天然产物的结构改造实例
天然产物化学实验
通过物理或化学方法将混合物中的各个组分分离出来，得到单一的化合物。
纯化与鉴定
纯化
通过反复结晶、重结晶等方法，将化合物提纯至高纯度。
鉴定
利用光谱、质谱等手段对化合物的结构进行鉴定，以确定其化学式和分子量。
结构解析与鉴定
结构解析
通过分析化合物的光谱数据，推导出 化合物的结构式。
结构鉴定
利用核磁共振等手段进一步验证化合 物的结构，确保结果的准确性。
天然产物化学实验
目 录
• 天然产物化学实验概述 • 天然产物化学实验基本操作 • 天然产物化学实验实例 • 天然产物化学实验的挑战与解决方案 • 天然产物化学实验的应用与前景
01 天然产物化学实验概述
天然产物的定义与分类
定义
天然产物是指自然界中存在的、未经 人工合成或加工的物质。
分类
天然产物可以根据其来源、结构和性 质进行分类，如植物、动物、微生物 等。
在实验过程中，应采取必 要的安全防护措施，如佩 戴防护眼镜、手套等，确 保实验人员的安全。
废弃物处理
对实验过程中产生的废弃 物进行妥善处理，避免对 环境造成污染。
环保意识
加强环保意识，提倡绿色 化学，减少不必要的试剂 浪费和排放。
05 天然产物化学实验的应用 与前景
天然产物的生物活性与药理作用
生物活性
详细描述
萜类化合物实验通常包括提取、分离、纯化 和结构鉴定等步骤。实验中可以采用溶剂萃
取、色谱分离等方法，利用紫外-可见光谱 、质谱、核磁共振等技术进行结构鉴定。
其他天然产物实验
要点一
总结词
除了上述几种常见的天然产物外，还有许多其他具有生物 活性的天然产物值得研究。
要点二
天然产物合成和改造的新策略研究
天然产物合成和改造的新策略研究天然产物合成和改造是一种既传统又前沿的研究领域，它主要研究天然产物中的化学成分，试图在化学合成或生物合成的过程中对原有化学结构进行改造和提升，以便发现更有用的药物或化合物。
随着现代医药和化学工业的快速发展，这一领域的研究也越来越受到关注。
本文将从天然产物的分析、合成和改造方面入手，探讨一些新的研究策略，以期为这一研究领域的发展贡献一些新的思路和实践经验。
一、天然产物的分析天然产物的分析是天然产物合成和改造的前提和基础，它主要包括天然产物的分离、纯化和结构分析等。
分离和纯化主要是利用分离技术将天然产物中的目标化合物分离出来，并通过化学方法或生物方法进行纯化，以达到实验需求的纯度。
而结构分析则更为复杂，需要采用一系列的理化和生物学手段，包括核磁共振（NMR）、质谱分析、X射线晶体学、化学降解等，以明确其化学结构和生物学活性。
这些手段在鉴定新天然产物结构时扮演着重要的角色，为后续的化学合成或生物合成奠定了基础。
二、天然产物的化学合成天然产物的化学合成是通过人为重建或优化原有天然产物结构，产生具有新型或更好活性的药物或化合物。
它主要包括全合成、半合成和衍生反应三种形式。
全合成是指在有机化学反应的框架下，从头或一步步构建出目标天然产物的化学结构。
全合成难度较大，需要一定的有机合成和化学函数团转化技术，典型的代表有紫杉醇和长春瑞滨等。
半合成则是通过天然产物中某个关键中间体来进行合成。
这种方法可以提高天然产物的合成效率，大大减少了起始原料和时间成本，如国产抗癌药新叶酸钙就是采用半合成的方法来提高产率和纯度。
衍生反应是指将天然产物中的某个分子结构进行改变，形成具有新型结构和功能的化合物，例如葡聚糖可通过酸性水解生成葡糖和吡啶环，然后与亲水反应剂进行反应，得到新型葡聚糖基，为生物医学领域的应用提供了新的前景。
三、天然产物的生物合成天然产物的生物合成则是通过生物体代谢产生天然产物或天然产物的类似物。
天然产物的结构与合成
天然产物的结构与合成天然产物是指存在于自然界中的化合物或物质，包括植物、动物和微生物产生的化合物。
这些天然产物具有广泛的生物活性和药理学价值，对于药物研发、农业防治和化妆品等领域有着重要的应用价值。
本文将重点探讨天然产物的结构和合成方法。
一、天然产物结构的特点天然产物具有多样的结构特点，包括单体、二聚体、多聚体和天然产物类似物等。
其中，单体是指天然产物的基本结构单位，如生物碱、酚类化合物等；二聚体是由两个单体通过共价键连接而成，如二萜类化合物等；多聚体是由多个单体通过共价键连接而成，如萜烯类化合物等；而天然产物类似物则是指由人工合成或半合成手段得到的与天然产物结构相似的化合物。
天然产物的结构通常由多个功能基团构成，包括醇基、萜烯骨架、酮基、酸基等。
这些功能基团赋予了天然产物特定的生物活性和药理学作用，如抗菌、抗炎、抗肿瘤等。
二、天然产物的合成方法1. 分离提纯法分离提纯法是通过分离和纯化天然产物来获取纯度较高的化合物。
常用的方法包括溶剂抽提法、黏附剂吸附法、薄层色谱法等。
这些方法主要用于提取大量的天然产物，并进行初步的纯化处理。
2. 半合成法半合成法是指利用天然产物的骨架或功能基团进行改造，并通过人工合成方法合成新的化合物。
这种方法能够充分利用天然产物的结构和活性基团，通过改变它们的结构来提高活性和稳定性。
常用的半合成方法包括酯化、酰化、醇化等。
3. 全合成法全合成法是指从无机物或简单有机物开始，通过连续的化学反应步骤构建目标化合物的方法。
全合成法需要精确控制反应条件和选择合适的合成路径，常用的方法包括格林纳德试剂法、硼试剂法、羟醛试剂法等。
4. 生物合成法生物合成法是利用微生物、植物或动物体内的酶系统合成天然产物的方法。
这种方法可以利用天然产物的天然合成路径，通过改变培养基成分、调节培养条件等方式来提高产物的产量和纯度。
同时，通过基因工程等方法也可以改造酶系统，合成具有新结构和新功能的化合物。
活性天然产物的结构修饰与创新药物研究 ppt课件
• 抗老年痴呆新药石杉碱甲是从我国特有植物千层塔中提取的 一种生物碱，其疗效和安全性均好于上世纪90年代以来在美 国上市的抗老年痴呆药物，引起国际上很大的关注，近年来 我国科研工作者又合成了其新衍生物—希普林，现已在法国 等国家28家医院进入II期临床实验，有望在未来2－3年成为 我国打入国际市场的新药。
创新药物---新药发现研究
1、药物靶标(target)的发现和确认 2、药物筛选
3、药物设计
4、筛选样品库
新药发现研究
5、生物活性化合物(hit)的发现和 优化
6、先导化合物(leading compound) 的发现和优化
7、新药临床前研究候选化合物 (candidate)的发现和确认等。
新药发现研究可归纳为四个阶段：
活性天然产物的结构修饰与创新药物 研究
活性天然产物的结构修饰 与创新药物研究
引言 活性天然产物的结构修饰 创新药物研究
引言
B, 43%
新药来源一览图 C, 5%
A, 52%
据统计全世界范围内，在1981～2002年间批准上市的1031种药物中， C.5%的药物为天然化合物的直接应用； B.43%创新药物是以活性天然产物为先导结构经过结构修饰研制而成； A.其他
新药发现研究示意图
新靶标 化合物库
高通量筛 选
先导化合 物
基因组 蛋白质组 生物信息学 靶点确认 筛选方法研究
合成化合物
天然产物及组分 微生物代谢产物 肽类及其他生物技术来源样品
计算机 辅助设计 药物设计
结构优化
候选化合 物
筛选
药物化学 化学合成
新药开发研究
概念：验证临床前研究候选化合物安全、有效、稳定、 质量可控，直至获准新药上市的过程为新药开发研究。
天然药物结构修饰以及修饰意义的研究
天然药物结构修饰以及修饰意义的研究摘要：天然药物活性成分一直是研究领域的热点，但是许多天然药物的物理性质，生物化学性质，毒副作用大等因素限制了其在临床上的应用。
采用化学修饰的方法很好的解决了这一问题，使得许多天然药物活性成分通过结构改造具有开发成新药的可能。
关键词：天然药物结构修饰；结构改造天然药物是药物的一个重要组成部分，其之所以能够治疗预防疾病主要是由于其中含有有效活性成分，但是在研究过程中发现许多天然药物都局限于它们原有的化学结构，表现出诸多不利因素。
因此，我们经常采用结构修饰的方法对天然药物结构进行改造，以达到改善其不利因素的目的。
保持药物的基本结构，仅在某些功能基上作一定的化学结构改变，称为化学结构修饰[1]。
本文从近年的文献中摘录了一些结构修饰的事例来说明天然药物活性成分结构修饰方法以及修饰意义的研究进展情况。
1天然药物活性成分结构修饰方法1.1磺化在天然药物结构修饰中的应用磺化是使得磺酸基或者磺酰氯基引入有机分子的一种反应过程。
磺化反应可以在多种天然产物结构修饰中起重要作用。
药物经磺化后，往往构象发生了改变，继而使得药物的活性发生变化，可能产生一些新的活性功能[2]。
张宇等研究槲皮素的衍生物时由于槲皮素的水溶性差其用磺化和金属离子螯合的方法增强其水溶性，结果显示槲皮素磺酸盐具有抗菌、抗DPPH 的生物活性，为此类化合物开发成新药提供一定的实验依据[3]。
1.2氨基酸及短肽在天然药物结构修饰中的应用在天然药物中引入氨基酸或短肽后，使其成为盐类，在很大程度上增加了药物的溶解性，从而提高了他们的抗炎、抗菌、抗病毒、抗肿瘤的效果，并降低其不良反应。
黄芩素是从黄芩中提取出的具有抗肿瘤、抗病毒、抗菌、抗炎症等作用的天然活性物质。
但是其水溶性差的缺点抑制了其临床应用。
李磊等在黄芩素6位引入氨基酸侧链，实验结果显示黄芩素的氨基酸衍生物不仅提高了其水溶性，并且提高了其体外抗肿瘤的活性[4]。
1.3聚乙二醇在天然药物结构修饰中的应用聚乙二醇是一种无毒的具有良好水溶性和生物相容性的药物高分子载体，在药物结构上引入聚乙二醇可以改善药物的水溶性增强其稳定性，延长半衰期，提高生物利用度并减少不良反应[5]。
天然产物化学的全合成
R. B. Woodward的贡献: (1). 将物理方法用到有机化学：UV，IR，x-Ray (2). 将反应机理的电子理论用于解决结构和合成。 (3). 全合成工作： (A). 能判断一项任务是否能实现，有细致周到的计划。
(B). 将合成目的放在研究新反应之前。
(C). 先形成一个环状体系，以确定功能团的位置和立 体化学。 (D). 常选择一个由天然有机物降解而成的中间物作为 合成路线的中间体。
二. 全合成发展过程（四位化学家）：
Wohler：1827年尿素的人工合成。合成的历史开端。 Robinson (1947年诺贝尔化学奖)：有机结构电子理论的 发展和逐步完善 。1917年脱品酮 (tropanone) 全合成。全合 成的开始。 Woodward (1965年诺贝尔化学奖)：1944年合成了奎宁 (quinine)，1954年全合成马钱子碱(strychnine)，两项工作 是重要里程碑，1973年又与Eschenmoser合作实现了维生 素B12的人工合成。复杂结构天然产物全合成 。 Corey (1990年诺贝尔化学奖 )：逆合成分析法和合成子 概念，为现代合成化学理论和方法的理性化认识和天然产 物化学合成的广泛、深入开展奠定了基础。
三.合成实例
1.Woodward的利血平（reserpine）合成路线：
O O + O MeOOC Br HO
d
6 8 5
OH
b
H
a
O
H H OH
c
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱH OH O
O
H H
H H
MeOOC
O OH O
f
H MeO
O H H H
e
OH H H
g
天然药物化学的结构解析-研究生
皂苷的结构解析一般包括确定苷元的结构、糖链的序列和连接方式等。通过核磁共振、质谱等技术可 以对皂苷进行结构解析，进而研究其生物活性及作用机制。
生物碱类化合物的结构解析
总结词
生物碱是一类具有复杂结构的含氮天然 产物，通常具有强烈的生物活性。其结 构解析对于新药研发和药物改造具有重 要意义。
VS
天然药物化学成分往往具有复杂的结构，需要采用多种手段进行解析，如光谱法、质谱法 、X射线单晶衍射等。解决方法是综合运用多种技术手段，结合计算机模拟和理论计算， 提高解析的准确性和可靠性。
微量成分的检测和鉴定
天然药物中往往含有微量成分，其含量较低，给检测和鉴定带来很大困难。解决方法是采 用高灵敏度的检测技术和分离纯化技术，如高效液相色谱、超临界流体色谱等，以提高微 量成分的检测和鉴定准确性。
详细描述
生物碱的结构特征通常包括芳香环、杂环 和含氮基团等。通过光谱分析、化学降解 和色谱分离等技术，可以确定生物碱的化 学结构，进一步研究其生物活性及作用机 制。同时，生物碱的结构解析也是新药发 现和药物改造的重要基础。
05 天然药物化学结构解析的 挑战与前景
结构解析的难点与解决方法
复杂分子结构的确定
详细描述
在天然药物化学中，核磁共振技术主要用于确定化合物的三维结构，揭示分子 内部的相互作用和动态变化，有助于理解化合物的生物活性和药理作用。
质谱技术
总结词
质谱技术是通过测量离子质量与电荷比值来确定分子结构的分析方法。
详细描述
在天然药物化学中，质谱技术主要用于化合物的分子量测定、元素组成分析、官 能团鉴定和结构推断等。
天然药物化学的结构解析-研究生
contents
目录
• 引言 • 天然药物化学概述 • 天然药物化学的结构解析方法 • 天然药物化学结构解析实例 • 天然药物化学结构解析的挑战与前景
天然产物总结
一、各物质的成分类别1.生物碱：吗啡、延胡索乙素、阿托品、小檗碱、苦参生物碱、蝙蝠葛碱、利血平、麻黄碱、奎宁、苦参碱、氧化苦参碱、喜树碱、秋水仙碱、长春新碱、三尖杉碱、紫杉醇、古柯碱、莨菪碱、蓖麻碱、胡椒碱、菸碱、茶碱、可可豆碱、咖啡碱、雷公藤碱2.黄酮类化合物1）黄酮及其苷类：芹菜素、木犀草素、黄岑苷（O-苷、葡萄糖醛酸苷）2）黄酮醇及其苷类：山奈酚、杨梅素、槲皮素、芦丁3）二氢黄酮类：橙皮苷（O-苷）、甘草素、甘草苷4）二氢黄酮醇类：二氢槲皮素、二氢桑色素、黄柏素-7-0-葡萄糖苷5）异黄酮类：大豆素、大豆苷、大豆素-7,4’-二葡萄糖苷、葛根素（碳苷）、葛根素木糖苷6）二氢异黄酮类：紫檀素、三叶豆紫檀素、高丽槐素、鱼藤酮7）黄烷-3-醇类：儿茶素、表儿茶素8）黄烷-3，4-二醇类：无色矢车菊素9）查尔酮：红花苷10）二氢查耳酮：梨根苷11）花色素：矢车菊苷元、飞燕草苷元、天竺葵苷元、12）双苯吡酮类：异芒果素3.萜类化合物1）开链单萜①萜烯类：月桂烯（香叶烯）、罗勒烯、别罗勒烯、二氢月桂烯②醇类：香茅醇、香叶醇、橙花醇、芳樟醇、薰衣草醇③醛类：柠檬醛、香茅醛、羟基香茅醛④酮类：万寿菊酮、二氢万寿菊酮2）单环单萜①萜烯类：柠烯、松油烯、异松油烯、水芹烯、α-萜品烯②醇类：薄荷醇（脑）、松油醇、香芹醇、紫苏醇、胡薄荷醇③醛酮类：水芹醛、紫苏醛、薄荷酮、香芹酮、二氢香芹酮、胡椒酮3）双环单萜①蒎烯型：蒎烯、松香芹醇、桃金娘烯醇、马鞭草烯醇②莰烯型：樟脑、龙脑（冰片)、莰烯、日菊醇、异龙脑（异冰片）③蒈烯型：蒈烯④其他：葑醇、桧烯、侧柏酮4）环烯醚萜类：栀子苷、梓醇5）倍半萜：青蒿素、法呢醇、橙花叔醇、天蚕蛾保幼激素、脱落酸、保幼生物素、石竹烯、α-山道年6）二萜类：维生素A、叶绿醇、穿心莲内酯、紫杉醇（红豆杉醇）、雷公藤内酯、雷公藤羟内酯、赤霉素A37）二倍半萜：蛇孢假壳素A、粉背蕨二醇、粉背蕨三醇8）三萜类：乌苏酸、雪胆甲素、β-胡萝卜素、大戟醇、棒锤三萜A、角鲨烯（无环三萜）、龙涎香醇（三环三萜）、羊毛脂甾醇（四环三萜）、甘草次酸（五环三萜）、齐墩果酸（五环三萜）9）四萜类：类胡萝卜素4.三萜皂苷四环三萜类1）羊毛甾烷型：黄芪苷2）达玛烷型：人参皂苷3）葫芦烷型：雪胆甲素苷五环三萜类1）齐墩果烷型：甘草次酸、甘草酸2）乌索烷型：积雪草苷5.醌类：1）苯醌类：辅酶Q2）萘醌类：胡桃醌、蓝雪醌、紫草素、异紫草素3）菲醌类：丹参醌4）蒽醌类：大黄素（蒽醌衍生物大黄素型）、茜草素及其苷类（蒽醌衍生物茜素型）、柯桠素、芦荟苷（蒽酚蒽酮衍生物）、番泻苷A、B、金丝桃素（二蒽酮类衍生物）6. 天然苯丙素类：香豆素、木脂素二、名词解释1.天然产物化学：天然产物化学是以各类生物为研究对象，以有机化学为基础，以化学和物理方法为手段，研究生物二次代谢产物的提取、分离、结构、功能、生物合成、化学合成与修饰及其用途的一门科学，是生物资源开发利用的基础研究。
天然产物中的特殊结构及其合成
天然产物中的特殊结构及其合成导语：天然产物是指由自然界中存在的生物合成的化合物。
这些化合物通常具有特殊的结构，因此在合成方面具有一定的挑战性。
本文将探讨天然产物中的特殊结构及其合成方法，希望能为相关领域的研究者提供一些启示与帮助。
一、异环结构的天然产物一些天然产物具有异环结构，即由多个环组成且这些环之间的连接方式比较特殊。
这种特殊结构的存在使得它们在合成过程中面临许多困难，因为环之间的连接往往需要特殊的合成策略。
1. 杂环化合物杂环化合物是一类在环中含有不同原子（如氮、氧、硫等）的化合物。
许多天然产物如生物碱和抗生素都属于杂环化合物。
在合成杂环化合物时，常常需要通过选择性的官能团转化来构建目标杂环结构。
2. 菊环化合物菊环化合物是指由多个环组成的化合物，其中有一个或多个环为非饱和（即含有双键或三键）。
这种结构在天然产物中比较常见，如一些类固醇激素和天然色素就具有菊环结构。
菊环化合物的合成方法较为复杂，常常需要考虑环之间的立体化学和官能团的选择性转化。
二、光活性分子的合成光活性分子是指具有光物理或光化学性质的分子。
这些分子在光敏感领域具有广泛的应用，如荧光染料、有机太阳能电池等。
光活性分子的合成常常需要考虑立体化学、键长和共轭体系等因素。
1. 手性分子的合成手性分子是指分子具有非对称构型，即存在手性中心或轴（如立体异构体）。
手性分子在生物学、药学和有机化学等领域具有重要的应用价值。
手性分子的合成通常需要考虑对映体的分离和手性诱导反应。
2. 共轭体系的设计与合成共轭体系是指具有交替的单、双键结构的分子。
这种结构常常具有吸收和发射光的能力，因此在光电器件领域有着广泛的应用。
共轭体系的设计和合成需要考虑键长和立体化学的影响。
三、天然产物的合成策略为了合成天然产物中的特殊结构，研究者们开发了一系列合成策略，如：1. 反应序列通过串联多个反应来构建目标分子的结构。
这种方法可以利用不同的反应条件和反应物，使合成更加高效和灵活。
课教11-天然产物的研究开发
一、天然药物研究开发程序
天然药物或中药开发新药包括以下五种形式： 第一种形式：经过文献资料或民间用药的调研或
通过现代药理学的筛选研究（含体内、体外等研 究），发现某种动物、植物、矿物或微生物具有 药用价值，然后将其开发成新药。 第二种形式：已知某种成分或某类成分具有药用 价值或已成为新药，根据动植物的亲缘关系，寻 找含有这种或这类成分的动植物，进而针其开发 成新药。
25000 20000 NS (90mg/kg) Vb-1-h (5mg/kg) Fb-d-1 (5mg/kg) N-d-1 (5mg/kg) Dsf-2-b1 (5mg/kg) Dsf-2-y1 (5mg/kg)
Tumor volume (mm3)
15000
10000
5000
0
-5000 0 5 10 15 20 25
二、天然药物中生物活性成分的研究方法
从天然药物或中药中开发创新药物的关键是能否
从天然药物或中药中分离得到的有药用价值或潜 在药用价值的活性化合物。没有新结构、新活性 的化合物，创新药物的研究开发就成了无源之水、 无本之木。中药具有数千年的用药历史，对某些 疾病具有独特的疗效，临床基础非常雄厚，其中 的化学成分种类繁多、结构新颖，是创新药物及 其先导化合物的重要来源，这也是为什么近20年 来国际上对于从天然药物中开发新药非常重视的 根本原因。
第五种形式：通过天然药物或中药中的有
效成分或生物活性成分的研究，从中发现 有药用价值的活性单体或潜在药用价值的 活性单体即先导化合物，通过对先导化合 物构效关系的研究，进而发现有药用价值 的化合物，然后按照国际惯例经过一系列 的研究将其开发成新药。如麻黄素、黄连 素、长春碱、长春新碱、紫杉醇等均是直 接从天然药物中开发出来的新药，蒿甲醚、 普鲁卡因、镇痛新、β-甲基地高新等则都是 经天然先导化合物构效关系的研究和结构 修饰开发出来的新药。
天然产物立体构型的确定方法
萜类化合物的立体构型确定
总结词
萜类化合物的立体构型可以通过化学 反应和物理方法来确定。
详细描述
萜类化合物的立体构型可以通过化学 反应，如氧化、还原、水解等，以及 通过色谱法、紫外光谱、红外光谱和 核磁共振等物理方法来确定。
05
天然产物立体构型确定的 意义与应用
药物研发
要点一
药物设计和优化
确定天然产物的立体构型有助于理解其与靶点的相互作用 ，为药物设计和优化提供关键信息。
要点二
新药发现
了解天然产物的立体构型有助于发现具有新作用机制和靶 点的新药，加速新药研发进程。
生物活性研究
活性机制
确定天然产物的立体构型有助于理解其生物活性机制， 为药物作用机制研究提供重要依据。
质谱法
总结词
一种通过分析离子质量和电荷比来确定分子结构的方法。
详细描述
质谱法是利用电场和磁场将分子电离成离子，通过测量离子的质量和电荷比来确定分子的组成和结构 。该方法具有高灵敏度和高分辨率，适用于各种类型的分子，包括大分子和不易制备晶体的分子。
化学反应法
总结词
一种通过分析化学反应产物来确定分子立体构型的方法。
人工智能技术
总结词
人工智能技术利用机器学习和深度学习算法，对已知化合物立体构型数据进行训练和学 习，实现对未知化合物立体构型的预测。
详细描述
人工智能技术通过建立已知化合物立体构型数据库，利用机器学习和深度学习算法对数 据进行训练和学习，建立预测模型。通过输入未知化合物的相关信息，可以实现对未知
化合物立体构型的预测，为研究提供新的思路和方法。
天然产物结构修饰原理
BnO
NaClO, pH11.3 BnO
O
2Me
Ph N+ O-
2Me
Jacobsen's catalyst
62%, 82%ee
J Org Chem, 1993, 64: 2184.
2. 双键的氧化
(2)邻二醇化：
顺式邻二醇可用KMnO4, OsO4, I2/CH3COOAg(Woodward
法)制备；反式邻二醇可用I2/CH3COOAg(无水, Prevost
OH
N
HO
O
O
OMe
O
O
OH
4
OF
HO OH
O
OH
N
HO
O
O
OMe
O
O
OH
5
天然产物研究中有机反应 应用的发展
传统方法： （1）天然产物的全合成、半合成及相关 物的制备 （2）天然产物的结构改造
平行合成或组合化学的方法： （1）focused library(焦点库) （2）diverse library(多样库)
天然产物结构修饰基本原理
2008.3.
第一节 绪论：有机反应与天然产物研究
有机反应与天然产物研究
天然产物不仅提供了许多结构新奇的靶子供有 机合成化学家们尝试他们的新方法和新试剂， 同时也激励着合成化学家发明新方法。
天然产物或其他活性物质作为药物时受到资源 的限制，可采用合成的方法解决问题。
在新药开发的构效关系研究中，合成与结构修 饰起着十分重要的作用。
1.烃类氧化
也可先将酮制备成烯醇硅醚，并用Pb(OAc)4， OsO4或过 酸RCO2OH氧化实现。
TMSO
OSiR3
天然产物全合成实例
尽管紫杉醇显示了良好的细胞毒活性．但有两个缺 点：一是来源有限，二是溶解度低。一定的水溶性对抗癌 药物是非常重要的，而紫衫醇几乎完全不溶于水。正是这 个原因使对紫杉醇的研究在随后的10年中几乎完全停顿。 但是，紫杉醇促进小管蛋白聚合为对热和钙稳定的微管、 并以非共价键化学计量地与聚合的微管而不是与小管蛋白 的亚基结合，从而可防止细胞分裂并促进细胞死亡。这一 重大发现使得紫杉醇的研究成为药物化学界研究的热点。 1978一1982年，美国对紫杉醇进行了大量的临床前研究。 同时紫杉醇的剂型这一非常困难的问题也得到了解决.
由于紫杉醇是治疗乳腺癌和卵巢癌的特效药，目前的售 价为140美元/30g左右，平均每例病人的治疗费至少要 2000一4000美元。
11.2.1 紫杉醇的发现及历史
l961年,美国北卡罗来纳州三角研究所(RTI)的Monroe Wall博士发现，西部红豆杉树皮的提取物在KB细胞株的 试验中显示很强的细胞毒活性。1969年,他们分离到足够 量的活性物质一一紫杉醇。紫衫醇能用Zemplen醇解法分 解为可结晶的两个部分。通过对该两个化合物即对溴苯甲 酸衍生物(1)和双碘乙酸酯衍生物(II)的X射线单结晶衍射 分析．紫杉醇的结构得到最后确定。紫杉醇的结构研究结 果于1971年首次发表.
11.2.2 紫杉醇的化学合成
(1)由浆果赤霉素III(baccatin)的半合成
由于浆果赤霉素III(baccab inIII)和l0—脱乙酰浆果亦 霉素III(10—deacetylbac—catin)在植物中的合量相对较高， 因而将其转化为紫杉醇的工作可以大大地改善紫杉醇供应 短缺的情况。
尽管紫杉醇与浆果赤霉素的差别仅仅是一个简单的酰化 反应，但是由于浆果赤霉素进行酰化时，13位羟基周围 的立体位阻，使得反应较为困难。
天然产物的结构改造实例
O
COOCH3
O O CH3
简化物
熔点180～183℃
H3C O O
O
COOCH3
O
CH2OH
O O CH3
优化物 熔点137～140℃
双环醇增加了不对称因素，降低了晶格能，提高 了水溶性，改善了药代。
简化结构，去除多余的原子
Trabectedin：从加勒比海被囊生物Ecteinascidia turbinate 中分离的双四氢异喹啉稠合的生物碱，具有很强的细胞毒活性。
N
O
O
CH3O
O
O
Ac O
CH2
CH3
O
NH HO
O S
OCH3 CH3
N CH3 N
O N N
O
OH O
NH2
O
OH
多含sp3杂化原子，sp2杂化原子和芳环少，氮元素少，氧元素多(光合
所致)。
多含手性中心。 Lovering F et al. J Med Chem, 2009, 52:752
N
O
OH O
Elomotecan phase II, 罗氏
提高溶解度/生物利用度：青蒿素的结构修饰
过氧键必需，可还原内酯制成缩酮或半缩酮酯
CH3
O
H3C
O
H3C
O
O O
CH3
青蒿素
CH3
O O O O
CH3 O H3C
蒿甲醚
CH3
CH3
O H3C O O
O
H3C O
O
H3C
O O
O
CH3 NaO
O O
致有非常相似的结构。 自然界用结构保守的蛋白对天然产物预先
长春碱的结构修饰
长春碱的结构修饰摘要长春碱类抗肿瘤药是从夹竹桃科长春花属植物长春花中分离得到的双吲哚类化合物，他们作为广泛接受的抗肿瘤药物已经被使用了40多年。
它们的生物活性主要是通过与微管蛋白的结台抑制微管蛋白的聚合来实现。
由于长春碱结构的微小改变都会引起其抗肿瘤活性的变化，所以对其构效关系进行总结对探寻作用机理以及得到活性更好的衍生物都有非常重要的意义。
关键词：长春碱，结构修饰，抗肿瘤1.长春碱的结构1.1长春碱的结构与作用机制到目前为止，长春碱类抗肿瘤药物的作用机理还不是很清楚，主要是干扰细胞周期的有丝分裂过程，可抑制细胞的分裂与增殖。
在细胞有丝分裂的中期，细胞质中形成纺锤体，分裂后的染色体排列在中心纺锤体的赤道带上，到有丝分裂的后期，染色体在纺锤体中的微管及动力蛋白的相互作用向两级的中心体移动，在有丝分裂的末期到达两级的染色体分别形成两个子细胞的核[1]。
长春碱类抗肿瘤药物通过作用于微管蛋白[2]来实现抑制细胞的有丝分裂过程，从而阻碍细胞的分裂与增殖。
近来发现一些小分子[3]可减少其耐药性更增加了其临床应用。
长春碱(VLB)1.2长春碱类衍生物构效关系研究双吲哚类生物碱长春碱包括上半部分卡兰他丁(carantlladine)和下半部分文多灵（vindoline）。
含有几个反应中心的卡兰他丁(carantlladine)部分修饰较难，但修饰的效果对其活性的影响较大。
文多灵部分的作用位点相对较多，也相对较容易修饰，所以很多结构修饰都是针对文多灵部分的。
1.2.1对卡兰他丁部分的修饰长春碱的上半部分有一个九圆环，结构很不稳定，给结构修饰带来了很大的困难，但经过对天然和半合成化合物的药理研究发现，长春碱的上半部分对活性和毒性有很大的影响，因此人们通过全合成或半合成的方法合成了很多衍生物来研究其构效关系。
对上半部分的结构修饰主要集中在C环和D环上。
(1)对A芳环的修饰在VLB的代谢物中，分别发现了12'-羟基VLB。
天然产物结构修饰
生物修饰
利用生物酶或微生物对天然产物进行 转化或结构修饰，如微生物发酵、酶 催化等。
天然产物结构修饰的应用
药物研发
通过对天然药物分子进行结构 修饰，发现新药先导物，提高
药物疗效和降低副作用。
农业
通过结构修饰改进农作物的抗 逆性、抗病性、产量和品质等 。
食品
对食品中的天然成分进行结构 修饰，以提高食品的营养价值 、感官品质和稳定性。
黄酮类化合物的结构修饰
总结词
黄酮类化合物是天然产物中一类重要的化合 物，具有多种生物活性，如抗氧化、抗炎、 抗肿瘤等。对其结构进行修饰可以改善其生 物活性或提高其稳定性。
详细描述
黄酮类化合物的结构修饰主要涉及改变其连 接方式、氧化程度、糖基化等。例如，通过 改变黄酮醇的氧化程度，可以获得具有更强 抗氧化活性的黄酮醇衍生物。此外，通过糖 基化或酰基化修饰，可以提高黄酮类化合物 的水溶性和稳定性。
详细描述
环化反应通常在加热或催化剂的作用下进行，形成新的环状化合物，如苯环、环 醚等。
水解反应
总结词
水解反应是通过水分子与天然产物中的特定基团反应，以改 变其结构的过程。
详细描述
水解反应通常在酸、碱或酶的作用下进行，将酯基、肽键等 水解成相应的醇、羧酸等。
酯化与酰胺化反应
总结词
酯化与酰胺化反应是通过将羧酸或羧 酸酯与醇、胺等亲核试剂反应，形成 酯或酰胺的过程。
择性的药物分子，减少副作用。
05
CATALOGUE
天然产物结构修饰的未来展望
提高修饰效率与选择性
高效合成
通过优化反应条件和催化剂设计 ，提高天然产物结构修饰的反应 速率和选择性，减少副产物的生
成。
精准定位
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性药成
现状与不足
?我国研究天然产物化学的人很多，但相当多 未作深入的药物化学处置，作为先导物研究 的不充分。
?急于公开专利发表论文，造成“国内发现”， “国外优化”的状态。青蒿素问题。
? 对人体的顺应性：往往不受类药 5原则的限制，如环孢素A，万古霉素 等。Clardy J and Walsh C. Nature, 2004, 432:829
? 结构优化的必要性：达到 活性强度和选择性的标准，满足 成药性要求。
天然产物何以对人体有顺应性？
?天然活性物质结合于蛋白的保守结构域。 ?结构域由遗传进化而来。 ?蛋白质反复利用的有限数目的结构域，导
致有非常相似的结构。 ?自然界用结构保守的蛋白对天然产物预先
进行了证实，所以对人体蛋白的识别和结 合有顺应性。 ?人们经过活性评价对活性进行了认证。经 两步证实，天然活性物质是良好的先导物。
天然药物结构改造的要旨
? 根据天然产物的分子大小和复杂程度，采取不同 的化学处置方式。 1. 去除复杂天然产物多余原子：东西南北中或序 贯剖裂操作。中间体和简化物的活性与成药性。 2. 分子尺寸适中的作类似物的合成。 3. 尺寸小的天然产物可加入片段。
O
COOCH3
O O CH3
简化物 熔点180～183℃
H3C O O
O
COOCH 3
O
CH2OH
O O CH3
优化物 熔点137～140℃
?双环醇增加了不对称因素，降低了晶格能，提高 了水溶性，改善了药代 。
简化结构，去除多余的原子
? Trabectedin ：从加勒比海被囊生物Ecteinascidia turbinate 中分离的双四氢异喹啉稠合的生物碱，具有很强的细胞毒活性。
?Ruboxistaurin 是简化物，为双吲哚马来酰亚胺化合物，治疗糖 尿病并发症视网膜炎。III期，Lilly ，JMC,1996, 39: 2664
?Enzastaurin 为无手性化合物，阻止实体瘤的血管生成，临床治
疗脑瘤(胶质细胞瘤）和何杰金病 III期，Lilly ， BMCL, 2003, 13: 1857
N N
OH
CH3
Trabectedin
ON Ac O H3C
O O
O
OCH 3
HO
CH3
N CH3 N
OH
Phthalascidin
Martinez EJ et al. Proc Natl Acad Sci USA，1999, 96: 3496-3501
简化结构，减少手性中心：星孢菌素
?星孢菌素（Staurosporine) 是从霉菌分离的双吲哚化合物，是蛋 白激酶C的抑制剂，
天然产物的结构改造实例
2011-11-17
本世纪FDA批准的NCE和源自天然的药物
35 31
30 27
新化学实体 源自天然产物药物
25
数 20 物 药 准 批 15
24 21
17
22 21
19
18
18
16
10
6
6
6
6
5
5
5
5
4
2
2
2
0 2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010 年
天然活性物质的特点
? 结构多样性。 ? 结构新颖和复杂性，往往是人们想象不到的结构和作用机制 。
N H3C
S
CH 3 O
O O
OH OH O
H3CCO O
OH H3C O 13
O OH
O HN
CO
OH 2 AcO O CO
OCH3
HO O
O H
CH3
HO
O O
CH3
HO CH 3O
氧化
H NO
H ONO
H ON O
N
N
O
H3C
H3CO
4个手性中心
NHCH 3
Staurosporine
N
N
CH 3
O
N 1个手性中心
CH 3
Ruboxistaurin
N
N
CH3
N
N
没有手性中心
Enzastaurin
H ON O
N
N
N
NH
N CH 3
Sotrastaurin，治疗牛皮癣和合 用阻止肾移植的排异，以及 T细 胞依赖性自家免疫性疾病， II期 临床
H3C CH3 O
CH3
OH O
H3C
O
N
O
CH2
O
N
N
H
CH3 O HO
N CH3 HH
H
N OO
O ON
OH O
OCH 3
N CH3
H OH N
O
N
H3C
H3C
O H CH3
N
O CH3
H N CH3 H
N
O
OCH3
H
CH 3
CH3
HO
H 3C
O O O
O
OLeabharlann CH 3(H3C)2N
O
HO
CH3
O OH
? 研究构效关系，提取药效团，实现骨架迁越，获 得新结构类型分子。
? 消除不必要的手性中心，保留与靶标结合的必需 的构型与构象。
? 规模制备，实现产业化，保护环境与资源。
天然药物结构改造的内容
?提高活性强度。 ?提高选择性作用。 药理作用 ?改善物理化学性质。 ?提高化学和代谢稳定性。 ?改善生物化学性质。 ?改善药代动力学性质（吸收性、生物利用
?这是科研和教育体制所决定。
?天然活性物质的结构修饰与改造是以药物化
学和药理学原理和原则为依据的。
用（成功的）实例阐述天然产物修饰的 内涵和技巧
简化结构，改善物化 /药代性质
?五味子丙素 -联苯双酯 -双环醇保肝降低转氨酶
O O
H3C O O
H3C
O O
天然物
H3C O O
CH3 CH3
O
COOCH3
Wagner J, von Matt P, Faller B et al. Structure??Activity Relationship and Pharmacokinetic Studies of Sotrastaurin (AEB071), a Promising Novel Medicine for Prevention of Graft Rejection and Treatment of Psoriasis. J Med Chem, 2011, 54: 6028–6039
O
Cl
O
OH O CH3O
O CH
N
O
O
NH2
CH3O
O
O
Ac O
CH2
CH 3
O O
NH HO
O S
OCH 3 CH3
N CH3 N
OH
O N N
O
OH O
? 多含sp 3杂化原子，sp 2杂化原子和芳环少，氮元素少，氧元素多 (光合 所致)。
? 多含手性中心。 Lovering F et al. J Med Chem, 2009, 52:752
?简化物Phthalascidin ： 剪切第三个异喹啉，换以邻苯二甲酰亚 胺，对多种人体肿瘤细胞的抑制活性IC50达0.1-1 nM，强于紫杉 醇喜树碱等1-3个数量级。
?Phthalascidin 不仅容易合成，而且提高了化学稳定性。
HO
H3CO O
Ac O H3 C
O O
NH HO
OS
OCH 3 CH3