自身免疫性肝炎的诊断2018.9.8---郑临
自身免疫性肝炎诊断和治疗指南
自身免疫性肝炎诊断和治疗指南1、概述自身免疫性肝炎(autoimmunehepatitis,AIH)的临床特点包括血清氨基转移酶水平升高、高免疫球蛋白G(IgG)血症、血清自身抗体阳性，肝组织学上存在中重度界面性肝炎等。
早期诊断和恰当治疗可显著改善AlH患者的生存期和生活质量，减轻社会医疗负担。
2、流行病学AIH可以在任何年龄和种族人群中发病。
欧洲与亚洲人群中以女性患者居多，发病率和疾病状态存在种族差异。
在欧洲国家，AIH的时点患病率为10/10万人~25∕10万人Q新西兰一项前瞻性研究显示2008年至2010年AIH的发病率为1.37/10万人，而在2014年至2016年增长到2.39/10万人。
同样，日本的两次流行病学调查发现2004年AIH的时点患病率为8.7/10万人,2016年时点患病率已经增长至23.9/10万人。
此外，AIH患者性别比例也发生了明显变化。
在日本，男女比例由1：6.9(2004年)增长为1：4.30来自其他研究中AIH患者的男女比例由1：9-1：10增长到1：4~1：7。
最近，我国开展的一项包含1020例AIH患者的单中心回顾性观察研究显示，AIH患者的峰值年龄为55(6~82)岁，在20岁有小的波峰，男女比例为1:5o3、诊断与鉴别诊断AIH的诊断主要是基于临床表现、实验室检查和肝组织学特征性表现，并排除其他肝病病因。
3.1临床表现多数AIH患者无明显症状或仅出现乏力等非特异性症状。
大部分AIH患者隐匿起病，少部分患者为急性发作，其中部分为慢性AIH的急性加重，甚至发展为急性肝功能衰竭。
约1/3的患者初诊即为肝硬化表现。
3.2实验室检查血清氨基转移酶水平升高、自身抗体阳性、IgG和/或Y-球蛋白水平升高是AlH的重要实验室特征。
3.2.1血清生物化学指标AIH的典型血清生物化学指标异常主要表现为肝细胞损伤型改变，血清丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)水平升高，而血清碱性磷酸酶(ALP)和Y-谷氨酰转移酶(GGT)水平基本正常或轻微升高。
自身免疫性肝炎的诊断和治疗指南解读详解
该疾病可以表现为急性爆发性发病（40％），特别是在 8w内发生肝性脑病的肝衰竭特征也有可能。
第三页，共二十一页。
诊断标准
组织学的典型表现为界板性肝炎和门静脉区的 浆细胞浸润。
组织学变化不是特异性的，如果没有门静脉区 的浆细胞浸润也不能出外AIH的诊断。
持续每日1次强的松或隔日1次合并 或不合并使用硫唑嘌呤
在治疗中过程中肝 功能正常1－2年
在整个的间隔期间 无反复
肝组织学检查无炎 症
第二十一页，共二十一页。
评分系统的价值在于对变异或不典型的 AIH评估。
儿童的诊断标准与成人不同
第九页，共二十一页。
表1 Diagnostic Criteria for Autoimmune Hepatitis
诊断标准
确诊
拟诊
无遗传性肝脏疾病
无活动性病毒感染 无毒物或酒精性损害
正常 α1 抗胰蛋白酶表型 正常血清铜蓝蛋白，铁和铁蛋白水平
对于大多数儿童患者确诊后即开始治疗。（II）
第十八页，共二十一页。
治疗方法
第一周 第二周 第三周 第四周 维持到结束点
强的松 （mg/l） 60 40 30 30 20
联合用药
强的松 硫唑嘌呤
(mg/d) (mg/d)
30
50
20
50
15
50
15
50
10
50
第十九页，共二十一页。
选择激素治疗的理由：白细胞减少，甲基 转移酶缺乏，怀孕，肿瘤，短程（≤6mo）
ANA,SMA,或anti-LKM1>1:80(成人)>1:20儿童， ANA,SMA,或anti-LKM1>1:40成人或其他
自身免疫性肝病诊断和治疗指南
自身免疫性肝病诊断和治疗指南中华医学会风湿病学分会1 概述自身免疫性肝病与病毒感染、酒精、药物、遗传等其他因素所致肝病不同，是一组由于自身免疫异常导致的肝脏疾病，突出特点是血清中存在自身抗体，包括原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）、自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）、原发性硬化性胆管炎以及其他自身免疫病[如系统性红斑狼疮（SLE）、干燥综合征（SS）等]肝脏受累等。
本章重点介绍PBC和AIH。
2 PBCPBC是一种自身免疫性肝脏疾病，好发于50岁以上女性，是由于肝内小叶间胆管肉芽肿炎症导致小胆管破坏减少、胆汁淤积，最终出现纤维化、肝硬化甚至肝功能衰竭。
多数病例明确诊断时可无临床症状。
血清抗线粒体抗体（AMA）阳性率很高，但并非100%。
尽管PBC通常进展缓慢，但其生存率较同性别及同龄人群为低。
近年来诊断为PBC越来越多，但基发病机制至今仍未完全阐明，治疗上也缺乏特异手段。
2.1临床表现2.1.1 临床症状可表现为乏力、皮肤瘙痒、门静脉高压、骨质疏松、黄疸、脂溶性维生素缺乏、复发性无症状尿路感染等。
此外，尚可伴有其他自身免疫病，如SS、系统性硬化、自身免疫性甲状腺炎等。
2.1.2 辅助检查2.1.2.1生化检查：肝源性血清碱性磷酸酶和γ谷氨酰转肽酶升高是PBC最常见的生化异常。
尽管诊断时少数患者有以直接胆红素为主的血清胆红素升高，但高胆红素血症升高多为PBC晚期的表现，并提示PBC预后不佳。
血清总胆固醇可升高。
2.1.2.2胆管影像学检查：对所有胆汁淤积患者均应进行肝胆系统的B超检查。
B超提示胆管系统正常而AMA阳性的患者，一般不需进行胆管成像来排除原发性硬化性胆管炎。
如果PBC的诊断不明确或有血清胆红素的突然升高，则需进行胆管成像检查。
2.1.2.3自身抗体：血清AMA阳性是诊断PBC的重要免疫指标。
通常以大鼠肾组织为底物进行间接免疫荧光法测定。
自身免疫性肝炎诊断标准
自身免疫性肝炎诊断标准&自身免疫性肝炎做哪些检查？自身免疫性肝炎的诊断：一、实验室检查1.转氨酶活性常显著上升，ALT常高于正常值10倍以上，ALT高于AST。
血清胆红素水平中度升高。
自身免疫性肝炎典型的表现是突出的高丙种球蛋白血症。
2.免疫血清学检查多种自身抗体阳性为本病的特征。
(1)抗核抗体(ANA)80%的患者体内有此抗体，其滴度和血清7一球蛋白水平相一致。
（2）可溶性肝抗原抗体(抗-SLA)为针对一种可溶性肝抗原的非器官特异性抗体，主要存在于年轻女性病例中，这类患者对类固醇激素治疗反应良好。
(3)抗肝一肾微粒体抗体(LKM)，是Ⅱ型AIH的主要特征。
细胞色素P450ⅡD6是LKMl靶抗原，主要存在于年轻或幼小女性患者体内，多呈高滴度阳性，该类患者症状严重，对皮质类固醇反应较好。
(4)线粒体抗体(AMA)30%的病例阳性。
（5）抗肝细胞胞浆抗原1型抗体（LC-1）：抗LC-1抗体为AIH Ⅱ型的另外一个特异性抗体，其阳性率大于30%，在Ⅱ型AIH血清中可与LKM-1同时存在，也可单独作为诊断指标存在。
该抗体的滴度与Ⅱ型AIH的疾病活动具有相关性，为AIH的疾病活动标志及预后指标.（6）抗Sp100抗体：抗Sp100抗体靶抗原为分子量100KD的可溶性酸性磷酸化核蛋白，该抗体在PBC中的特异性约为97%，其敏感性为10%~30%。
抗Sp100抗体在AMA阳性的PBC患者中的阳性率（60%）明显高于AMA阴性（20%），该抗体对AMA阴性的PBC患者的诊断具有重要价值。
（7）抗gp210抗体：抗gp210抗体的靶抗原为位于核孔复合物上的210kD跨膜糖蛋白，该自身抗体被一致认为是PBC的高度特异性抗体。
抗gp210抗体的存在及抗体滴度一般不随患者诊断的时间及临床过程而变化，但抗体阳性与阴性患者的预后有显著性差异，抗体阳性提示患者预后不良，抗gp210抗体可作为PBC患者的预后指标。
3.自身免疫性肝炎的血清学分型自身抗体为自身免疫性肝炎的特殊标志，根据自身抗体可将自身免疫性肝炎分为三个类型。
自身免疫性肝炎诊断标准
自身免疫性肝炎诊断标准
自身免疫性肝炎诊断标准:
1、血清学：
（1）特异性抗体：血清中可以发现IgM类抗-LKM-1（liver-kidney microsomal antibody type 1）、IgG类抗-SLA/LP和抗双歧杆菌抗原T15；
（2）ANA:患者通常呈阳性，特别是抗细胞核抗体和抗核抗体；
（3）AMA:一般检测血清中M2抗体，也可以检测其他AMA神经节苷核糖核苷酸抗体；
（4）不特异性的抗体：血清中也可以出现抗核衣原体、抗病毒、抗细菌抗体等；
2、形态学：肝组织显示出弥漫性脂肪变性以及斑块状及团块状炎症细胞浸润；
3、生化检验：低蛋白血症、增高血清胆红素及全谷氨酸水平、抗衰老抗体(anti-aging antibodies)；
4、影像学检查：肝脏轮廓及有关部位的实质伪影表现不均，肝功能异常。
自身免疫性肝炎诊断标准
自身免疫性肝炎诊断标准自身免疫性肝炎（AIH）是一种自身免疫性疾病，其特征是由免疫系统异常激活引起的慢性肝炎。
目前，对于自身免疫性肝炎的诊断标准已经得到了广泛的认可和应用。
本文将对自身免疫性肝炎的诊断标准进行详细介绍，以便临床医生和研究人员更好地了解和诊断该疾病。
首先，自身免疫性肝炎的诊断需要排除其他原因引起的肝炎，如病毒性肝炎、药物性肝炎等。
其次，患者需要符合国际自身免疫性肝炎工作组（International Autoimmune Hepatitis Group，IAIHG）所制定的诊断标准。
根据IAIHG的标准，自身免疫性肝炎的诊断需要满足以下条件，①血清免疫球蛋白G（IgG）水平明显升高；②血清抗核抗体（ANA）或抗平滑肌抗体（SMA）阳性；③肝组织病理学表现符合自身免疫性肝炎的特征。
除了以上标准外，自身免疫性肝炎的诊断还需要考虑患者的临床表现。
典型的临床表现包括乏力、黄疸、肝脾肿大、肝功能异常等。
此外，自身免疫性肝炎还常伴有其他自身免疫性疾病，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等，这些也可以作为诊断的参考依据。
在诊断自身免疫性肝炎时，临床医生需要综合考虑患者的临床表现、实验室检查和病理学表现，以确保诊断的准确性。
此外，还需要排除其他潜在的肝脏疾病，如肝硬化、肝癌等。
因此，对于自身免疫性肝炎的诊断需要谨慎对待，不能仅凭一两项指标就做出诊断。
总之，自身免疫性肝炎的诊断需要综合考虑患者的临床表现、实验室检查和病理学表现，并排除其他原因引起的肝炎。
临床医生需要严格按照国际自身免疫性肝炎工作组所制定的诊断标准进行诊断，以确保诊断的准确性。
希望本文能够对临床医生和研究人员有所帮助，更好地认识和诊断自身免疫性肝炎。
自身免疫性肝炎
升高，或在对其他情况（最常见的是并发内分泌或类风湿 疾病）的检查过程中被发现。这些无症状患者倾向于病情 较轻微，对免疫抑制剂治疗应答较那些慢性或急性发病者 迅速。但需引起重视的是，这些无症状患者进展至肝硬化 的危险性与有症状患者并无明显差别。除此之外，少部分 患者发病前存在使用损肝药物的诱因，如抗微生物药物、 调脂药、干扰素等。国外报道最多的药物为二甲胺四环素
间。然而，最近一项长期随访研究表明，ＡＩＨ患者２０年总 体生存率为４８％（包含各种原因所致死亡或肝移植）［“。 ＡＩＨ肝脏相关死亡或移植率与就诊时是否有肝功能失代 偿和是否发展至肝硬化紧密相关。初诊时无肝硬化表现
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０２５４—１４３２．２０１３．０１．０１７
替代药物治疗。停药后若血清转氨酶水平升高≥３倍正常 值上限或上升＜３倍但ＩｇＧ水平升高或重新出现临床症 状，则认为有复发。缓解后复发是ＡＩＨ特征之一。肝组织 学显示有界面性肝炎的患者复发率在７５％～９０％口一。而 达到缓解后再停药的复发概率为２０％～３０％。因此，ＡＩＨ
患者应定期检查血清转氨酶、胆红素和７一球蛋白水平来监
以外，简化积分系统对于非典型ＡＩＨ的诊断缺乏敏感性， 如自身抗体阴性的ＡＩＨ和急性起病的ＡＩＨ。虽然自身抗 体阳性是ＡＩＨ的特征之一，但仍有１０％ＡＩＨ患者常规自 身抗体检测结果呈阴性ｎ］。２０１０年美国肝脏疾病研究学
会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，
阳性为其特征。Ⅱ型ＡＩＨ主要发生于儿童，以抗肝肾微粒
体１型抗体（１ｉｖｅｒ—ｋｉｄｎｅｙ ｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ一１ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ＬＫＭ—１） 或者抗肝细胞胞质１型抗体（ａｎｔｉ—ｌｉｖｅｒ ｃｙｔｏｓｏｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ
自身免疫性肝病的诊断PPT
03.
自身抗体在AiLD监测中的应用
部分自身抗体如ASMA、AMA可在 AiLD患者出现典型临床症状前被检测 到，具有疾病预测价值。
发病率和危害
自身抗体与自身免疫性肝病的
诊断
自身免疫性肝病是由异常免疫反 应攻击自身肝脏引起的，其特点 是血清中存在一种或多种自身抗 体。
自身免疫性肝病的诊断
诊断标准和方法
自身免疫性肝病的诊断
自身免疫性肝病是由异常免疫反 应攻击自身肝脏引起的，以肝脏 组织损害和功能异常为主要表现 的一类自身免疫性疾病。
自身免疫性肝病的种类
主要包括自身免疫性肝炎、原发 性胆汁性胆管炎、原发性硬化性 胆管炎以及任何两种自身免疫性 肝病同时存在或任一种自身免疫 性肝病重叠其它疾病的重叠综合 征。
自身抗体的临床意义
01
02
03
AiLD相关自身抗体的诊断价值
自身免疫性肝病（AiLD）相关 自身抗体对疾病的诊断、分型和 鉴别诊断等均具有非常重要的作 用。
自身抗体在疾病预测中的作用
AiLD患者可出现典型临床症状前 被检测到自身抗体，对相关疾病 具有预测价值。
自身抗体检测结果的临床解读
AiLD相关自身抗体阳性不仅存在 于AiLD患者中，还可能出现在 AiLD无症状者的临床前期以及其 他肝脏疾病等患者中，因此需要 加以鉴别。
自身抗体的重要性
自身抗体的作用
自身抗体对自身免疫性肝病的诊断、 分型和鉴别诊断等均具有非常重要的 作用。
自身抗体与AiLD的诊断
自身抗体在AiLD中的预测价值
自身抗体还可在自身免疫性肝病患者 出现典型临床症状前被检测到，对相 关疾病具有预测价值。
自身免疫性肝炎诊
3. 自身抗体阴性 AIH 血清自身抗体是 AIH 的免疫学特征之一,约10%的 AIH患者常规自身抗体检测呈阴性,该类患者常常血清 IgG水平升高幅度较小甚至正常,这结 AIH的诊断带来根大困难，但肝组织学仍可见界面性肝炎、 淋巴-浆细胞浸润、致瑰花环改变等AIH特征性改变。这类患者可予糖皮质激素单药治疗或联合治疗, 对免疫抑制剂治疗应答往往与典型 AIH相似。
*
2.硫唑嘌呤的副作用 硫唑嘌呤最常见副作用是血细胞減少, 可能与红细胞内硫基嘌呤甲基转移酶 (TPMT)活性低有关。因此,加用硫唑嘌呤的患者需严密监测血常规变化,特别是用药的前3月。如发生血白细胞的快速下降或WBC低于3.5x109/L 需紧急停用硫唑嘌呤。
*
AIH患者如出现终末期肝病或急性肝功能衰竭等情況需考虑进行肝移植术 。20%的 AIH患者在肝移植后会再次发病,中位诊断时间为肝移植术后26个月。
*
5.疗程、停药指征和复发 免疫抑制治疗一般应维持3年以上, 或获得生化缓解后至少2年以上。 除完全生化应答外, 停用免疫抑制剂的指征包括肝内组织学恢复正常、无任何炎症活动表现, 因为即使轻度界面性肝炎的存在也预示停药后复发的可能。
*
1 糖皮质类固醇激素的副作用 长期使用糖皮成激素可出现明显副作用,其中除了常见的“Cushing体征”以外, 糖皮质激素还可加重骨质疏松导致管柱压缩性骨折和股骨头缺血性坏死等骨病,并与2型糖尿病、白内障、高血压病、感染(包括已有的结核发生恶化) 、 精神疾病的发生有关 。
*
4. AIH相关肝硬化 约1/3的AIH患者在诊断时已存在肝硬化表现。活动性肝硬化患者仍有免疫抑制治疗的指征。治疗方案以选择糖度质激素单药治疗为宜,适当减少泼尼松(龙)初始剂量(20-30 mg/d) ,同时注意消化道出血和/或感染等并发症的发生。在预防并发症的基础上可谨慎使用小剂量糖皮质激素( 15-20 mg/天)口服,疾病好转后应快速減量至维持量(5-7.5mg/d) 。
自身免疫性肝炎的诊断和治疗指南
美国肝病学会实践指南自身免疫性肝炎的诊断和治疗前言本指南由许多数据资料支持，适合自身免疫性肝炎患者的诊断和治疗。
数据资料来自（1）正式评定和分析全世界图书馆出版的关于自身免疫性肝炎的914篇文献（在Mediline上搜索1966－2002年的文献，搜索词为自身免疫性肝炎）；（2）国际自身免疫性肝研究小组更新和出版的推荐指南；（3）2002年9月美国肝病学会（AASLD）专门召开的自身免疫性肝炎专题研讨会的更新的观念；（4）从事自身免疫性肝炎疾病的临床专家和实验室研究者的40年综合经验。
与“护理标准”几乎在任何情况下都是固定的条例相反，本指南希望内科医生灵活掌握使用。
这些指南意见已经更新，模式与美国肝病学会关于实践指南的更新与使用的原则一致。
特殊的推荐意见基于相关的出版信息。
为了使推荐意见标准化，美国肝病学会临床实践指导委员会修改了美国感染病学会的质量标准的分类。
这些伴随每一条推荐意见的分类标准，用罗马数字I－IV来决定推荐意见的基础证据的质量。
分类如下：Ⅰ级:证据来自多个设计良好的随机对照试验的结果，有足够大的样本，具有统计学显著性；Ⅱ：受人尊敬的权威的观点，描述性流行病学研究或非随机临床试验、群体试验或病例对照研究或设计良好的荟萃分析；Ⅲ：证据来自临床经验、记述性研究或专家委员会报告；Ⅳ：无相关证据。
背景自身免疫性肝炎（AIH）是一种病因不明、肝脏炎症无法根除的肝炎。
以肝组织界面性肝炎和淋巴细胞浸润、高γ-球蛋白血症和自身抗体为特征。
在北欧白种人群中，其年发病率为1.9/100,000，但流行率为16.9/100,000。
占欧洲肝移植登记处肝移植的2.6%，占美国肝移植的5.9%。
女性患病多于男性（3.6：1），所有年龄和种族均可发病。
一个前瞻性研究显示不予治疗的严重患者，40％在诊断6个月内死亡，存活者中至少40％进展到肝硬化，肝硬化后2年内54％出现食道静脉曲张，20％食道静脉曲张患者死于出血。
自身免疫性肝炎的诊断
自身免疫性肝炎的诊断摘要】目的讨论自身免疫性肝炎的诊断。
方法根据患者临床表现结合检查结果进行诊断并鉴别。
结论自身免疫性肝炎的病因与几乎所有的自身免疫性疾病一样，仍然不太清楚。
自身免疫性肝炎的典型患者往往是15～35岁年轻妇女，或闭经期女性。
起病往往隐匿，约50%以上的患者就诊时伴有黄疸，常是发作性经过。
还有证据表明自身免疫性肝炎与某些人类白细胞抗原有关。
【关键词】自身免疫性肝炎诊断自身免疫性肝炎的病因与几乎所有的自身免疫性疾病一样，仍然不太清楚。
自身免疫性肝炎的典型患者往往是15～35岁年轻妇女，或闭经期女性。
起病往往隐匿，约50%以上的患者就诊时伴有黄疸，常是发作性经过。
还有证据表明自身免疫性肝炎与某些人类白细胞抗原有关。
(一)发病机制自身免疫性肝炎的发病机制尚不清楚，可能有以下几种机制存在。
1.细胞免疫反应研究认为在肝脏组织内浸润的T淋巴细胞在自身免疫性肝炎的发病机制中起着至关重要的作用，复杂的疾病过程的关键是肝脏细胞免疫反应。
2.自身抗体和自身抗原与发病机制(1)自身抗体：在自身免疫性肝炎患者的血液循环中可发现多种自身抗体，自身抗体是自身免疫性肝炎的主要特征。
业已肯定自身抗体的检测有助于自身免疫性肝炎的临床或血清学分型，将自身免疫性肝炎分为若干亚类，对于诊断有重要意义，也可用作鉴别诊断。
①抗核抗体与抗平滑肌抗体：是最早被认为与自身免疫性肝炎有关的抗体，有一些患者也可检测出抗线粒体抗体；②抗肝肾微粒体抗体：对于自身免疫性肝炎各种肝脏特异性调查研究表明，最为重要的是针对肝肾微粒体的抗体(抗-LKM)，抗-LKM抗体是Ⅱ型自身免疫性肝炎的标志；③抗-肝胞质液I型抗体(抗-LC1)：抗-LC1与Ⅱ型自身免疫性肝炎密切相关，50%伴有抗-LKM-1抗体的患者同时也伴有抗-LC1抗体；④抗-可溶性肝抗原：见于3型自身免疫性和隐源性肝病，是针对可溶性肝脏抗原的抗体，所识别的是相对分子质量约位于50000的条带；⑤抗-肝胰抗体：仅见于17%I型，8%Ⅱ型自身免疫性肝炎和3%的慢性乙型和丙型肝炎。
自身免疫性肝炎的诊断
自身免疫性肝炎的诊断一、临床表现AIH临床表现多样,大多数AIH患者起病隐匿,一般表现为慢性肝病。
最常见的症状包括嗜睡、乏力、全身不适等。
体检可发现肝大、脾大、腹水等体征,偶见周围性水肿。
约1/3患者诊断时已存在肝硬化表现,少数患者以食管胃底静脉曲张破裂出血引起的呕血、黑便为首发症状。
少部分患者可伴发热症状。
10%~20%的患者没有明显症状, 仅在体检时意外发现血清氨基转移酶水平升高。
这些无症状患者进展至肝硬化的危险性与有症状患者相近。
AIH可在女性妊娠期或产后首次发病,早期诊断和及时处理对于母婴安全非常重要。
二、实验室检查1.血清生物化学检查AIH的典型血清生物化学指标异常主要表现为肝细胞损伤型改变,AST和ALT活性升高,而ALP和GGT水平正常或轻微升高。
应该注意的是,血清氨基转移酶水平并不能精确地反映肝内炎症情况。
血清氨基转移酶水平正常或轻度异常不一定等同于肝内轻微或非活动性疾病,也不能完全排除AIH诊断。
病情严重或急性发作时血清TBil水平可显著升高。
2.免疫学检查Ig G和( 或) γ - 球蛋白升高是AIH特征性的血清免疫学改变之一。
血清Ig G水平可反映肝内炎症活动程度,经免疫抑制治疗后可逐渐恢复正常。
因此,该项指标不仅有助于AIH的诊断, 而且对检测治疗应答具有重要的参考价值,在初诊和治疗随访过程中应常规检测。
由于血清Ig G水平的正常范围较宽,部分( 5% ~ 10% ) 患者基础Ig G水平较低,疾病活动时即使Ig G水平有所升高,但仍处于正常范围内,而治疗后检测可见到Ig G水平的明显下降。
血清Ig G4 大于正常值( ≥1350 mg / L) 可作为Ig G4 - 相关疾病包括Ig G4 相关硬化性胆管炎的血清学诊断标准之一,但在AIH中的价值尚不明确。
AIH患者血清Ig M水平一般正常,血清Ig A水平偶见升高。
3. 自身抗体与分型大多数AIH患者血清中存在一种或多种高滴度的自身抗体,但这些自身抗体大多缺乏疾病特异性。
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• 2017.9 P、C-ANCA均阴性
• 肝功：TBIL 9.3μmol/L , ALT 23U/L , AST 35U/L , GGT 47U/L , ALP 106U/L, TBA 28.7umol/L • 自身抗体组合：抗核抗体核颗粒型1 : 640， 余阴性， IgG 13.3g/L、IgM 0.95g/L
6-9 mg 是
不确定 是 否 是 是 不确定 不确定 骨质疏松 可以
400/200 是
不确定 是 是 不确定 不确定 可能 不确定 肌酐升高 可耐受
5-10 mg 是
不确定 是 否 不确定 不确定 不确定 不确定 瘙痒 无资料
UDCA治疗患者死亡或肝移植术的预测因素
P
0.0131
0.0445 0.0022 < 0.0001
我国PBC诊治共识推荐意见：治疗
•
•
有肝脏酶学异常的PBC患者，无论其组织学分期如 何均 推荐长期口服UDCA 1 3 〜 1 5 mg/kg/d (A1)。
建议对疾病早期患者(病理学分期为I〜II期)使用巴 黎 II 标准,评估生化学应答：UDCA 治疗1年后， ALP 及AST < 1.5xULN ，总胆红素正常(B1)。
自身免疫相关的肝病的分类
• • • • • AIH PBC PSC 小胆管PSC IgG4相关疾病（IgG4-RD）
AIH
自身抗体
• AIH-1：ANA和/或SMA阳性 • AIH-2：LKM1,LKM2和/或LC-1阳性 • AIH-3: SLA/LP阳性
肝组织学
• 明确诊断，精确评价肝病的分级和分期 • 对于抗体阴性，IgG和或r球蛋白不高的，是 诊断的唯一依据 • 有助于鉴别其他肝病，明确有无重叠 • 协助判断停药时机
AIH和DILI难以鉴别的原因
•
AIH病因不明，自身抗原不明； AIH病情波动，肝功能自行好转；
•
•
• • • • •
DILI药物因果关系较难确定；
两者诊断均为排他性诊断； DILI再次用药诱发不符合伦理学原则； 口发病特点和发病机制相似； 肝脏病理学表现多缺乏特异性； 积分系统或RUCUM表诊断价值有限； 口 两者均对糖皮质激素治疗较敏感；
•
•
肝穿活检：镜下见重度小叶炎，广泛肝细胞坏死，不能排除向
急性重型肝 炎发展，汇管区轻度炎症，未见胆管缺失，结合形 态学及临床病史，首先 待排药物性肝炎
•
•
肝穿电镜病理：肝组织轻微病变
考虑 DILI ，继续 UDCA及护肝肝治疗半年后停药，期间多次复 查肝功均正常
现病史
• 2017.8 MRI提示肝硬化伴结节形成
中国自身免疫性肝炎诊断和治疗共 识（ 2015）
•推荐意见7： 简化积分系统可用于我国 AIH 患者的临床诊断，具有较高的敏 感性和特异性。但遇到临床表现、血清生化和免疫学或肝组织
学 不典型的病例时，可使用综合评分系统进行评估（ 1B ）。
•8 诊断 AIH 时需注意与药物性肝损伤、慢性 HCV 感染、 Wilson 病和非酒精性脂肪性肝炎等肝脏疾病进行鉴别，合并胆汁淤积 表 现时需与PBC、PSC和IgG4相关硬化性胆管炎等鉴别（ 1A）。
RR(95% CI)
参数 总胆红素 > 1 mg/dl 肝组织学分期3-4 中重度界面炎 治疗一年后无生化应答
1.7 (1.1-2.6)
1.5 (1.0-2.2) 1.9 (1.2-2.9) 2.3 (1.5-3.7)
Corpechot C, et al. Hepatology 2008, 48: 871-877
中国药物性肝损伤诊治指南 （ 2015 ）
•推荐11 :
在自身免疫性肝炎（AIH ）基础上发生的 DILI、药物诱 导的AIH和伴有自身免疫特征的AIH样DILI （ AL-DILI） 常难以鉴别。
应详细采集用药史和分析自身免疫指标，应动态观察临 床 治疗应答及免疫抑制剂停药后的反应，必要时行肝活 检经 组织学加以鉴别。（2C）
IV期（肝硬化）
建议将“原发性胆汁性肝硬化 更 名为“原发性胆汁性胆管炎 仍保 留“PBC”这一缩写
Hepatology, 2015
原发性胆汁性胆管炎 (Primary Biliary Cholangitis, PBC )
Eriksson Myszor Remmel James Metcalf
Myers
自身免疫相关的肝脏疾病 浅谈
浙一医院 郑临
病史简介
•患者，陈某某，女，39岁 ,因“乏力、纳差、尿黄〃于 2015.10住当地医院 ，2015.10月肝功能：TBIL 450umol/L , DBIL 290.6umol/L , ALT 1173U/L , AST 1331U/L , GGT 410U/L , ALP 269U/L , TBA 175.8umol/L ， 凝 血 功 能 ： INR1.49 自身抗体组合：抗核抗体胞浆颗粒型1 : 320，余阴性。 IgG 19.9g/L、IgM 0.908g/L 肝炎病原学均阴性 腹 部 彩 超 ： 1、肝内声像呈弥漫性病变，2、脾轻度肿 大
DILI or AIH? That is a question
或DI-AIH
为什么要鉴别DILI和AIH ?
DILI误诊为AIH:
长期使用不必要的免疫抑制剂，带来药物的副作 用和免疫负担；
AIH误诊为DILI:
延误免疫抑制剂治疗，肝内炎症和纤维化进展， 甚至发展成肝硬化；
不放过一个坏人， 也不冤枉一个好人
PBC的诊断
• 性别 • 临床表现：乏力、瘙痒、门脉高压、骨病、 脂溶性维生素缺乏（A、D、E、K）、高脂 血症 • 合并症： • 辅助检查：
PBC肝组织学特征
Florid Cholangitis （旺炽性胆管炎）
Granuloma（肉芽肿）
Bile ducts loss (CK7 IHC) （胆管消失）
治疗药物
• • • • • 激素 硫唑嘌呤 UDCA 布地奈德 二线：吗替麦考酚酯(MMF)、环孢素A、他 克莫司、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、抗肿瘤坏 死因子@
AIH的治疗方案
• 泼尼松（龙）联合硫唑嘌呤 • 泼尼松（龙）单药方案 • 对于硫唑嘌呤不能耐受者，改泼尼松（龙） 联合吗替麦考酚酯（0.5-1g/d,分两次服用） • 肝硬化患者选用泼尼松（龙）单药，并减 少剂量
小胆管PSC
• 5-10%PSC患者表现为孤立的小胆管病变 • 胆管造影无特异性差异，但临床症状和生 化检测提示胆汁淤积； • 肝穿必须，典型的胆管周围洋葱样向心性 纤维组织增生， • 可发展为大胆管PSC,胆管癌少见，预后较好
AIH的治疗
• 治疗目的:生化指标恢复正常；IgG恢复正常；肝组织学缓解； • 治疗指征： 1. 中度以上炎症活动的AIH患者（ALT>3xULN, IgG>1.5xULN), 急性 （ALT和/或AST超过正常上限10倍），重症（伴出凝血异常INR>1.5) 应及时启动免疫抑制治疗，以免出现急性肝功能衰竭； 2. 对于轻度界面性肝炎年轻人建议行免疫抑制剂治疗，轻度界面性肝炎 的老年（>65岁）患者暂不启动免疫抑制 如出现明显炎症活动再治疗。 3. 中度界面性肝炎启动治疗， 4. 非活动性肝硬化AIH患者无需治疗，长期密切随访 疗程：3年以上，或缓解后至少2年
AIH的相关概念
• 复发：ALT>3xULN, IgG或r-球蛋白不 同程度升高 • 停药指征：ALT低于正常上限一半， IgG<12g/L
AIH患者肝移植的指征
• 终末期肝病经内科治疗疗效不佳者
• 急性肝功能衰竭经糖皮质激素治疗1周 后病情无明显改善甚至恶化者
PBC
关于PBC更名的倡议
I期
Biliary interface hepatitis （胆管界面炎）
我国PBC诊治共识推荐意见：诊断
• 病因不明的ALP和/或GGT升高，建议常规检测 AMA和/或AMA-M2（A1) • 2.AMA或AMA-M2阳性的患者，肝穿刺活检并非 诊断所必须检查，但是AMA或AMA-M2阴性患者， 或者怀疑合并其他疾病如自身免疫性肝炎、非酒 精性脂肪性肝炎，需行肝穿刺活病理组织学检查 （C1）。
AIH-PBCห้องสมุดไป่ตู้断标准
• AIH和PBC三项诊断标准中各两项同时或相 继出现； • AIH为：ALT≥5倍；IgG ≥ 2倍或ASMA阳 性； 肝组织出现重度界面性肝炎 PBC为：ALP ≥ 2倍或γ-GT ≥ 5倍; AMA阳 性；肝组织表现为非化脓性破坏性胆管
PBC5年生存率分析
• 323例PBC患者，总体的5年生存率为95% , 5年无不良事 件生存 率为78%。共42例患者发生不良事件：肝病相关死 亡（n=6 ）、 肝移植（n=2 ）、肝硬化失代偿（n = 34） •单纯PBC患者（n=277）和具有AIH特征的PBC患者（ n=46） 5年无不良事 件生存率为81%和58%（P=0.038 ）
Years
肝内小叶间胆管损伤
发病率逐年增加
Selmi C, Bowlus CL, Gershwin ME, Coppel RL. Lancet 2011;377:1600-9.
PBC发病过程的关键事件
遗 传 因 素
环 境 因 素
Selmi C, Bowlus CL, Gershwin ME, Coppel RL. Lancet 2011;377:1600-9.
DILI与AIH的关系
AIH合并DILI:已知患有AIH，合并用药后加重肝损，组织学 常 有纤维化； 药物诱导的AIH ( DIAIH ):无已知的AIH或AIH危险因素， AIH 由DILI诱发或激发，对激素应答良好，激素停药后复发， 需长 期免疫抑制治疗； 免疫介导的DILI :临床、生化和组织学表现类似于AIH ;嗜 酸细 胞和皮疹多见；常无明显纤维化；对激素应答良好；停用激素 后持续缓解；