？3.电⼦版是⽤优盘考过去吗？谢谢回复：你好：整改的纸质材料⼀份即可；不需要公司关于整改的红头⽂件，但其相关的整改材料应加盖企业公章；电⼦版的整改材料可以⽤U盘或光盘拷贝后随整改的纸质材料⼀起寄过来。
谢谢！标题：1类化药批准前动态⽣产场地2017-08-29咨询内容：⽼师，您好：我公司有个1类化药申报NDA。
委托药明康德进⾏⼩试、中试等研究，并在药明康德做了3批注册批，⽤来申报NDA。
但本品在申报NDA资料中，已明确写明，只是委托药明康德进⾏研制、少量⽣产，商业化⽣产还是在我们⾃⼰公司，NDA资料中也提交了将在⾃⼰公司进⾏⼯艺验证的⽅案、批记录样稿。
请问⽼师，本品种批准前动态核查，在⾃⼰公司进⾏动态可以吗？谢谢⽼师！回复：您好！可以在你们公司动态⽣产，在动态⽣产前请在你们公司做好相关验证⼯作。
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刚刚！！发布仿制药一致性评价现场检查-企业指南
为规范仿制药一致性评价现场检查工作，持续提高检查工作质量和效率，在原国家食品药品监督管理总局仿制药质量和疗效一致性评价相关文件的框架下，核查中心组织起草了《企业指南：质量和疗效一致性评价仿制药品药学研制现场检查要求》和《企业指南：质量和疗效一致性评价仿制药品生产现场检查要求》，现向社会公开征求意见。
请于2018 年5 月3日前将有关意见或建议以电子邮件形式反馈至核查中心。
真诚感谢一直以来对我中心工作的支持。
原国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心（暂）2018 年4 月2 日企业指南：质量和疗效一致性评价仿制药品药学研制现场检查要求（草案）
一、前言为保证开展质量和疗效一致性评价的仿制药品药学研制现
场检查工作的质量和效率，特制定本要求，本指南仅代表食品药品审核查验中心目前对相关事宜的考虑，将根据对检查工作的政策要求适时进行调整。
本指南所提及的仿制药具体指：化学药品新注册分类实施前批准上市的需开展一致性评价的仿制药。
本指南所指的检查要求主要包括：申请人在接受现场检查时，需提前准备的与产品注册、研制现场相关的资料和人员要求。
二、资料要求
（一）首次会议企业汇报资料首次会议需要生产企业以幻灯片的形式介绍如下内容：药品研制基本情况（如属委托，应说明被委托研究单
位基本情况）。
研制所涉及的批次（含批）批量用途，研制批次（含批）生产的地址、生产线、时间地点、使用量和剩余量等。
研制批次（含批）所用处方生产工艺、原辅料包装材料来源及标准、生产线（设备设施）、产品质量标准（含中间控制标准）等是否与已上市/拟上市商业化生产规模的批次一致。
参比制剂的来源、采购和使用情况。
药品和参比制剂体外研究的对比研究情况，研究时间、批号和研究结果
药品关键质量属性（含稳定性）研究情况。
（二）检查时需事先准备的文件（尽可能提供原始文件）接受现场检查品种仿制药质量和疗效一致性评价全套注册申报资料。
委托研究协议和质量协议，如有。
参比制剂的来源及证明，如购买发票、赠送证明等。
参比制剂的包装标签、说明书、剩余样品等。
参比制剂的接收、发
放、使用记录或凭证。
药品相关研究记录，包括：* 处方工艺研究原始记录，如有；* 样品试制相关原始记录；* 质量研究相关原始记录；* 体外评价及稳定性研究的相关原始记录；* 仪器设备使用记录；* 纸质图谱及电子图谱。
药品检验方法确认或验证资料。
稳定性试验方案及报告。
体外研究总结报告。
溶出度仪的验证资料。
研究用的剩余样品情况（不应销毁）。
三、人员要求与药物研制相关工作人员应在岗配合检查工作，包括：
药品研制总负责人、关键试验项目研究负责人、研究人员、样品试制、样品检验人员；研究机构质量保证负责人和相关人员；
药品注册负责人；熟悉检测设备各项功能并具备系统管理权限的人员；5.原材料、样品、参比制剂各类原始记录、档案资料、票证凭据等的保管人员、财务人员。
企业任何人员不得拒绝、限制、拖延、逃避检查。
被核查机构的相关人员就申报品种相关情况需配合现场检查员的询问。
必要时，协助现场检查员对研制现场的场地、设备、仪器以及相关文件、凭证和原始记录等进行照相或者复制，必要时被核查机构负责人以及相关人员应在检查记录和复制件上注明情况和签字盖章。
企业指南：质量和疗效一致性评价仿制药品生产现场检查要求（草案）一、前言
为保证开展质量和疗效一致性评价的仿制药品生产现场检查工作的质量和效率，特制定本要求，本指南仅代表食品药品审核查验中心目前对相关事宜的考虑，将根据对检查工作的政策要求适时进行调整。
本指南所提及的仿制药具体指：化学药品新注册分类实施前批准上市的需开展一致性评价的仿制药。
本指南所指的检查要求主要包括：申请人在接受现场检查时，需提前准备的与产品注册、生产现场质量管理相关的资料和人员要求。
二、资料要求
（一）首次会议企业汇报资料
首次会议需要生产企业以幻灯片的形式介绍如下内容：
药品生产基本情况（如属委托，应说明被委托生产单位基本情况）。
一致性评价工作所涉及的所有药品生产批次（含批、工艺验证批）生产地址、生产线、批量、生产时间、地点、用量和剩余量等。
商业批生产线的设备、设施、生产规模情况，与其他品种共线生产情况及风险评估的结果。
一致性评价所涉及的所有生产批次（含批、工艺验证批）所用处方、生产工艺、原辅料、包装材料来源及标准、生产线（设备设施）、产品质量标准（含中间控制标准）等是否与已上市/ 拟上市商业化生产规模的批次一致。
参比制剂的来源、采购和使用情况。
产品和参比制剂体外研究的对比情况，时间、批号和结果。
产品关键质量属性指标（含稳定性）变化情况。
检查品种动态生产安排情况。
质量体系运行情况：药品执行情况，近三年药品检查缺陷整改情况。
（二）检查时需事先准备的文件（尽可能提供原始文件）接受现场检查品种仿制药质量和疗效一致性评价全套注册申报资料。
委托生产协议和质量协议，如有。
参比制剂的来源及证明，如购买发票、赠送证明等。
参比制剂的包装标签、说明书、剩余样品等。
参比制剂的接收、发放、使用记录或凭证。
药品生产相关规程，包括：* 生产工艺规程；
* 标准操作规程（产品相关生产操作规程、设备操作规程、原辅料取样检验操作规程）；* 原批准的质量标准和申报的质量标准；* 空白批生产记录（批生产主记录）。
一致性评价工作所涉及的所有
生产批次（含批、工艺验证批等）相关记录，包括：* 批生产记录；* 批检验记录；* 稳定性试验记录；* 仪器设备使用记录；* 纸质图谱及电子图谱。
工艺验证方案和报告，以及设备确认、批量、清洁验证情况。
药品所有生产批次（含批、工艺验证批）的供应商档案。
药品所有生产批次（含批、工艺验证批）的物料台账及相关单据。
批的体外评价资料。
溶出度仪的验证资料。
药品所有生产批次的剩余样品情况（不应销毁）。
近三年产品年度质量回顾报告。
近3 年该品种生产线接受境内外检查机构检查情况及整改资料。
三、人员要求与药品生产质量管理相关工作人员应在岗配合检查工作，包括：
生产过程所涉及的生产、检验、质量保证相关人员；药品注册负责人；
熟悉检测设备各项功能并具备系统管理权限的人员；原材料、样品、参比制剂各类原始记录、档案资料、票证凭
据等的保管人员、财务人员。
企业任何人员不得拒绝、限制、拖延、逃避检查。
被核查机构的相关人员就申报品种相关情况需配合现场检查员的询问。
必要时，协助现场检查员对研制现场的场地、设备、仪器以及相关文件、凭证和原始记录等进行照相或者复制，必要时被核查机构负责人以及相关人员应在检查记录和复制件上注明情况和签字盖章。