高变异药品及其参比制剂校正的平均生物等效性试验的探讨_刘曼

257［作者简介］刘曼，女，硕士，主要从事临床药理学和药动学研究。

联系电话：（010）59971774，E-mail ：manliu26@163．com 。

［通讯作者］刘会臣，男，博士，主任药师，主要从事临床药理学和药动学研究。

联系电话：（010）59971772，E-mail ：huichenliu@163．com 。

·新药研发论坛·高变异药品及其参比制剂校正的平均生物等效性试验的探讨刘曼，张丹，王晓琳，刘会臣（航天中心医院临床药理室，北京100049）［摘要］药动学参数的个体内变异系数≥30%的药物制剂为高变异药品，高变异药品的生物等效性研究困扰着众多药学工作者。

本研究参考FDA 和EMA 的相关指导原则和国外相关文献，结合我们已经完成的高变异药品的生物等效性试验，探讨高变异药品及其参比制剂校正的平均生物等效性试验的方法。

结果表明采用参比制剂校正的、半重复或全重复、交叉试验设计进行平均生物等效性试验，可避免纳入过多受试者参加试验，降低试验成本，提高临床试验的可操作性。

［关键词］高变异药品；生物等效性；参比制剂校正；评价［中图分类号］Ｒ969［文献标志码］A［文章编号］1003－3734（2014）03－0257－04Discussion on highly variable drug products'andtheir reference-scaled average bioequivalenceLIU Man ，ZHANG Dan ，WANG Xiao-lin ，LIU Hui-chen（Department of Clinical Pharmacology ，Aerospace Center Hospital ，Beijing 100049，China ）［Abstract ］The definition of a highly variable drug product is a drug which has a within-subject variability of 30%or more in these two bioequivalence parameters．More and more pharmaceutical scientists are confused with the bioequivalence studies of highly variable drug products．In this article ，we discussed the highly variable drug products'and their reference-scaled average bioequivalence on the basis of the guidelines of Food and Drug Admin-istration （FDA ）and European Medicines Agency （EMA ），the related foreign literature ，and the finished bioequiv-alence study of the highly variable drug products in our department．The average bioequivalence studies with refer-ence-scaled ，partially or fully replicated ，and crossover design could avoid including too many subjects ，reducing the study cost ，and improving the operability of the clinical trial．［Key words ］highly variable drug products ；bioequivalence ；reference-scaled ；evaluation 1高变异药品定义高变异药物（highly variable drugs ）是指由于药物自身特性（如理化性质、首过效应）而具有多变的药动学性质的药物［1］。

高变异药品（highly variable drug products ）是指生物等效性评价指标-药动学参数（AUC ，AUC 0－ɕ或C max ，下同）的个体内变异系数（within-subject coefficient of variation ，CV w ）≥30%的药物制剂［1］，通常C max 的CV w 最大。

通过调查以往美国食品药品监督管理局（FDA ）审评过的人体生物等效性试验，发现约15% 20%的药品归属于高变异药品［2－3］；一部分试验没有得到生物等效性结论是因为试验纳入的受试者例数不足等因素所致［4］。

药品成为高变异药品的最常见、最重要原因是其活性成分为高变异药物，约60%的高变异药品的活性成分为高变异药物［2］，而首过效应明显又是高变异药物的主要成因，其他因素还有水溶性低、酸不稳定性、生物利用度低、受食物影响大等；高变异药物多属于生物药剂学分类系统（biopharmaceutics classification system，BCS）第二类的药物［2］。

药物制剂是另一个主要因素，约20%的高变异药品是由药物制剂因素而引起的［2］；同一个药物的不同制剂，其CV w可能不同［5－6］，我们的一项人体生物等效性试验结果也证明了这一点［7］；对于缓/控释制剂以及低溶解性药物（BCS的第二、四类药物）制剂，制剂因素尤为重要［1］。

饮食也可影响药品的CV w；有调查发现，在不能得到生物等效结论的试验中，21%的药品在空腹条件下，35%的药品在餐后条件下不能得到生物等效结论，44%的药品在空腹和餐后条件下均不能得到生物等效结论［8］。

2参比制剂校正的平均生物等效性方法对于一般的药品常采用平均生物等效性（aver-age bioequivalence）方法评价其与参比制剂是否具有生物等效性以支持药品上市前的注册审批和临床用药的相互替代。

对于高变异药品，如果采用平均生物等效性方法评价其与参比制剂是否具有生物等效性，则需要较大的样本量。

较大样本量的试验需要纳入较多的受试者，否则会导致错误地拒绝生物等效的假设（制药商的风险）。

高变异药品多为治疗指数较高、安全性较好的药品［9］，纳入较多的受试者进行人体生物等效性试验在伦理学和经济方面均值得考量［1］。

Benet 指出，对于治疗指数高的高变异药品，没有必要纳入过多的受试者以证明两个等效的药品满足一个设定的统计学标准［10］。

纳入较多的受试者无疑会增加研发难度和成本，这不利于鼓励仿制药的开发与应用。

另外，样本量过大时，临床操作的可行性降低。

如何进行高变异药品的生物等效性试验？以前曾提出过不同方法，包括多次给药的方法、重复设计的试验、引入个体生物等效性（individual bioequiva-lence）的概念、固定地放宽置信区间的方法和校正的生物等效性（scaled bioequivalence）试验方法，关于这些方法的争论也持续了许多年［9－12］。

最近几年，FDA和欧洲医药管理局（EMA）提出了新的方法-参比制剂校正的平均生物等效性（reference-scaled average bioequivalence）的方法，并实际用于药品的注册审批［11－13］。

2006年，FDA向药学咨询委员会（Advisory Committee of Pharmaceutical Science）提出了参比制剂校正的平均生物等效性的方法；2007年，FDA收到第1个采用参比制剂校正的平均生物等效性方法进行生物等效性评价的高变异仿制药品的注册申请；2008年，FDA发表了参比制剂校正的平均生物等效性的相关文章［11－12］；2010年，FDA发布了第1个属于高变异药品（黄体酮胶囊）的生物等效性试验指导原则（草案）［14］；2011年，FDA批准了第1个采用参比制剂校正的平均生物等效性方法进行生物等效性试验的高变异仿制药品的申请［4］。

2010年，EMA发布了生物等效性研究指导原则备忘录，提出参比制剂校正的平均生物等效性的方法［13］。

EMA 与FDA提出的参比制剂校正的平均生物等效性方法，在试验设计、校正标准方面是一致的，但在生物等效性判断标准上是有区别的。

目前，作者尚未见国内用高变异药品生物等效性评价的报道，下面将根据我们开展高变异药品生物等效性试验的经验，介绍如何开展高变异药品的参比制剂校正的平均生物等效性试验。

2．1预试验如果没有关于试验用药（参比制剂和受试制剂）药动学参数CV w的信息，最好先进行一个小样本的预试验，其目的是了解试验用药药动学参数的CV w。

采用2ˑ2交叉试验设计，2个周期分别服用参比制剂和受试制剂，药动学参数经对数转化后进行方差分析得到均方差根（root mean square error），如果均方差根≥0．294（相当于CVw≥30%），则可以认为试验用药是高变异药品［2］；但是，如果参比制剂与受试制剂之间药动学参数的CVw差别较大，则不应采取此方法进行预试验。

如果预试验结果提示，所有药动学参数的CV w ＜30%，则试验用药不按高变异药品处理，采用平均生物等效性方法进行生物等效性试验；如果预试验结果提示，只要有一个药动学参数的CV w≥30%，则试验用药应该按高变异药品处理，采用参比制剂校正的平均生物等效性方法进行生物等效性试验［11－13］。

此外，预试验结果还可以提供受试制剂相对生物利用度方面的信息，对设计正式试验和预期正式试验的结果有一定的参考价值。

2．2试验设计以参比制剂校正的平均生物等效性方法进行高变异药品的生物等效性评价，可采用以下2种试验设计［6］：半重复、3周期、交叉的试验设计，即将受试者随机分为3组，3组受试者3个周期的用药顺序不258同，分别为TＲＲ，ＲTＲ，ＲＲT（仅重复使用参比制剂）。

此试验设计仅可以得到参比制剂药动学参数的CVw ，但不能得到受试制剂药动学参数的CVw，假如受试制剂和参比制剂之间药动学参数的CV w差异较大，则生物等效结论的可信度降低。

全重复、4周期、交叉的试验设计，即将受试者随机分为2组，两组受试者4个周期的用药顺序不同，分别为TＲTＲ和ＲTＲT（重复使用参比制剂和受试制剂）。

此试验设计较上述试验设计需要的样本量少，而且可以得到参比制剂和受试制剂药动学参数的CV w，其生物等效的结论不仅表示受试制剂与参比制剂生物利用度相似，而且变异性也相似，药品之间的可替代性（interchangeability）强［11－13］。