天然产物的结构改造实例

? 对人体的顺应性：往往不受类药 5原则的限制，如环孢素A，万古霉素 等。Clardy J and Walsh C. Nature, 2004, 432:829
? 结构优化的必要性：达到 活性强度和选择性的标准，满足 成药性要求。
天然产物何以对人体有顺应性？
?天然活性物质结合于蛋白的保守结构域。 ?结构域由遗传进化而来。 ?蛋白质反复利用的有限数目的结构域，导
致有非常相似的结构。 ?自然界用结构保守的蛋白对天然产物预先
进行了证实，所以对人体蛋白的识别和结 合有顺应性。 ?人们经过活性评价对活性进行了认证。经 两步证实，天然活性物质是良好的先导物。
天然药物结构改造的要旨
? 根据天然产物的分子大小和复杂程度，采取不同 的化学处置方式。 1. 去除复杂天然产物多余原子：东西南北中或序 贯剖裂操作。中间体和简化物的活性与成药性。 2. 分子尺寸适中的作类似物的合成。 3. 尺寸小的天然产物可加入片段。
天然产物的结构改造实例
2011-11-17
本世纪FDA批准的NCE和源自天然的药物
35 31
30 27
新化学实体 源自天然产物药物
25
数 20 物 药 准 批 15
24 21
17
22 21
19
18
18
16
10
6
6
6
6
5
5
5
5
4
2
2
2
0 2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
氧化
H NO
H ONO
H ON O
N
N
O
H3C
H3CO
4个手性中心
NHCH 3
Staurosporine
N
N
CH 3
O
N 1个手性中心
CH 3
Ruboxistaurin
N
N
CH3
N
N
没有手性中心
Enzastaurin
H ON O
N
N
N
NH
N CH 3
Sotrastaurin，治疗牛皮癣和合 用阻止肾移植的排异，以及 T细 胞依赖性自家免疫性疾病， II期 临床
H3C CH3 O
CH3
OH O
H3C
O
N
O
CH2
O
N
N
H
CH3 O HO
N CH3 HH
H
N OO
O ON
OH O
OCH 3
N CH3
H OH N
O
N
H3C
H3C
来自百度文库
O H CH3
N
O CH3
H N CH3 H
N
O
OCH3
H
CH 3
CH3
HO
H 3C
O O O
O
O
CH 3
(H3C)2N
O
HO
CH3
O OH
O
COOCH3
O O CH3
简化物 熔点180～183℃
H3C O O
O
COOCH 3
O
CH2OH
O O CH3
优化物 熔点137～140℃
?双环醇增加了不对称因素，降低了晶格能，提高 了水溶性，改善了药代 。
简化结构，去除多余的原子
? Trabectedin ：从加勒比海被囊生物Ecteinascidia turbinate 中分离的双四氢异喹啉稠合的生物碱，具有很强的细胞毒活性。
?这是科研和教育体制所决定。
?天然活性物质的结构修饰与改造是以药物化
学和药理学原理和原则为依据的。
用（成功的）实例阐述天然产物修饰的 内涵和技巧
简化结构，改善物化 /药代性质
?五味子丙素 -联苯双酯 -双环醇保肝降低转氨酶
O O
H3C O O
H3C
O O
天然物
H3C O O
CH3 CH3
O
COOCH3
2008
2009
2010 年
天然活性物质的特点
? 结构多样性。 ? 结构新颖和复杂性，往往是人们想象不到的结构和作用机制 。
N H3C
S
CH 3 O
O O
OH OH O
H3CCO O
OH H3C O 13
O OH
O HN
CO
OH 2 AcO O CO
OCH3
HO O
O H
CH3
HO
O O
CH3
HO CH 3O
Wagner J, von Matt P, Faller B et al. Structure??Activity Relationship and Pharmacokinetic Studies of Sotrastaurin (AEB071), a Promising Novel Medicine for Prevention of Graft Rejection and Treatment of Psoriasis. J Med Chem, 2011, 54: 6028–6039
?Ruboxistaurin 是简化物，为双吲哚马来酰亚胺化合物，治疗糖 尿病并发症视网膜炎。III期，Lilly ，JMC,1996, 39: 2664
?Enzastaurin 为无手性化合物，阻止实体瘤的血管生成，临床治
疗脑瘤(胶质细胞瘤）和何杰金病 III期，Lilly ， BMCL, 2003, 13: 1857
? 研究构效关系，提取药效团，实现骨架迁越，获 得新结构类型分子。
? 消除不必要的手性中心，保留与靶标结合的必需 的构型与构象。
? 规模制备，实现产业化，保护环境与资源。
天然药物结构改造的内容
?提高活性强度。 ?提高选择性作用。 药理作用 ?改善物理化学性质。 ?提高化学和代谢稳定性。 ?改善生物化学性质。 ?改善药代动力学性质（吸收性、生物利用
N N
OH
CH3
Trabectedin
ON Ac O H3C
O O
O
OCH 3
HO
CH3
N CH3 N
OH
Phthalascidin
Martinez EJ et al. Proc Natl Acad Sci USA，1999, 96: 3496-3501
简化结构，减少手性中心：星孢菌素
?星孢菌素（Staurosporine) 是从霉菌分离的双吲哚化合物，是蛋 白激酶C的抑制剂，
度、适宜分布性、半衰期、清除率、血浆 蛋白结合率、组织贮集等） ?消除或降低毒副作用和不良反应。 ?获得知识产权。
性药成
现状与不足
?我国研究天然产物化学的人很多，但相当多 未作深入的药物化学处置，作为先导物研究 的不充分。
?急于公开专利发表论文，造成“国内发现”， “国外优化”的状态。青蒿素问题。
?简化物Phthalascidin ： 剪切第三个异喹啉，换以邻苯二甲酰亚 胺，对多种人体肿瘤细胞的抑制活性IC50达0.1-1 nM，强于紫杉 醇喜树碱等1-3个数量级。
?Phthalascidin 不仅容易合成，而且提高了化学稳定性。
HO
H3CO O
Ac O H3 C
O O
NH HO
OS
OCH 3 CH3
O
Cl
O
OH O CH3O
O CH
N
O
O
NH2
CH3O
O
O
Ac O
CH2
CH 3
O O
NH HO
O S
OCH 3 CH3
N CH3 N
OH
O N N
O
OH O
? 多含sp 3杂化原子，sp 2杂化原子和芳环少，氮元素少，氧元素多 (光合 所致)。
? 多含手性中心。 Lovering F et al. J Med Chem, 2009, 52:752