学习与记忆(神经生物学)
神经生物学中的学习和记忆机制
神经生物学中的学习和记忆机制神经生物学是研究神经系统结构和功能的学科，它对人类的认知能力起着至关重要的作用，其中学习和记忆机制是重点研究的领域。
学习和记忆是大脑最复杂的功能之一，它们是相互关联的，但具有不同的特征。
学习是对新事物的感知和理解，是获取新知识的过程；而记忆则是保存和存储获得的信息以便日后使用的过程。
神经生物学研究表明，学习和记忆是由与神经突触（神经元之间的连接点）有关的分子、细胞和电信号所支配的。
当人们接收到新的信息时，这些信息会产生神经元之间的突触活动，以及与突触有关的分子和电信号的变化。
这些变化导致神经元的突触产生长期的改变，从而加强或削弱两个神经元之间的联系，最终形成记忆。
在学习的过程中，长期记忆的形成可以通过两种方法获得：一种是称为条件反射的基础性学习，当一个有意义的刺激与另一个刺激相结合时，人们就会形成一个条件反射，这种方法被广泛用于训练学习与行为的研究；另一个是通过语言和经验类似的学习方式进行的高级认识性学习，这种学习方式涉及到许多大脑区域的神经元之间的复杂连接和互动。
长期记忆的形成需要触发另一种具有高度可塑性的神经物质：脑神经营养因子（BDNF）。
BDNF是一种蛋白质，它促进了神经突触的形成和发展，并加强了神经元之间的联系。
研究表明，在适当的情况下，BDNF可以促进学习和记忆的形成。
因此，神经营养因子可以作为神经系统健康和心理健康的一种重要保障。
此外，神经生物学家们也研究了另一个与学习和记忆有关的蛋白：卡曼体素（CAMK）。
CAMK是一种酶，它通过将磷酸基团添加到突触内的分子上，来增强突触的活性。
在实验中，科学家发现，如果在学习之前或学习期间增加CAMK活性，就可以促进记忆的形成。
这一发现为对神经元的准确控制提供了希望。
总之，学习和记忆是大脑最为复杂的过程之一，有许多分子和电信号与之关联。
在神经生物学的研究中，脑营养因子和卡曼体素等基础蛋白质的作用，为进一步探索学习和记忆形成的运作机制和应用奠定了基础，从而为日后的医疗保健和神经疾病治疗提供帮助。
记忆和神经学
学习和记忆的神经生物学基础摘要：学习和记忆是脑的最基本的功能之一，学习是指获取新信息和新知识的神经过程，而记忆则是对所获取信息的编码，巩固，保存和读出的神经过程.学习被区分为两种基本类型：非结合性学习，结合性学习。
记忆可分成下列几种类型：陈述性记忆，非陈述性记忆，短时记忆，长时记忆。
学习和记忆本身是一个非常复杂的过程，海马是学习和记忆的关键部位，LTP（突出后长时程增强）海马记忆形成过程中的可能机制，是神经细胞突出可塑性的两种主要特征：受体和通道是产生LTP生物学基础；神经递质即早基因的转录因子CREB ( cAMP反应成分结合蛋白)参与学习和记忆过程。
NMDA受体，钙离子，蛋白激酶C，该调速，cAMP，蛋白激酶A，以及CREB在产生短时记忆和长时记忆过程中起了关键的作用。
特别是钙离子和CREB，钙离子是而价带电粒子，同时有是强效第二信使物质，它具有将点活动与长时程结构变化直接偶连起来的特殊能力；而CREB的激活则是短时记忆向长时记忆转化的最初几步生物化学反应中最关键一步。
掌握较好的学习方法提高我们的记忆力，提高学习效率。
关键字：学习记忆神经海马学习和记忆是脑的重要机能之一。
人类和动物所以能适应环境而生存，完全依靠其具有学习与记忆的能力。
人类的语言文字，科学文化和劳动技巧，由于学习才能获得。
学习能力关系到整个国民的文化素质和科学水平的提高。
研究学习与记忆的机制影响因素，可以提高学习效率，增进智力发展，对于推动教育事业的进步，防治老年性痴呆和智力发育不全，以及促进人工智能的研究等。
（一）学习和记忆的定义学习是经验或训练引起行为适应性变化的过程，它是神经系统的可塑性表现。
机体周围环境在不断的变化，机体为适应环境而获得新的行为或习惯的过程，就是学习。
记忆是保持和回忆过去经验的能力，是学习后行为变化的保持和贮存。
（二）学习的类型学习被区分为两种基本类型：非结合性学习，结合性学习。
1.非结合性学习(nonassociative learning)是一种简单的学习类型，包括习惯化（habituation）和敏感化(sensitization)两种. 从低等动物到高等动物都具有习惯化和敏感化的学习行为。
学习与记忆的神经机制研究简介
学习与记忆的神经机制研究概况（讲座）韩太真（西安交通大学医学院生理教研室，陕西西安 710061）国际上曾把20世纪90年代的十年称为“脑的十年”，现在又把21世纪开始的时代称为脑科学时代。
脑作为一个特别复杂的超巨系统，正在吸引整个自然科学界越来越大的关注。
伴随着脑科学以空前的广度和深度发展的趋势，新思想、新概念、新技术不断引入本学科的研究中，使神经科学成为生命科学中的一个发展高峰。
学习与记忆(learning and memory)功能与语言、思维一样，同属于脑的高级功能，主要由脑的不同部位分别或联合完成。
在神经科学领域中，学习与记忆的研究历来受到高度重视。
因为学习与记忆能力不仅是人们获取知识与经验、改造世界的需要，而且也是保证人类生存质量的基本因素之一。
生理性增龄所带来的记忆能力的降低，伴随多种神经、精神疾病所出现的记忆障碍，都向神经科学家提出了一个必须解决的课题——学习与记忆的神经机制。
因为只有在阐明各种类型的学习记忆神经机制的基础上，才可能寻找到延缓及阻止增龄性记忆衰退的途径，也才有可能治疗和改善不同神经、精神疾患所带来的学习不能和记忆障碍。
从分子水平到整体水平（行为）各层次阐明学习和记忆及其他认知脑功能的机制，必将使脑研究取得重大突破。
一、关于学习与记忆机制的早期研究人类对脑功能的认识可以追溯到三千多年前。
据历史文献记载，那时已有关于脑损伤和脑部疾病症状的描述。
公元前600～400年，希腊的哲学家也已有关于灵魂、思想均依赖于脑的观点。
并在此后出现了关于心理、精神过程定位于脑室的“脑室定位学说”。
这一学说保持其统治地位长达一千多年。
19世纪是人类对脑和行为的认识发展最快的一个时期。
解剖学与心理学的最初结合是始于19世纪初期颅相学的出现，以维也那内科医生、神经解剖学家Gall为杰出代表，他们将不同的脑功能，包括心理、意识、思想、情感等均定位在脑的不同部位，并在颅骨外标记出来，形成颅骨图。
他们还进一步提出，每一功能的发展均可使其功能区域扩大，犹如锻炼可以使肌肉强健一般，从而形成了脑功能局部定位学说。
学习与记忆(神经生物学)
记忆分类
长时记忆
记忆保持的时间
短时记忆 陈述性记忆 信息储存和回忆的方式 非陈述性记忆
记忆的储存有阶段性
普遍接受的一种记忆分类就是将记忆分成
短时记忆：数秒到数分钟 长时记忆：相对长期稳定，但随时间的推 移会逐渐减弱
记忆的储存有阶段性
记忆储存的阶段性
记忆储存的阶段 性是从短时记忆 向长时记忆的转 化过程 刚学到的新知识 先在短时工作记 忆中加工，然后 经过一步或若干 步转化为永久性 的长时记忆。 当回忆时，一个 搜寻和提取系统 从储存的记忆中 找到所要的信息
Ca2+ 积累→突触前末梢持续释放神 经递质→突触后电位增强
Copyright 2001 by Allyn & Bacon
非联合性学习
敏感化
习惯化仅仅涉及一个反射 敏感化是一个反射回路的兴 回路中的各个神经元 奋对另一个反射回路的影响
联合性学习（associative learning）：
概念：两个或两个以上事件在时间上很 接近地重复发生，最后在脑内逐渐形成 联系。
PKA/PKC磷酸化并开放L型Ca通道，进一步增加Ca内流。
3.
第2、3种功能依赖于PKA和PKC的协同作用。
补充概念：
强直后增强 (posttetanic potentiation)： 定义：突触前末梢受到一短串强直性
刺激后在突触后神经元上产生的突 触后电位增强，可持续60s。
机制：强直性刺激→突触前神经元内
概
念
陈述记忆是有关时间、地点和人物的知识 ，这种记忆需要一个清醒地回忆的过程。 它的形成依赖于评价，比较和推理等认知 过程。 陈述记忆储存的是有关事件或事实的知识 ，它有时经过一次测试或一次经历即可形 成。我们通常所说的记忆就是指的陈述记 忆。
生理心理学 学习与记忆神经生物学(神经基础)
生理心理学学习与记忆神经生物学（神经基础）生理心理学-学习与记忆神经生物学（神经基础）生理心理学自学与记忆神经生物学（神经基础）（ⅱ类范式）大家都晓得，记忆的3个步骤――感觉登记、stm、ltm――形成了记忆的信息加工观点。
记忆类型中的任何一种在脑中都存有其独有的结构。
握个例子：观察者面向东，被观察者面向南，此时被观察者脑的横断面就是这样的――从额叶至皮层运动区顺时针――额叶（储存语义和情节记忆）、前额叶皮层（参予短时记忆的储存）、颞叶（参予短时语义和情节记忆的资源整合和存储，对短时记忆中新材料的加工也起至促进作用）、杏仁核（对于崭新情绪记忆信息的资源整合非常关键）、海马（在资源整合代莱短时语义和情节记忆中存有关键作用）、小脑（在程序性记忆中起至关键促进作用）、皮层运动区（参予程序性记忆）。
）感觉登记）短时记忆研究说明，形象记忆通常强于词汇记忆，这是因为我们经常既以语言又以表象的形式存储形象，而词通常只是以语音形式存储的。
对形象的双编码表述了为什么有时构成我们必须自学的东西的心理图画对自学可以很存有协助。
）短时记忆关于启动现象的研究也揭示了外显记忆与内隐记忆的不同。
例如，可能给你看一串词，其中包括tour这个词，但是没有告诉你要记住其中的任何一个词。
然后，可能再给你一串词的片段，包括_ou_，并要求你填补空白组成新词。
在这种情况下，你极有可能会写下tour而不是four、pour和sour，尽管这些都像tour一样是可以接受的。
虽然没有要求你记住tour这个词，但是只是看过它就能启动你去写出他。
序列边线效应阐明了短时记忆和长时记忆就是如何协同工作的。
短时记忆的维持：机械复述，具体来说，没有任何学习目的的重复一般对后来的回忆不会产生效果。
细致读出，须要你把崭新信息与已经在短时记忆中的信息创建起至联系。
有时，这须要对你想忘记的东西展开抽象化、形象化或概念化的思维。
存有自学目的的重复有时对于在ltm中存储并无意义信息很有价值。
神经生物学中的神经可塑性：探索神经可塑性的分子机制与在学习、记忆中的作用
神经生物学中的神经可塑性：探索神经可塑性的分子机制与在学习、记忆中的作用摘要神经可塑性是大脑适应环境变化、学习新知识和形成记忆的基础。
本文将深入探讨神经可塑性的分子机制，包括突触可塑性、神经发生和神经环路重塑。
同时，我们将重点阐述神经可塑性在学习和记忆过程中的关键作用，并探讨其在神经系统疾病治疗中的潜在应用。
1. 引言神经可塑性是指神经系统在一生中不断改变和重塑自身结构和功能的能力。
这种能力使大脑能够适应环境变化、学习新技能、形成记忆，并在受伤后进行修复。
神经可塑性是神经科学研究的核心领域之一，其分子机制的揭示对于理解大脑功能和开发神经系统疾病治疗方法具有重要意义。
2. 神经可塑性的分子机制2.1 突触可塑性突触是神经元之间传递信息的连接点。
突触可塑性是指突触连接强度随经验和学习而变化的能力。
长时程增强（LTP）和长时程抑制（LTD）是两种主要的突触可塑性形式。
LTP 增强突触连接强度，被认为是学习和记忆形成的基础。
LTD 则削弱突触连接强度，有助于神经环路精细化和记忆清除。
突触可塑性的分子机制涉及多种信号通路和分子。
谷氨酸受体，特别是 NMDA 受体，在LTP 中起关键作用。
钙离子内流激活一系列信号通路，包括钙调蛋白激酶 II (CaMKII)、蛋白激酶 C (PKC) 和丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK)，导致突触后膜受体数量增加和突触形态改变。
2.2 神经发生神经发生是指神经干细胞分化产生新的神经元的过程。
成年哺乳动物大脑的某些区域，如海马齿状回和侧脑室下区，仍然保留着神经发生的能力。
神经发生在学习、记忆和情绪调节中起重要作用。
神经发生的分子机制涉及多种生长因子和转录因子。
脑源性神经营养因子 (BDNF) 是促进神经发生的关键分子。
BDNF 激活受体酪氨酸激酶 B (TrkB)，启动一系列信号通路，促进神经干细胞增殖、分化和存活。
2.3 神经环路重塑神经环路重塑是指神经元之间连接模式的改变。
脑的高级功能
经典条件反射 （classical conditioning）
操作式条件反射 （instrumental conditioning）
条件反射活动的基本规律
1、建立经典条件反射所需的基本条件
（1）无关刺激先于非条件刺激，
且多次结合；
（2）与动物机体状态有密切关系。
2、经典条件反射的消退
反复给予条件刺激而不强化，条件刺 激转化为抑制中枢的刺激。
逆行性遗忘
顺行性遗忘
遗忘的分类
记忆在哪里？
Lashely’s contribution to engram (memory trace)
视觉陈述性ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ忆中枢
灵长类颞下回 Inferior temporal gyrus
人类外纹状体视皮层 extrastriate visual cortex
颞叶和陈述性记忆
触摸挡板后物体完成问答和指示操作
裂脑研究（split-brain study）
任务
复述对侧视野数字、 单词和图像 感知对侧手感知的物 体性状
左脑
右脑
√
√可以表述
×
√不能表述
有语言理解能力， 能完成简单的拣选 左手中物体任务， 裸女图效应和三维 透视图临摹测试
特别任务
双侧半球冲突：右手搭积木测试、脱裤测试
运动
快速眼动 常见
少见
反应 脑电图 感觉
慢波睡眠 慢波 ↓
快波睡眠
快波 ↓↓ (唤醒阈高） 肌反射及肌紧张 ↓ ↓↓ 血压 低而稳 血压升/ 降 呼吸 慢而均匀 快而不均 眼球运动 无快速眼运动 有快速眼运动 做梦 少 7-10% 多80% 生长素分泌 多 少 意 义 有利于生长和体力恢复 有利于神经发育
谷氨酸NMDA受体与学习记忆的关系
谷氨酸NMDA受体与学习记忆的关系【关键词】 NMDA;LTP;学习与记忆人与哺乳动物都有随着年龄的增长出现学习与记忆衰退的现象。
脑血管性疾病是引发学习记忆障碍的原因之一，并以缺血性脑血管病居于首位。
N甲基D天门冬氨酸(NMDA)参与了学习记忆障碍的发病过程，在发病的众多环节中起关键性的作用。
学习和记忆的神经生物学基础是突触可塑性〔1〕，后者的理想模型是高频刺激引起的长时程增强效应(LTP)，而NMDA在LTP的形成过程中起重要的调控作用〔2〕。
1 NMDA受体的组成与功能海马结构中的神经元突触存在大量的NMDA受体。
NMDA受体属于电压、配体双重门控离子通道。
目前已经发现了7种NMDA受体的亚单元，即NR1、NR2A～D、NR3A和NR3B等。
NMDA受体的亚单位常以受体复合物的形式存在〔3〕，其中NR1是受体复合物的功能亚单元，是必需组分〔4〕，选择性敲除小鼠海马区锥体细胞的NR1亚单位后，其NMDA受体诱导的LTP被破坏，小鼠表现为空间记忆障碍〔5〕。
NR2是受体复合物的调节亚单元，起修饰作用〔6〕，不同的NR2可赋予通道复合物不同的电生理学和药理学特性〔7〕，利用转基因的方法，使小鼠前脑的NR2B基因过度表达海马的NR2B蛋白含量为普通小鼠的2倍，其学习和记忆能力显著增强〔8〕;反之敲除NR2B的小鼠NMDA受体反应性下降，NMDA受体依赖的LTP丧失，小鼠空间学习能力受损〔9〕，同时NR2A和NR2B可以通过转化比率以适应调控需要〔10〕。
少数NR3亚单元也参与通道的构成，起抑制性调节作用〔11〕，NR3是NMDA受体电流的负调控子，可以改变对Ca2+的通透性和对镁离子的敏感性，NR3A基因敲除后，Ca2+大量内流〔12〕，导致谷氨酸受体(Glu R1)过度兴奋，促进中风和神经退行性疾病的发生，因此内源性NR3A能起保护神经元的作用，所以外部补充NR3A亚基，可能成为一个潜在的治疗点〔12〕。
记忆的神经生物学机制
语义性记忆是人类一切知识的基础，是学校知识教学的 主体
是以语词所概括的逻辑思维结果为内容的记忆，包括字 词、概念、定理、公式、推理、思想观点、科学规则等
是人类所特有，从简单识字、计数到掌握复杂的现代科 学知识，都离不开语义记忆
神经系统突触的可塑性和学习记忆
突触的可塑性：指在学习和记忆的过程中，突触在形态 和功能上的改变。
1.突触结合的可塑性： 指突触形态的改变，以及新的突触联系的形成
和传递功能的建立。在长期记忆中发挥作用。 2.突触传递的可塑性：
指突触的反复活动引致突触传递效率的增强 （易化）或降低（抑制）。
这种反响振荡可能很快消退，也可能因外 条件促成脑内逐渐发生化学的或结构的变 化，从而使短时记忆发展为长时记忆
记忆的痕迹理论
精神科医师发现：严重精神分裂症患者逐渐出现 癫痫症状，其精神分裂症明显好转
电休克治疗和胰岛素休克治疗 逆行性遗忘 电抽搐对短期记忆的影响：实验 短期记忆很不稳定，易受电抽搐的干扰，经过1
2.陈述性记忆经常只经过一个测试或一次经验即能 建立，并且可以用陈述性语言精确地表达出来。
3.按所记忆信息性质的不同分为 情景性记忆 语义性记忆
情景性记忆：
指有关个人生活经历上的记忆 又称自传式记忆 需依赖评价、比较和推理等获得 很难用逻辑或公式表达
语义性记忆
指个体对周围世界中一切事物的认识，特别是对代表事 物的抽象符号意义的了解
记忆的神经生物学机制
概
念
学习： 指人或动物通过神经系统接受外界环 境信息而影响自身行为的过程。即接受环境 的变化而获得新行为习惯（或称经验）的过 程
[医学]24学习与记忆的神经生物学机制
![[医学]24学习与记忆的神经生物学机制](https://img.taocdn.com/s3/m/f7975b41783e0912a2162ae1.png)
二、结合性学习（联想式学习）
• 定义:是指由两种或两种以上刺激所引起的 脑内两个以上的中枢兴奋之间，形成的联 结而实现的学习过程。
（一）尝试与错误学习
• 桑代克认为，学习的实质就是建立某种情 境（S）与某种反应（R）之间的联结。这 种联结的形成需要通过一个尝试与错误的 过程，并按照一定的规律而养成。学习的 过程就是一个尝试-错误-再尝试这样一个往 复的过程。
四、哺乳动物的长时程增强效应(LTP)
• Lomo实验:在突触传递可塑性研究中，洛莫(Lomo)观察
到，以短串(10s)高频(15Hz)电刺激作用于麻醉或清醒动 物的海马传入纤维后，海马的突触传递可在数秒内增强 (即EPSP增大，潜伏期缩短)，其增强效果能持续数小时 至数周，这一现象称为突触传递的长时程增强(LTP)。 • 目前对LTP发生机制的解释是：突触后细胞兴奋时， Ca2+直接激活或由其激活的第二信使，可促使释放一种 逆行可塑性因子，从突触后细胞逆行弥散至突触前终末， 激活那里的第二信使，兴奋突触前神经元，由此LTP得以 维持长达数周之久。现已证明与运动学习相关的神经通路 中多处突触均能产生LTP。
（二）巴甫洛夫的经典条件反射
• 经典条件反射实际就是一个刺激替代的过程，即 由一个新的、中性刺激替代原先自然引发反应的 刺激的过程。条件反射建立的基本过程如下： • 1、UCS(食物) UCR（唾液分泌） • 2、CS（铃声） （只能引起无关的反应） • 3、CS（铃声等） UCS（食物） UCR（唾 液分泌） • 4、CS（铃声等） CR（唾液分泌）
（三）操作性条件反射论
• 斯金纳认为，有机体有两种行为，一种是应答性 行为；一种是操作性行为，它不与特定的刺激相 联系，是有机体自发地做出的随意反应。 • 由此条件反射也有两类，一类是刺激性的，相当 于巴甫洛夫的经典性条件反射；一类是反应性的， 相当于操作性条件反射。 • 斯金纳把重点放在了操作性条件反射的研究上。 他认为大多数人的行为，甚至几乎所有人类的条 件作用或学习都是操作性的，操作行为更能代表 实际生活中的人的学习情境。
神经元的突触可塑性与学习和记忆
神经元的突触可塑性与学习和记忆一、本文概述神经元是构成神经系统的基本单位，而突触则是神经元之间传递信息的关键结构。
突触可塑性，即突触在结构和功能上的动态变化能力，对于神经系统的功能至关重要。
特别是在学习和记忆过程中，突触可塑性发挥着核心作用。
本文旨在深入探讨神经元的突触可塑性如何影响学习和记忆的过程，以及这种可塑性的分子机制和神经生物学基础。
我们将从突触可塑性的基本概念出发，阐述其在学习和记忆中的作用，并探讨相关的研究进展和未来的研究方向。
通过本文的阅读，读者可以对神经元的突触可塑性及其在学习和记忆中的应用有更深入的理解。
二、神经元突触可塑性的生物学基础神经元突触可塑性，即突触在结构和功能上随着环境变化而发生改变的能力，是学习和记忆等高级神经活动的重要生物学基础。
突触可塑性主要体现在突触结构的变化以及突触传递效能的调整上，这些变化主要由突触内的分子机制和细胞信号转导过程所调控。
突触结构的变化包括突触前终末和突触后致密区的形态改变，以及突触间隙宽度的变化。
这些结构变化通常伴随着突触功能的改变，如突触传递的强度、速度和持续时间等。
突触结构变化的机制涉及多种蛋白质的合成和降解，包括突触蛋白、受体、离子通道等。
突触传递效能的调整则主要依赖于突触内的信号转导过程。
当突触受到刺激时，突触前膜会释放神经递质，这些神经递质与突触后膜的受体结合后，会触发一系列细胞内信号转导级联反应，最终导致突触后神经元的电位变化。
这个过程涉及多种信号分子的参与，如离子通道、神经递质受体、激酶、磷酸酶等。
突触可塑性还受到多种外部因素的影响，如神经递质的类型和浓度、突触活动的频率和强度、突触周围的神经调制物质的释放等。
这些因素通过影响突触内的分子机制和信号转导过程，进一步调控突触的可塑性变化。
神经元突触可塑性的生物学基础涉及多种分子机制和细胞信号转导过程，这些机制共同调控着突触的结构和功能变化，从而为实现学习和记忆等高级神经活动提供了可能。
神经元的突触可塑性与学习和记忆
神经元的突触可塑性与学习和记忆陈燕＊（中国科学院生物物理研究所，脑与认知科学国家重点实验室，北京１００１０１）摘要大量研究表明，神经元的突触可塑性包括功能可塑性和结构可塑性，与学习和记忆密切相关．最近，在经过训练的动物海马区，记录到了学习诱导的长时程增强（ｌｏｎｇｔｅｒｍｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ，ＬＴＰ），如果用激酶抑制剂阻断晚期ＬＴＰ，就会使大鼠丧失训练形成的记忆．这些结果指出，ＬＴＰ可能是形成记忆的分子基础．因此，进一步研究哺乳动物脑内突触可塑性的分子机制，对揭示学习和记忆的神经基础有重要意义．此外，在精神迟滞性疾病和神经退行性疾病患者脑内记录到异常的ＬＴＰ，并发现神经元的树突棘数量减少，形态上产生畸变或萎缩，同时发现，产生突变的基因大多编码调节突触可塑性的信号通路蛋白，故突触可塑性研究也将促进精神和神经疾病的预防和治疗．综述了突触可塑性研究的最新进展，并展望了其发展前景．关键词ＮＭＤＡ受体相关的突触可塑性，学习，记忆，突触可塑性的机制学科分类号Ｑ４２＊通讯联系人．Ｔｅｌ：０１０－６４８８８５２８Ｅｍａｉｌ：ｃｈｅｎｗｓｒ＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ收稿日期：２００７－１０－２７，接受日期：２００７－１１－３０生物化学与生物物理进展ＰｒｏｇｒｅｓｓｉｎＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＢｉｏｐｈｙｓｉｃｓ２００８，３５（６）：６１０￣６１９ｗｗｗ．ｐｉｂｂ．ａｃ．ｃｎＲｅｖｉｅｗｓａｎｄＭｏｎｏｇｒａｐｈｓ在神经系统中，大量神经元通过突触相互联系形成神经回路．中枢神经系统的兴奋性突触主要以谷氨酸为递质，突触前神经元释放谷氨酸，通过突触后的谷氨酸受体（ＡＭＰＡ和ＮＭＤＡ两种亚型），将突触前神经元的信号传递到突触后神经元．谷氨酸与ＡＭＰＡ受体结合，使突触后神经元去极化，从而产生脉冲发放．ＮＭＤＡ受体与谷氨酸结合，将突触前电信号转变成突触后神经元内的Ｃａ２＋信号，启动一系列生化级联反应，导致突触的可塑性变化．在神经元树突棘上，谷氨酸受体及其偶联的信号转导通路，通过各种支架蛋白形成突触后致密区（ＰＳＤ），它含有几百种蛋白质．这种复杂而精巧的棘突结构，是接收突触前信号并进行生化加工的独立单元．树突棘能对接收的大量信号进行神经计算和整合，并依据刺激的方式做出反应，使突触的结构和功能发生相应变化，即形成突触的可塑性．根据突触功能可塑性变化的性质不同，它可分为长时程增强（ｌｏｎｇｔｅｒｍｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ，ＬＴＰ）和长时程抑制（ｌｏｎｇｔｅｒｍｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ，ＬＴＤ）．它们均能选择性地修饰行使功能的突触，使突触连接增强或减弱，因而能贮存大量信息，被认为是学习和记忆的神经基础．突触可塑性可分为与传递效率有关的功能可塑性和与信息贮存相关的树突棘形态变化的结构可塑性．突触不仅能通过对ＡＭＰＡ受体通道的修饰，以及ＡＭＰＡ受体插入和迁出突触来增强或抑制突触的传递效率，而且能通过树突棘的增大和萎缩以及棘的消失和新棘的形成使传递效率发生变化．突触可塑性因神经细胞种类、发育阶段、激活方式不同而变化，其形成机制复杂而多样．由于它可能是学习和记忆的神经基础，长期以来一直都是分子和细胞神经生物学的热门研究领域之一．虽然通常认为突触可塑性是学习和记忆的分子机制，但从未在学习和记忆的同时于记忆相关的脑区中记录到相关的ＬＴＰ．因为动物的记忆形成要经过多次训练，测定ＬＴＰ的指标取平均值时可能会模糊了个体之间的明显差异．另外，动物在进行学习和记忆时，在大量突触中可能仅有少数或分散的突触被激活，要记录到活性突触的变化也十分困难．同时，已知ＬＴＰ和ＬＴＤ均能导致记忆的贮存，不同突触产生的ＬＴＰ和ＬＴＤ在群体检测中可能相互抵消．最近这方面的研究取得了突破性的进展．Ｇｒｕａｒｔ等［１］报告，在用声音引起小鼠的瞬膜条件反射实验中，声音引起眨眼的同时，在海马区记录到突触后场电位（ｐｏｓｔｓｙｎａｐｔｉｃｆｉｅｌｄｐｏｔｅｎｔｉａｌ）的陈燕：神经元的突触可塑性与学习和记忆２００８；３５（６）增强．Ｗｈｉｔｌｏｃｋ等［２］在经过抑制性躲避训练（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙａｖｏｉｄａｎｃｅｔｒａｉｎｉｎｇ）的大鼠海马中，检测到突触后场电位增强，ＡＭＰＡ受体的ＧｌｕＲ１／２亚单位数量的增加，以及ＧｌｕＲ１的Ｓｅｒ８３１磷酸化程度增加．这些变化与高频电刺激诱发的ＬＴＰ的变化相同．Ｐａｓｔａｌｋｏｖａ等［３］的实验表明，用激酶（ＰＫＭｚ）的专一的抑制剂阻断大鼠海马已形成的晚期ＬＴＰ（Ｌ－ＬＴＰ），能使贮存的空间记忆丧失．大鼠在训练中学习到的躲避电击位置的记忆与Ｌ－ＬＴＰ一起消失了．这些实验直接表明，ＬＴＰ是海马中学习和记忆形成的机制．如果在贮存长期记忆的皮层注入激酶（ＰＫＭｚ）的专一抑制剂使之失活，长期的嗅觉记忆也会很快丧失［４］．进一步研究哺乳动物脑中各种类型的突触可塑性与不同类型的记忆的关系，以及不同形式的突触可塑性分子机制，对认识学习和记忆的分子机制有重要的意义．值得指出的是，相当一些与精神迟滞疾病相关的突变基因大多编码突触可塑性信号转导通路中的调节蛋白，深入研究突触可塑性机制将会对一些精神疾病的治疗提供新的启示．因而，研究突触的可塑性及其调节机制有重要意义．１突触的功能可塑性１．１突触功能的长时程增强（ＬＴＰ）神经激活突触后的ＮＭＤＡ受体，可诱导与ＮＭＤＡ受体相关的ＬＴＰ，造成突触前递质释放的增加，突触后ＡＭＰＡ受体通道的电导增加和兴奋性突触后电流（ＥＰＳＣｓ）的增加，用荧光免疫法可观察到突触后致密区（ＰＳＤ）上ＡＭＰＡ受体以及突触数量的增加．这种突触可塑性是研究最深入的一种．弱刺激引发的早期ＬＴＰ（Ｅ－ＬＴＰ）促进了突触前谷氨酸的释放，增加了突触后ＡＭＰＡ受体通道的开启、Ｎａ＋离子的内流以及突触后膜的去极化．同时，活化的ＣａＭＫⅡ使ＡＭＰＡ受体ＧｌｕＲ１亚单位的Ｓｅｒ８３１磷酸化，增加了单个受体通道的电导，提高了传递效率．强直刺激诱导的晚期ＬＴＰ（Ｌ－ＬＴＰ），除了突触效率长时程增强外，还激活了细胞核内的基因转录和蛋白质合成，使ＬＴＰ得以长时间维持，保证记忆的长期贮存或记忆的巩固．强直刺激造成很强的突触后膜的去极化，启动快速的神经脉冲发放．同时活化了ＮＭＤＡ受体，造成Ｃａ２＋内流，激活了通道附近及与通道结合的一些激酶如ＣａＭＫⅡ、ＥＲＫ１／２、ＰＫＡ、ＰＫＣ等，通过各种信号转导途径引发一系列的可塑性变化，如突触后致密区ＡＭＰＡ受体的磷酸化修饰，ＡＭＰＡ受体从质膜下的受体库向ＰＳＤ滑动使受体数量增加［５］，ＡＭＰＡ受体迁入仅含ＮＭＤＡ受体的静息突触，使之变为功能性突触［６］，树突棘形态变化，激活细胞核内基因表达以及新突触的产生．内流Ｃａ２＋与结合在ＮＭＤＡ受体通道上的钙调蛋白（ＣａＭ）结合（Ｃａ２＋／ＣａＭ），并与ＣａＭＫⅡ形成复合物使之激活．ＣａＭＫⅡ迁移到ＰＳＤ与ＮＭＤＡ受体的ＮＲ２Ｂ亚单位结合，使ＡＭＰＡ受体ＧｌｕＲ１亚单位的Ｓｅｒ８３１磷酸化，导致受体通道的电导增加．Ｃａ２＋／ＣａＭ还激活腺苷环化酶（ＡＣ）使ＰＫＡ活化，造成ＧｌｕＲ１亚单位的Ｓｅｒ８４５磷酸化，增加通道开启的可能性，同时促进ＧｌｕＲ４亚单位插入突触中，增加传递效率．活化的ＣａＭＫⅡ和ＰＫＣ还调节ＡＭＰＡ受体亚单位从质膜下受体库中向ＰＳＤ转移，使受体密度增加．活化的ＣａＭＫⅡ能激活Ｒａｓ－ＥＲＫ通路，内流Ｃａ２＋亦能直接激活Ｒａｓ鸟苷交换因子（ＲａｓＧＥＦ）而活化Ｒａｓ－ＥＲＫ通路．这条通路的活化能使质膜上的Ｋ＋通道磷酸化，促进ＬＴＰ的启动，还能调节ＡＭＰＡ受体向突触的转运，增加传递效率．活化的ＣａＭＫⅡ和ＥＲＫ都能调节树突棘形态的变化和新突触的产生．近来还发现了受体通道类型改变的突触可塑性，即可通透Ｃａ２＋的ＡＭＰＡ受体可塑性（ｃａｌｃｉｕｍ－ｐｅｒｍｅａｂｌｅＡＭＰＡｒｅｃｅｐｔｏｒｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ，ＣＡＲＰ）［７］．受神经刺激活化的突触中，含ＧｌｕＲ２亚单位的ＡＭＰＡ受体数量增加，取代通透Ｃａ２＋的内向整流通道（含ＧｌｕＲ１的ＡＭＰＡ受体），使突触变为不能通透Ｃａ２＋的内向非整流通道（含ＧｌｕＲ２的ＡＭＰＡ受体）．虽然一般认为在ＬＴＰ期间，ＮＭＤＡ受体的变化对突触传递影响不大，然而在活性诱导下，ＮＭＤＡ受体的组分亦发生一定的变化．含ＮＲ２Ｂ亚单位的ＮＭＤＡ受体内部化，而含ＮＲ２Ａ亚单位的ＮＭＤＡ受体迁入突触补缺，因迁入的受体少于内部化的受体，使ＬＴＰ期间ＮＭＤＡ受体的反应性减低．在活性突触中维持Ｌ－ＬＴＰ需要与可塑性相关的可塑性因子，亦称标识（Ｔａｇ），使活性增强的突触能捕获维持ＬＴＰ所需的各种组分．Ｌ－ＬＴＰ期间在突触中能专一地激活标识的产生，它可能是某些蛋白质、活化的激酶或蛋白质合成装置的组分．在活性突触中，它们截获突触新合成的或前次Ｌ－ＬＴＰ产生的与突触可塑性相关蛋白，使Ｌ－ＬＴＰ得以维６１１··生物化学与生物物理进展Ｐｒｏｇ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２００８；３５（６）持．突触之间能相互竞争截获这些蛋白质，一个突触活性增强会导致另一突触的抑制，说明ＬＴＰ不仅是一个动态的过程而且是竞争性过程［７］．维持Ｌ－ＬＴＰ所需的基因转录和蛋白质合成是如何调节的？快速的电信号通过Ｌ型钙通道ＬＴＣｓ和ＮＭＤＡＲ通道迅速变为流入树突棘的Ｃａ２＋信号，形成Ｃａ２＋／ＣａＭ复合物，通过ＣａＭＫⅣ、ＥＲＫ以及ｃＡＭＰ／ＰＫＡ等激酶的信号转导途径，将信号转移到细胞核中，激活核内的转录因子ＣＲＥＢ（ｃＡＭＰｒｅｓｐｏｎｓｅｅｌｅｍｅｎｔｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ）和ＤＲＥＭ（ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｅｌｅｍｅｎｔｍｏｄｕｌａｔｏｒ）．同时内流的Ｃａ２＋可激活细胞质中Ｔ淋巴细胞的核因子ＮＦＡＴ（ｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒｏｆａｃｔｉｖａｔｅｄＴｃｅｌｌ）使之转移到核中，它们都能激活基因表达，产生活性突触中维持ＬＴＰ所需的蛋白质，以及产生新的功能性突触所需要的蛋白质．如果在动作电位的刺激下，同时抑制了ＬＴＣｓ和ＮＭＤＡ受体的活性，不产生内流Ｃａ２＋信号，就不能引起转录的激活．１．２突触功能的长时程抑制（ＬＴＤ）有多种方法通过不同的信号转导途径诱发ＬＴＤ，然而经典ＬＴＤ是通过ＮＭＤＡ受体诱导的．持续低频刺激（０．５～５Ｈｚ）下，在海马ＣＡ１区激活ＮＭＤＡ受体会造成Ｃａ２＋内流，但比诱导ＬＴＰ造成的Ｃａ２＋内流要低得多．Ｃａ２＋高亲和性的磷脂酶ＰＰ１与Ｃａ２＋结合后转移到突触且被激活，使得被ＣａＭＫⅡ、ＰＫＡ和ＰＫＣ磷酸化的ＡＭＰＡ受体去磷酸化．ＧｌｕＲ１亚单位羧基端Ｓｅｒ８３１的去磷酸化会降低通道的电导，而Ｓｅｒ８４５的去磷酸化，使得ＡＭＰＡ受体通道开启的可能性降低，造成传递效率下降．同时，Ｓｅｒ８４５去磷酸化的ＧｌｕＲ１亚单位，遭到发动蛋白（ｄｙｎａｍｉｎ）和网格蛋白（ｃｌａｔｈｒｉｎ）调节的内部化，降低了突触传递效率．有较多的证据表明，含ＧｌｕＲ２亚单位受体的内部化是ＬＴＤ产生的关键．阻断ＮＭＤＡ受体活性或螯合内流的Ｃａ２＋均能阻断ＬＴＤ的产生．ＮＭＤＡ受体的ＮＲ２Ａ和ＮＲ２Ｂ亚单位分别和多种信号转导组分相结合，形成复杂的复合物，以此调节ＬＴＰ和ＬＴＤ．一些实验指出，ＮＲ２Ｂ亚单位与突触中的ＲａｓＧＡＰ（Ｒａｓ的ＧＴＰ酶激活蛋白）即ＳｙｎＧＡＰ结合，内流的Ｃａ２＋通过ＳｙｎＧＡＰ调节Ｒａｐ／Ｐ３８ＭＡＰＫ信号通路使ＧｌｕＲ２／３、ＧｌｕＲ１亚单位内部化，产生ＬＴＤ．最近有报告指出，ＮＭＤＡ受体活化激活的Ｐ３８ＭＡＰＫ，促进调节内吞的小ＧＴＰａｓｅＲａｂ５与结合ＧＤＰ的抑制因子ＧＤＩ结合，使之活化并转移到突触后ＰＳＤ外的胞吞区，与网格蛋白（ｃｌａｔｈｒｉｎ）及接头蛋白ＡＰ２结合，调节ＧｌｕＲ２／３、ＧｌｕＲ１亚单位内部化［９］．但对ＮＲ２Ｂ亚单位与什么信号转导通路结合，调节ＬＴＰ还是ＬＴＤ存在不同的见解．Ｐａｌｍｅｒ等［１０］指出，ｈｉｐｐｏｃａｌｉｎ是仅在中枢神经系统中存在的高亲和性Ｃａ２＋结合蛋白，在海马ＣＡ１区锥体细胞中最富集，诱导ＬＴＤ时它是ＮＭＤＡ受体内流Ｃａ２＋的传感器，通过直接与接头蛋白ＡＰ２复合物中的β２－ａｄａｐｔｉｎ亚单位结合，调节活性相关的ＡＭＰＡ受体的内吞．ＬＴＤ期间ＡＭＰＡ受体的内部化机理受到关注但远未清楚．ＬＴＰ期间主要是含ＧｌｕＲ１的ＡＭＰＡ受体迁入突触，而ＬＴＤ期间主要是含ＧｌｕＲ２的ＡＭＰＡ受体从突触迁出．突触的双向可塑性是分别通过ＡＭＰＡ受体的两种不同亚单位的进入和迁出来调节的．那么，下一轮激活突触双向可塑性如何能继续发生？ＭｃＣｏｒｍａｋ等［１１］最近证明，活性诱导含ＧｌｕＲ１的ＡＭＰＡ受体向突触迁入的同时，发生了与活性无关的含ＧｌｕＲ１的ＡＭＰＡ受体和含ＧｌｕＲ２的ＡＭＰＡ受体的对等交换．在含ＧｌｕＲ１的ＡＭＰＡ受体迁入的同时携带了帮助ＡＭＰＡ受体在突触后插入的插座蛋白（ｓｌｏｔｐｒｏｔｅｉｎ），以利于受体交换时含ＧｌｕＲ２的ＡＭＰＡ受体的插入．这种与活性无关的受体的对等交换缓慢地进行，它不改变突触的强度，但能改变ＡＭＰＡ受体中亚单位的组分，以利于下次突触可塑性的诱导．虽然现已报告了许多类型的ＬＴＰ和ＬＴＤ，但它们都与什么类型的记忆相关还需要进行大量深入的研究．２ＡＭＰＡ受体向活性突触的转运是调节突触功能可塑性的重要途径２．１ＡＭＰＡ受体向活性突触的转运除了突触ＰＳＤ上ＡＭＰＡ受体的修饰改变通道的传导特性之外，突触后ＡＭＰＡ受体的数量在更大程度上决定了突触的快速兴奋性传导的效率，它在突触后的密度受神经活性的调节．ＡＭＰＡ受体亚单位的转录和蛋白质的合成，受体亚单位向突触的转运及内部化，均受到神经活性调节．ＡＭＰＡ受体是由４种亚单位（ＧｌｕＲ１～ＧｌｕＲ４）组成的四聚体，通常由２个同源或异源二聚体（ＧｌｕＲ１／１、ＧｌｕＲ２／２或ＧｌｕＲ１／２、ＧｌｕＲ２／３）组成．ＧｌｕＲ１亚单位羧基端是长尾的，ＧｌｕＲ３亚单位羧基６１２··陈燕：神经元的突触可塑性与学习和记忆２００８；３５（６）端是短尾的，而ＧｌｕＲ２和ＧｌｕＲ４因剪接方式不同羧基端有的是长尾，有的是短尾．ＡＭＰＡ受体亚单位在内质网合成后经糖基化修饰就组成了二聚体或四聚体，经过在高尔基氏体中进一步糖基化修饰，定向转运到突触外质膜下的受体库中或直接插入突触中．羧基端是长尾的受体亚单位ＧｌｕＲ１／４的二聚体以及ＧｌｕＲ１－ＧｌｕＲ２异源二体在神经活性调节下迁入和迁出突触．短尾的ＧｌｕＲ２／３通过组成性循环直接插入到突触中，不受神经活性的调节，而ＧｌｕＲ２／３的内吞受神经活性调节．这些受体亚单位都不含马达结构域，不能独立地迁移到突触中．神经元中存在大量支架蛋白和辅助蛋白协助它们转运．一般说来，含有８０个氨基酸的ＰＤＺ结构域的支架蛋白，能与ＡＭＰＡ受体亚单位羧基端的ＰＤＺ结合位点结合，帮助受体亚单位转运到突触中并促进它们在突触后ＰＳＤ中的定位和聚集．在内质网上新合成的ＧｌｕＲ１亚单位通过羧基端的ＰＤＺ结合位点与含ＰＤＺ结构域的支架蛋白ＳＡＰ－９７结合，有利于ＧｌｕＲ１亚单位向突触外的质膜下受体库中转运，亦有利于ＬＴＰ期间被磷酸化的ＧｌｕＲ１迁入到突触中．ＧｌｕＲ１亚单位羧基端的ＰＤＺ结合位点又能与４次跨膜的蛋白ｓｔａｒｇｚｉｎ结合［１２］，内质网中新合成的ＧｌｕＲ１就与ｓｔａｒｇｚｉｎ结合，有利于受体亚单位的多聚及从内质网中释放出来．Ｓｔａｒｇｚｉｎ作为受体的辅助亚单位，帮助含ＧｌｕＲ１亚单位的受体从质膜上运送到突触外的质膜下受体库中．库中贮存了胞内近９０％的含ＧｌｕＲ１亚单位的受体，ｓｔａｒｇｚｉｎ／ＧｌｕＲ１亚单位复合物在质膜上可自由滑动，复合物中的ｓｔａｒｇｚｉｎ一旦与ＰＳＤ－９５结合就将受体复合物插入到突触表面．在基础条件下这种插入是很缓慢的［１２］．在神经活性诱导下激活的ＰＫＣ使ＧｌｕＲ１的Ｓｅｒ８１８磷酸化，这是受体亚单位插入突触的关键步骤［１３］．同时活化的ＣａＭＫⅡ及ＰＫＣ使ｓｔａｒｇｚｉｎ羧基端的多个Ｓｅｒ磷酸化，磷酸化的ｓｔａｒｇｚｉｎ羧基端的ＰＤＺ结合位点与支架蛋白ＰＳＤ－９５结合，保证了磷酸化的ＧｌｕＲ１转移到突触中且聚集在突触表面［１４］．在活性诱导下ＧｌｕＲ１－ＧｌｕＲ２异源二聚体依ＧｌｕＲ１的方式聚集于突触中．反之，ｓｔａｒｇｚｉｎ的去磷酸化会造成ＧｌｕＲ亚单位从突触中迁出，导致ＬＴＤ．Ｅｌｉａｓ等［１５］最近报告在未成熟的棘中ＡＭＰＡ受体亚单位通过ｓｔａｒｇｚｉｎ与ＳＡＰ－９７结合转运到突触中．在成熟的棘中，ＡＭＰＡ受体亚单位通过与ＰＳＤ－９５和ＰＳＤ－９３的结合转运到突触中．Ｓｃｈｌüｔｅｒ等［１６］发现ＰＳＤ－９５和ＳＡＰ－９７因Ｎ端修饰不同有α和β两种异构体．ＰＳＤ－９５以αＰＳＤ－９５为主，Ｎ端的两个半胱氨酸都棕榈酰基化，以活性无关的方式调节突触中ＡＭＰＡ受体的转运．而βＳＡＰ－９７是Ｎ端含Ｌ２７结构域的异构体，它以ＣａＭＫⅡ活性相关的方式调节突触中ＡＭＰＡ受体的数量．羧基端短尾的亚单位ＧｌｕＲ２－ＧｌｕＲ３，能与多种含ＰＤＺ结构域的蛋白质结合．在胞质内转运受体亚单位的滤泡中ＧｌｕＲ２－ＧｌｕＲ３就与谷氨酸受体结合蛋白（ＧＲＩＰ）、ＡＭＰＡ受体结合蛋白（ＡＢＰ）及蛋白激酶Ｃ"结合蛋白ＰＩＣＫ１结合，有助于受体亚单位向突触的转运．ＧｌｕＲ２／３羧基端的ＰＤＺ结合位点能与Ｎ－乙酰马来酰亚胺－敏感的融合蛋白（Ｎ－ｅｔｈｙｌｍａｌｅｉｍｉｄｅ－ｓｅｎｓｉｔｉｖｅｆｕｓｉｏｎｐｒｏｔｅｉｎ，ＮＳＦ）结合．滤泡中的ＧｌｕＲ２／３是通过ＮＳＦ相关的滤胞膜与胞质膜的融合插入到突触的ＰＳＤ上．在突触表面和细胞质之间形成快速的不受神经活性调节的组成性循环．ＧＲＩＰ及ＡＢＰ都是带有６个ＰＤＺ结构域的蛋白质，其中，３、５、６的ＰＤＺ结构域与ＧｌｕＲ２／３羧基端的ＰＤＺ结合位点结合．ＧＲＩＰ和ＡＢＰ亦以ＰＤＺ结构域互相结合，形成ＡＭＰＡ受体的超分子复合物，通过抑制受体的内吞使它们定位并聚集于突触表面．这种结合受到神经活性的调节，神经活性激活的ＰＫＣ可使ＧｌｕＲ２的ＰＤＺ结合位点中Ｓｅｒ８８０磷酸化而解离与ＧＲＩＰ／ＡＢＰ的结合，且促进含ＰＤＺ结构域的ＰＩＣＫ与ＧｌｕＲ２的结合，减少ＡＭＰＡ受体的聚集，使受体亚单位ＧｌｕＲ２／３内部化，造成长时程抑制（ＬＴＤ）．同时ＳＮＡＰ（ＮＳＦ的结合蛋白）与ＧｌｕＲ１的结合会使ＰＩＣＫ离解，有利于ＡＭＰＡ受体在突触上的稳定．ＧＲＩＰ／ＡＢＰ与ＧＲＩＰ相关蛋白ＧＲＡＳＰ－１（一种鸟苷交换因子ＲａｓＧＥＦ）的结合，有可能通过Ｒａｓ信号传导来调节ＡＭＰＡ受体的分布．最近，Ｊｕ等［１７］利用二砷酸染料与羧基端带有４个半胱氨酸的ＡＭＰＡ受体亚单位（ＧｌｕＲ１和ＧｌｕＲ２）的结合，在神经活性诱导下，ＡＭＰＡ受体向突触转运时，区别出已存在于胞内的ＡＭＰＡ受体和在突触中新合成的ＡＭＰＡ受体向突触的转运．进一步证实了神经活性的诱导会激活树突中新的受体亚单位的合成，树突内ＡＭＰＡ受体的亚单位和新合成受体的亚单位均向活性突触中转运，这是突触传递效率增强的一个重要原因．２．２调节ＡＭＰＡ受体转运的信号通路ＧｌｕＲ１受体亚单位向突触的转运受神经活性的６１３··生物化学与生物物理进展Ｐｒｏｇ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２００８；３５（６）调节，神经活性激活ＮＭＤＡ受体产生内流的Ｃａ２＋信号，通过多种信号转导途径调节ＧｌｕＲ１受体亚单位的胞吞、胞吐和向突触的迁移．一条重要的通路是内流的Ｃａ２＋与ＣａＭ结合后，激活结合在ＮＭＤＡ受体ＮＲ２Ｂ亚单位上的ＣａＭＫⅡ激酶，活化的ＣａＭＫⅡ调节ＲａｓＧＥＦ或ＲａｓＧＡＰ的活性，从相反的两个方向调节Ｒａｓ－ＥＲＫ通路活性，促进ＡＭＰＡ受体迁入突触或内吞［１８］．同时结合了Ｃａ２＋的钙调蛋白（Ｃａ２＋／ＣａＭ）亦可直接激活结合在ＮＭＤＡ受体ＮＲ２Ｂ亚单位上的ＲａｓＧＥＦ（ＲａｓＧＲＦ１）使Ｒａｓ活化，激活Ｒａｓ－ＥＲＫ通路，使ＡＭＰＡ受体的ＧｌｕＲ１及ＧｌｕＲ１／ＧｌｕＲ２亚单位在神经活性的驱动下向突触中迁移［１９］．使人们意外的是，与细胞增殖和分化相关的信号转导通路Ｒａｓ－ＥＲＫ的激酶ＥＲＫ１／２在成熟的神经元中大量富集，在一个不再增殖和分化的神经元中，这条信号通路调节着树突棘的功能和结构变化．用ＭＥＫ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ的激酶）的抑制剂Ｐ９８０５９和Ｕ０１２６处理海马神经元，抑制ＥＲＫ１／２活性的同时检测到ＮＭＤＡ受体相关的ＬＴＰ被阻断．用定时的成像技术可观察到在重复的去极化形成ＬＴＰ的海马神经元中，有丝状伪足和新棘的形成．用Ｕ０１２６处理就观察不到丝状伪足和新棘的形成．说明Ｒａｓ－ＥＲＫ通路不仅与突触的功能可塑性相关，与突触结构可塑性也相关［１９］．Ｒａｓ还能激活膜结合的ＥＲＫ１／２库，使质膜上的Ｋｖ４．２Ｋ＋通道磷酸化而促进ＬＴＰ的起始．海马ＣＡ１区和ＣＡ３区中ＮＭＤＡ受体无关的ＬＴＰ，以及扁豆体中的ＬＴＰ都与Ｒａｓ－ＥＲＫ信号通路相关．单眼剥夺后，对侧视皮层优势柱重建突触联系时亦要求Ｒａｓ－ＥＲＫ信号通路的转导．ＲａｓＧＥＦ敲除小鼠，在水迷宫训练中丧失了记忆水下平台的能力．这些都表明损坏这条信号转导通路就破坏了记忆，ＲＡＳ－ＥＲＫ信号通路调节着突触传递的变化和新的突触回路的形成．突触中活化的ＣａＭＫⅡ可将质膜下受体库中谷氨酸受体亚单位的结合蛋白ｓｔａｒｇｚｉｎ磷酸化，而活化的ＰＰ１可使ｓｔａｒｇｚｉｎ去磷酸化，从两个方向调节ＡＭＰＡ受体进出突触．这是ＧｌｕＲ１及ＧｌｕＲ１／ＧｌｕＲ２亚单位迁入或迁出突触的另一种调节方式［１２］．突触中内流的Ｃａ２＋还可以激活ＰＩ３Ｋ信号转导通路．内流Ｃａ２＋激活ＣａＭＫⅡ／Ｒａｓ，活化的Ｒａｓ结合到邻近的与ＡＭＰＡ受体结合的肌醇磷脂激酶（ＰＩ３Ｋ）上，使它活化并产生三磷酸肌醇磷脂（ＩＰ３），ＩＰ３结合到转运ＡＭＰＡ受体的滤泡膜上，促进滤胞的胞吐，使突触中ＡＭＰＡ受体增加［２０］．近年来随着对ＬＴＰ和ＬＴＤ调节机理的深入研究，人们发现ＰＳＤ上的ＮＭＤＡ受体和与它相关的多种信号传导通路的组分之间有着精细和复杂的结构联系，使它们能自如地控制ＬＴＰ和ＬＴＤ的产生．突触中Ｒａｓ超家族的小ＧＴＰａｓｅ（Ｒａｓ，Ｒａｐ）受到它们的活化因子（ＧＥＦ）和失活因子（ＧＡＰ）的调节，能在结合ＧＴＰ的活性状态和结合ＧＤＰ的失活状态之间转换，是控制ＡＭＰＡ受体转运的分子开关．活化的ＮＭＤＡ受体通道如有大量Ｃａ２＋内流，能激活ＲａｓＧＥＦ与ＮＭＤＡ受体亚单位的结合，活化Ｒａｓ．如仅有低水平Ｃａ２＋内流则激活ＲａｐＧＥＦ与ＮＭＤＡ受体亚单位的结合活化Ｒａｐ．活化的Ｒａｓ激活Ｐ４２／Ｐ４４ＭＡＰＫ，调节含ＧｌｕＲ１亚单位的受体进入突触，而活化的Ｒａｐ激活Ｐ３８ＭＡＰＫ调节含ＧｌｕＲ２的ＡＭＰＡ受体内部化，是两个作用相反的信号传导通路［２１］．应用ＮＭＤＡ受体亚单位ＮＲ２Ａ和ＮＲ２Ｂ的专一性抑制剂，研究突触可塑性的调节机理，Ｌｉｕ等［２２］发现ＮＲ２Ａ亚单位调节突触的增强（ＬＴＰ）而ＮＲ２Ｂ亚单位则调节突触的抑制（ＬＴＤ）．Ｋｒａｐｉｖｉｎｓｋｙ等［１８］报告ＮＭＤＡ受体的ＮＲ２Ｂ亚单位与Ｒａｓ的鸟苷交换因子ＲａｓＧＲＦ１结合，使ＥＲＫ信号通路直接与ＮＭＤＡ受体结合．ＮＭＤＡ受体活化形成的Ｃａ２＋／ＣａＭ与ＲａｓＧＲＦ１结合使Ｒａｓ活化，激活了Ｒａｓ／ＥＲＫ通路引发ＬＴＰ．随后有研究指出，出生后至７天的海马神经元突触中，ＮＭＤＡ受体以ＮＲ２Ｂ亚单位为主，ＮＲ２Ｂ亚单位通过ＲａｓＧＥＦ激活Ｒａｓ－ＥＲＫ通路调节ＬＴＰ．在成熟的海马神经元（＞Ｐ２１）的突触中ＮＭＤＡ受体以ＮＲ２Ａ亚单位为主，由ＮＲ２Ａ亚单位通过ＣａＭＫⅡ及ＲａｓＧＥＦ调节Ｒａｓ－ＥＲＫ通路，引发突触的ＬＴＰ．但ＮＲ２Ａ亚单位与Ｒａｓ－ＥＲＫ信号通路的偶联还不清楚．而Ｐ７～Ｐ８的海马神经元通过ＰＫＡ调节ＬＴＰ，且与ＣａＭＫⅡ无关．最近Ｂａｒｒｉａ等［２３］指出，突触中ＮＭＤＡ受体ＮＲ２亚单位的羧基端都能直接与ＣａＭＫⅡ结合，并与Ｒａｓ－ＥＲＫ信号通路偶联．ＮＲ２Ｂ亚单位的羧基端以高亲和性与ＣａＭＫⅡ结合，而ＮＲ２Ａ亚单位与ＣａＭＫⅡ结合的亲和性较低，活化的ＮＲ２Ｂ亚单位激活ＣａＭＫⅡ／Ｒａｓ／ＥＲＫ通路诱发ＬＴＰ要比ＮＲ２Ａ亚单位通过该通路诱发ＬＴＰ强得多．当有充分Ｃａ２＋进入突触时，ＮＲ２Ａ亚单位可以诱发ＬＴＰ．同时，突触中存在的异源ＮＭＤＡ受体如ＮＲ１／ＮＲ２Ａ／ＮＲ２Ｂ和ＮＲ１／ＮＲ２Ｂ都６１４··陈燕：神经元的突触可塑性与学习和记忆２００８；３５（６）含有ＮＲ２Ｂ亚单位，它们与ＣａＭＫⅡ的结合能诱发ＬＴＰ．ＮＭＤＡ受体中ＮＲ２Ａ／２Ｂ亚单位含量的变化调节着由ＣａＭＫⅡ活性诱发的ＬＴＰ的强度．然而Ｍａｓｓｅｙ等［２４］和Ｋｉｍ等［２５］指出，无论皮层或海马神经元中ＮＭＤＡ受体的ＮＲ２Ｂ亚单位均能与突触中的ＲａｓＧＡＰ即ＳｙｎＧＡＰ形成一个复合物，主要定位在突触外质膜上．如果抑制了突触间隙中谷氨酸的回摄，突触外含ＮＲ２Ｂ亚单位的ＮＭＤＡ受体被谷氨酸激活，通过ＳｙｎＧＡＰ／Ｒａｐ／Ｐ３８ＭＡＰＫ通路使Ｇｌｕ２／３及ＧｌｕＲ１内吞而诱发ＬＴＤ［２５］．在突触中则以含ＮＲ２Ａ亚单位的ＮＭＤＡ受体为主，它的活化通过Ｒａｓ／ＥＲＫ通路促进ＧｌｕＲ１亚单位向突触中积聚而诱发ＬＴＰ．Ｋｒａｐｉｖｉｎｓｋｙ等［２６］进一步报告，ＰＳＤ上的ＮＭＤＡ受体的ＮＲ２Ｂ亚单位与一个含有１３个ＰＤＺ结构域的支架蛋白ＭＵＰＰ１结合，ＳｙｎＧＡＰ及ＣａＭＫⅡ也分别与ＭＵＰＰ１结合，它们形成了一个与受体结合的大的复合物（ＳｙｎＧＡＰ－ＭＵＰＰ１－ＣａＭＫⅡｃｏｍｐｌｅｘ），以此与Ｒａｐ－Ｐ３８ＭＡＰＫ信号通路偶联．基础条件下，复合物中的ＳｙｎＧＡＰ被ＣａＭＫⅡ磷酸化而失活，激活了Ｒａｐ及Ｐ３８ＭＡＰＫ，会使ＡＭＰＡ受体亚单位的内吞增加，降低突触的传递效率．而ＮＭＤＡ受体活化后Ｃａ２＋／ＣａＭ就与复合物中的ＣａＭＫⅡ结合，使ＣａＭＫⅡ解离下来，与受体结合的ＳｙｎＧＡＰ去磷酸化而活化，从而使Ｒａｐ及Ｐ３８ＭＡＰＫ失活，抑制了ＡＭＰＡ受体亚单位的内吞，使ＰＳＤ上受体的点状聚集增加，突触的传递效率增加，引起ＬＴＰ．他们还发现，ＳｙｎＧＡＰ调节Ｒａｐ活性的能力远高于Ｒａｓ．Ｂｅｒｂｅｒｉｃｈ等［２７］注意到电刺激过表达ＮＲ２Ｂ亚单位的转基因小鼠，诱导的ＬＴＰ明显增强，学习和记忆的能力亦增强．同时过表达转运ＮＲ２Ｂ亚单位的动力蛋白ＦＩＫ１７的转基因小鼠，亦可造成ＮＲ２Ｂ亚单位表达的增强、ＬＴＰ的增强以及学习和记忆的增强．为研究ＮＲ２亚单位对诱导突触可塑性的作用，最近他们用ＮＭＤＡ受体ＮＲ２亚单位的专一抑制剂进行实验，发现用抑制剂ＮＶＰ－ＡＡＭ０７７阻断ＮＲ２Ａ亚单位通道活性，强直刺激仍能诱导ＬＴＰ，说明ＮＲ２Ｂ亚单位的激活能诱发ＬＴＰ．无论ＮＲ２Ａ和ＮＲ２Ｂ亚单位的专一抑制剂或非专一性抑制剂都只能减低４０％的ＬＴＰ，不能全部阻断ＬＴＰ．说明ＮＲ２的２个亚单位对诱导ＬＴＰ并无选择性．以上结果还有不少的矛盾，但不能排除采用的神经元和实验条件上存在差异．虽然对ＮＭＤＡ受体的ＮＲ２Ｂ亚单位与哪种信号通路偶联，它诱导突触的增强还是减弱有着不同的看法，且ＮＲ２Ａ亚单位与Ｒａｓ／ＥＲＫ通路的连接还不清楚，但可以确定突触中ＮＲ２Ａ亚单位的激活可以诱发ＬＴＰ，突触中ＮＲ２Ｂ亚单位的激活亦可以诱发ＬＴＰ，同时突触外ＮＲ２Ｂ亚单位与ＳｙｎＧＡＰ的结合通过Ｒａｐ／Ｐ３８ＭＡＰＫ通路可诱发ＬＴＤ．３突触的结构可塑性树突棘是树突上兴奋性突触的突触后部分．棘头通过一个细小的颈部与树突的轴连接，是含有谷氨酸受体的功能单位，亦是一个整合输入信息和进行生化加工过程的独立单元，人们相信它可能是记忆贮存的地方．用定时的双光子激光扫描显微镜（ｔｉｍｅ－ｌａｐｓｅｔｗｏｐｈｏｔｏｎｌａｓｅｒ－ｓｃａｎｎｉｎｇｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ）可连续观察树突棘变化．绿色荧光蛋白标记神经元的ａｃｔｉｎ，观察到静息条件下树突棘是一个不断运动着的结构，大小和形状各异．棘中富含ａｃｔｉｎ纤维，在棘颈和棘头的中心ａｃｔｉｎ纤维成束状排列，棘头的周围ａｃｔｉｎ纤维成网络状排布．棘中的ａｃｔｉｎ处于永恒的变化中，仅有５％的ａｃｔｉｎ是稳定的，绝大部分的ａｃｔｉｎ在２ｍｉｎ内全部转换．棘的形状和大小决定了棘中ＡＭＰＡ受体的数量．蘑菇状的大棘头中ＡＭＰＡ受体高度聚集在ＰＳＤ上（１５０个ＡＭＰＡ受体／棘），是高效传递的突触．小棘头及丝状伪足中仅有ＮＭＤＡ受体，不含ＡＭＰＡ受体，可能是静息突触．大部分树突棘在几个月期间是稳定的，约５％的棘会出现发生或消失的变化．在神经活性诱导下可见到棘形态的双向变化及棘的发生和消失．这种结构可塑性的改变伴随着突触强度的可塑性变化［２８］．经典的电生理方法无法检测单个棘的突触后谷氨酸受体的敏感性，也不能直接测定ＡＭＰＡ受体数量．封闭的硝基吲哚谷氨酸甲氧基衍生物（ＭＮ１－ｇｌｕｔａｍａｔｅ）可被双光子激光激活，能从三维方向对单个树突棘释放谷氨酸，并通过荧光成像观察被激活的树突棘的变化［２９］．在谷氨酸诱导ＬＴＰ期间，刺激后２０ｓ即可见到棘变大，变化高峰在６０ｓ，有些棘的变化持续１ｈ以上．蘑菇状棘头（大棘）瞬时变大，但会较快恢复原状．仅含ＮＭＤＡ受体的小棘会持续增大且伴有ＡＭＰＡ受体迁入．进一步研究发现，棘颈的形态（长度和直径）决定了活化的突触中内流Ｃａ２＋的浓度和维持的时间．蘑菇状大棘的棘颈短粗，突触后内流Ｃａ２＋升高后容易扩６１５··。
学习和记忆与LTP关系的研究进展彭建安
河南职工医学院学报 Vol .20No .3Jun .2008 Journal of Henan M edical College f or Staff and Workers收稿日期:2008-01-10作者简介:彭建安(1972-),男,江西省吉安市人,本科,讲师,从事医学教学工作。
学习和记忆与L TP 关系的研究进展彭建安,郭 萍(井冈山大学医学院解剖教研室,江西吉安343000)[摘要] 学习和记忆是与认知有关的两个不同过程,其中,记忆又分为陈述性记忆和非陈述性记忆两个主要系统。
突触可塑性是记忆痕迹的基础,LTP 是突触可塑性的重要表现形式,其变化与多种蛋白质的表达有关,不同的学习记忆过程会引起不同的基因表达并产生不同的蛋白质。
本文就学习与记忆脑功能定位、神经生理学及神经生物化学机制、学习记忆与LTP 关系近年来研究进展作一综述。
[关键词] 学习;记忆;LTP;记忆系统;神经生物学[中图分类号] G 753 [文献标识码] B [文章编号] 1008-9276(2008)03-0315-05 学习和记忆是中枢神经系统高级活动的一种方式,是高等动物和人类认知的基础,也是动物赖以生存和进化发展的关键。
学习和记忆的内容不同,学习过程和记忆过程的特点也并不完全相同。
陈述性记忆和非陈述性记忆系统是两个主要的记忆系统,突触可塑性变化和不同蛋白质的表达是记忆痕迹的基础,长时程增强(l ong 2ter m potentiati on,LTP )是记忆形成过程中细胞活动特征性的表现形式,不同的学习记忆过程会引起不同的基因表达并产生不同的蛋白质。
该文对近些年学习和记忆与LTP 之间关系的研究作简单综述。
1 LTP 与学习和记忆对LTP 与学习和记忆的关系的研究,一般从以下三个方面着手:①学习过程是否能够产生突触效率的变化;②通过使LTP 饱和是否可以阻断学习和记忆功能;③通过药理手段或基因操作来影响LTP 的诱导,从而改变学习和记忆功能。
睡眠和清醒的神经生物学机理及与学习记忆的关联-人体生理学论文-基础医学论文-医学论文
睡眠和清醒的神经生物学机理及与学习记忆的关联-人体生理学论文-基础医学论文-医学论文——文章均为WORD文档，下载后可直接编辑使用亦可打印——一、睡眠和清醒的神经生物学机理睡眠对动物的生存至关重要，剥夺睡眠对机体的影响比剥夺食物更明显，并最终导致。
睡眠是长期生物进化过程中机体对自然环境反应和适应的结果，日出而作，日入而息，具有生物钟自身固有的昼夜节律的基本特点.在哺乳动物，控制昼夜节律的总生物钟位于下丘脑视交叉上核，其他外周系统，如免疫、消化系统以及体温等也都有相对的节律性调节机制。
下丘脑视交叉上核的生物钟细胞有很强的自主节律性，也受其他生物节律活动和外界环境如自然光线强弱周期的调节和影响。
哺乳动物视网膜有一些散在的节细胞对光线的快速变化不敏感，但对外界光线的持续性变化敏感；这些细胞直接投射到视交叉上核，其所传送的信息对生物钟细胞的活动至关重要，以协调和维持生物钟昼夜周期同实际的晨昏变化的基本一致.视交叉上核的生物钟细胞还将自然界光线的持续性变化传送到松果腺，调节褪黑素的分泌（见后）,后者再以反馈的方式影响视交叉上核生物钟细胞的活动。
这一反馈调节的详细机制尚有待进一步阐明；但其基本原理使体内固有昼夜节律性变得可调，从而形成了时差现象和倒时差这一对矛盾。
例如生活在北纬70 度以上的驯鹿的昼夜节律在夏季的长白日和冬季的长黑日发生可逆性的消失.有大量行为学研究提示，启动睡眠的生物钟每日敲响两次，间隔约12 小时。
通常是子夜和中午稍后，所以人有午饭后困顿（post-lunch dip）之感.曾经认为，午后困顿是午餐后较大比例的血液流向胃肠道，大脑相对缺血所致。
实验观察表明不吃午饭的人照样到时犯困；这个时间工作效率低，交通事故增加；核心体温每日也有两个相对应的最低点；内分泌和消化系统也有相应的变化。
可见午睡并非习惯,而是机体需要，由机体生物钟决定。
生物钟这一双谷节奏还得到数学模拟研究的支持，但尚未在下丘脑视交叉上核的生物钟细胞得到证实，表明午休和夜间睡眠的启动机制不同，机体表现方式也不一样。
学习与记忆神经生物学
保持的阶段。
巩固 储存
Retrieval---将储存于脑内的信息提取出来使之 再现于意识中的过程，即回忆过程。
（三）记忆的基本类型
外界信息输入→ 瞬时记忆
注 意
短时记忆
重 复
不重复
长时记忆
遗忘
遗
信息丢
忘
失
可再 能现 遗 忘
记忆的分级模式
永久记忆
终 生 不 忘
记忆时程及特点的比较
记忆类别 瞬时记忆
（2）突触前受体的作用：参与神经递质释放的负反馈调节
（3）另外，神经递质转运体表达及功能变化也可能在突触 传递效能的可塑性变化中起重要作用
•突触形态结构可塑性的生理生化机制
1、伏衬蛋白
又称钙调素结合蛋白、钙调血影蛋白及突触后密集二聚体。该蛋白 浓集于神经元及突触后膜特化部位，与细胞骨架蛋白及收缩蛋白相 连而形成一个可流动的质膜衬里层。其参与结构可塑性的机制：
陈述性记忆：
记
事实、活动事件等——内侧颞叶 medial temporal
忆
lobe，
间脑 diencephalon
非陈述性记忆： 技巧，习惯——纹状体 striatum 简单的经典条件反射——杏仁核 amygdala，
小脑 cerebellum 非联合型学习——反射通路 reflex pathway
的强大动力 (四)、学习与记忆的电生理指标---LTP, LTD (五)、海兔等低等动物模型在学习记忆研究中的贡献 (六)、学习与记忆的神经化学研究 (七)、分子生物学等新兴学科的参与
三、学习记忆研究中的主要
实验动物模型
目前实验室用以研究学习记忆的主要行为模式有三类： habituation/orienting reflex ---一个特定刺激单纯地反 复出现时，机体对这个刺激的反应逐渐减弱的现象。 classical conditioning---一个中性刺激与非条件刺激在 时间上接近，反复结合，使有机体对中性刺激逐渐产 生与非条件刺激所引起的相似的应答反应。“巴甫洛 夫” operant conditioning---通过有机体自身的某个特定操 作动作而获得食物或回避有害刺激的反应活动。“斯
学习与记忆的神经生物学基础
学习与记忆的神经生物学基础学习和记忆是人类最重要的认知功能之一。
了解学习与记忆的神经生物学基础对于深入理解人类思维与认知过程至关重要。
本文将探讨学习与记忆的神经生物学机制，包括突触可塑性、神经元活动与脑区功能。
一、突触可塑性学习与记忆的神经生物学基础之一是突触可塑性。
突触是神经元之间传递信息的连接点。
突触可塑性指的是突触连接的强度和效率可以通过学习和经验改变。
研究表明，突触可塑性与学习和记忆密切相关。
长期增强型突触可塑性（LTP）是突触连接强化的过程，而长期抑制型突触可塑性（LTD）则是突触连接削弱的过程。
这种突触可塑性的调节机制使我们能够获取和储存新的信息，同时也能够将不再需要的信息遗忘。
二、神经元活动学习与记忆的神经生物学基础还涉及神经元活动。
神经元是构成神经系统的基本单位。
研究发现，学习和记忆的形成与神经元之间的信息传递和活动密切相关。
当我们学习新的知识或技能时，神经元之间的连接会发生变化。
这种变化可以通过产生新的突触连接或者增强已有的突触连接来实现。
这些突触连接的改变进一步促进了神经元之间的信息传递，从而形成了记忆。
三、脑区功能学习与记忆的神经生物学基础还涉及脑区功能。
脑区是大脑的特定区域，负责不同的认知功能。
研究发现，不同的脑区在学习和记忆过程中起着不同的作用。
例如，海马体是深度参与学习和记忆的脑区之一。
研究表明，海马体对于将短期记忆转换为长期记忆至关重要。
另外，杏仁核与情绪记忆有关，大脑皮层则负责高级认知和学习。
此外，脑区之间的相互连接和网络也对学习与记忆起着重要作用。
不同脑区之间的信息传递和协调促进了学习和记忆的形成。
结语学习与记忆的神经生物学基础是一个复杂而精彩的研究领域。
通过理解突触可塑性、神经元活动和脑区功能等方面的机制，我们能够更好地了解学习与记忆的过程。
未来的研究将进一步揭示学习与记忆的神经生物学基础，并为相关领域的应用提供新的思路与方法。
注：本文中无法提供具体外部参考链接，如需查阅相关文献，请自行搜索相关学术数据库或图书馆资源。
第五章学习与记忆的神经生物学ppt课件
二、暂时联系与异源性突触易化
（一）巴甫洛夫：认为条件反射建立的
基础是条件刺激和非条件刺激在脑内引起的兴 奋灶间形成了暂时联系
（二）50－60年代，细胞电生理学与电 子显微镜的超微结构研究 ： 异源性突触联系
（三）80年代末期，脑生物化学研 究
当代神经科学认识到暂时联系的形成， 是神经元的普遍机能特性，它的生理学基础是 大量异源性突触间的易化――异源性突触易化。
学习行为形成的指标是动物通过尝试 与错误的经验积累，使正确反应所需 的时间逐渐缩短。
效果律：在尝试与错误式学习中，具 有生物学或社会强化效果的联想能较 快形成与巩固，就是效果律；
练习律：对某一类情景的各种反应中， 只有那些与情景多次重复发生的行为
才能巩固和加强，就是练习律。
经典条件反射 巴甫洛夫
3、形态结构的变化包括突触的增多或增大， 树突的大小、传导性及其内部的化学组成的 改变 。
（一）陈述性记忆的神经回路
边缘系统中内侧颞叶、内侧丘脑、内侧额叶
（二）非陈述性记忆的神经回路
纹状体
第四节 学习和记忆与突触可塑性
一、学习记忆与突触结构的可塑性
（一）低等动物学习训练中突触的解剖学变化 （二）哺乳动物学习过程中树突触数目的变化
第五节 学习与记忆的分子机制
一、习惯化和敏感化的机制
（一）习惯化的机制 （二）敏感化机制
敏感化的机制是感觉神经元和运动神经元突触传递效能的 增强
二、条件反射的机制
（一）习惯化的机制
1991年，Kandel 1、短期习惯化
短期习惯化的机制是突触传递功能的短暂下降
2、长期习惯化
长期习惯化的机制可能是感觉神经元和运动神经元 突触连接机 能的有效性 遭到破坏所致。
学习的本质就是记忆
学习的本质就是记忆如果你说风能其实就是太阳能，可能还有些人难以接受，但是如果你说学习其实就是记忆，估计会群情激奋，一下子站出很多的‘热血青年’。
我是很想看看那些自以为将学习和记忆研究透彻了的人，最后发现它俩其实是一回事时的表情。
不逞口舌之快，先搬文献，懒得深度挖掘，随便从网上百度了一下得到以下内容：《学习与记忆的神经生物学》2008年科学出版社出版的图书，作者是（美）凯斯纳。
同时找到了它的一个课件，其中关于学习和记忆的解释是：行为学：“学习是指经验引起的一种适应性行为变化，记忆是过去经验的存储和回忆”心理学：“记忆是一种心理过程，有识记、保持、再认或回忆组成”。
神经生理学：“学习主要是指人或动物通过神经系统接受外界环境信息而影响自身行为的过程，记忆是指获得的经验或信息在脑内存储和提取再现的神经活动过程”。
另外又找了一篇介绍学习和记忆的神经生物学基础的课件，其中给出的总结是：1、学习与记忆都不是一个统一的过程，也不是哪一种脑结构的特殊功能。
2、学习是积累经验与知识的过程，也是对外部事物前后关联的把握和理解的过程。
3、记忆是知识或经验的输入、保持和提取的过程。
要我说这些都已经过时了，不是说这些知识的论据过时，而是得出观点和结论过时。
先看第一份资料，行为学和心理学的观点已经基本体现在了神经生物学的结论中，所以只看神经生物学的定义就好了。
第二份资料中关于学习和记忆的解释与第一份的略有不同，但问题不大，而我的观点是学习本质上是记忆，所以要将学习向记忆靠拢。
为了避免歧义，我们先解读一下记忆，在第二份资料中“知识或经验的输入”，事实上我们生物神经网络的输入都是以感受器为源头，感受器将外界的声、光、气味、压力等各种信息信号转化成实时的神经脉冲信号，那么，知识与经验是个什么鬼？你是能看到知识还是能听到知识？你看到一个人做了一系列动作，这段影像就是知识或者是经验么？这显然不对。
比如“谁知道是怎么回事，她就撞过来了！”这里面有知识有经验吗？没有，但是你能记的这个场景，因为它是一段记忆。
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一、学习分类
非联合性学习 学习 联合性学习 经典条件反射 操纵式条件反射 习惯化 敏感化
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非联合性学习
非联合性学习： 人或动物受到
一次或多次单一刺激后形成的 。非联合性学习并不需要将两 个刺激联系起来。日常生活中 最长见的两种非联合性学习是 习惯化和敏感化。
与联合性学习的条件反射不同， 敏感化的形成不依赖于强弱刺激间的 配对，也不需要建立强弱刺激间的联 系，因而敏感化也称为假性条件化。
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非联合性学习
敏感化
当海兔的尾部受
到一个电刺激后 ，对喷水管一个 温和的触觉刺激 会引起鳃和喷水 管过于强烈的收 缩。
习惯化机制
来自喷水管的感觉 信息经感觉神经元 传自腹神经节，与 L7运动神经元形成 突触，L7支配腮肌 ，控制缩腮运动。 在这个简单的单突 触反射中，习惯化 发生在哪个环节？
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习惯化可能机制
习惯化发生在感觉神经元与运动 神经元的突触连接处？
脑内记忆系统
短时转化长时 长时事件记忆 长时语义记忆 非陈述记忆 颞叶 额前皮质 广泛地储存于新皮质 小脑和杏仁核 知觉、运动、情感回路
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神经机制
短时记忆和长时记忆是记忆过程中的两个不同阶 段，无法将它们严格的加以界限
短时记忆：神经活动可塑性
联合性学习
经典条件反射
⑴经典条件反射: 实验二 : 通常情况下当狗看到灯光时，其 后腿并不收缩。当狗后腿受到强烈的电 刺激时，其后腿立刻收缩。如果在狗后 腿受到强烈电刺激前，先让狗看到灯光 ，并如此反复重复多次，以后当狗再次 看到灯光时，其后腿便立刻收缩了。
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脑内记忆系统
对双侧颞叶损害病人的研究表明，Fra bibliotek马并不 参与短时记忆，它也不是长时记忆最终的储 存部位。
海马并不直接参与记忆的储存，但海马对大 脑其他区域的记忆储存有着不可缺少的辅助 作用。
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重复刺激感觉神经元后，在L7运动 神经元上引起的EPSP会逐渐减小
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非联合性学习
习惯化
突触后电位减弱的原因是因为感觉神 经元所释放的神经递质谷氨酸显著减 少，而突触后谷氨酸受体的敏感性没 有变化。
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非陈述性记忆
概
念
非陈述记忆包括感 知和运动技巧的学 习，以及对程序和 规则（如语法规则 ）的学习。骑车， 游泳等都是非陈述 记忆的例子。
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脑内记忆系统
那么海马的功能到底是什么呢？海马在 陈述记忆由短时记忆向长时记忆转化的 过程中起着重要的作用。因此海马损伤 后不能形成新的长时记忆，但已经形成 的长时记忆不会受到影响。海马很可能 是短时记忆转化为长时记忆的中转站。
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联合性学习（associative learning）
两个或两个以上事件在时 间上很接近地重复发生， 最后在脑内逐渐形成联系 。如经典条件反射和操作 式条件反射。
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联合性学习
动作电位 时间延长 神经递质的释放 Ca2+离子内流
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学习记忆的细胞和分子机制
蛋白质的合成
蛋白质和 mRNA 合成抑制剂能特异性地阻 滞长时记忆，包括缩鳃反射长时敏感化 ，而短时记忆不受影响。
表明基因的转录、翻译和蛋白质的合成参与 了长时记忆的形成，而与短时记忆无关。
经典条件反射
⑴经典条件反射: 实验一： 通常情况下当狗听到铃声时，其 唾液并不分泌。当狗进食时，其唾液开始 分泌。如果在狗喂食前先让狗听到铃声， 并如此反复重复多次，以后当狗再次听到 铃声时，其唾液便开始分泌了。可见狗学 会了将铃声与进食联系起来
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非联合性学习
习惯化(habituation)
提示： 我们所生活的这个世
界极其复杂，而我们的神经系 统处理各种信息的能力是很有 限的，因此我们必须通过习惯 化将那些对我们的生存没有明 确意义的信息过滤掉
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陈述性记忆
概
念
陈述记忆是有关时间、地点和人物的知识 ，这种记忆需要一个清醒地回忆的过程。 它的形成依赖于评价，比较和推理等认知 过程。 陈述记忆储存的是有关事件或事实的知识 ，它有时经过一次测试或一次经历即可形 成。我们通常所说的记忆就是指的陈述记 忆。
非联合性学习
敏感化(sensitization)
当人和动物受到某种强烈的或 伤害性刺激后对其他刺激的反 应增强。 例如当动物受到强烈的痛觉刺 激后，它对温和的触觉刺激也 会产生强烈的反应。
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非联合性学习
敏感化(sensitization)
学习与记忆
Learning and Memory: Basic Mechanisms
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概
念
学习： 获得新知识或新技能的过程—
—经历使大脑产生了变化
记忆： 将这种知识或技能编码，储存
以及随后读出的过程——大脑 在一段时间内保持了这种变化
联合性学习
操纵式条件反射
饥饿的大鼠放 入实验箱内, 实验箱内有一 个杠杆。大鼠 偶然压了一下 杠杆而随后立 刻出现食物， 大鼠会
?
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联合性学习
操纵式条件反射
操纵式条件反射:
如果大鼠偶然压了一下杠杆而 随后立刻出现食物，大鼠会随 后多次压杠杆以获得食物。
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陈述性记忆
分
类
历的记忆。例如“昨 天上午我上学了”
事件记忆——有关事件和个人经
陈述忆记忆
语义记忆——有关事实的记忆。如 “水往低处流”
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非陈述性记忆
概
念
是有关如何操作某件事情的能力，它 不需要清醒地回忆。 具有自主性或反射性。这种记忆的形 成和回忆都不依赖意识或认知过程， 因此非陈述记忆是意识下的。 这种记忆是通过反复重复而逐渐形成 的，主要表现为行为的改变。 通常非陈述记忆不能用语言表达。
中间型
长时记忆
真正的长时记忆
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记忆的储存有阶段性
输入
短暂记忆的储存 长期记忆的储存
查询和读出 输出
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记忆的储存有阶段性
记忆储存的阶段性是从短时记忆向 长时记忆的转化过程 刚学到的新知识先在短时工作记忆 中加工，然后经过一步或若干步转 化为永久性的长时记忆。 当回忆时，一个搜寻和提取系统从 储存的记忆中找到所要的信息
解释——正进行着活动的神 经元将信息储存下来
长时记忆：脑内长期
的功能结构变化—— 新的蛋白质合成
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学习记忆的细胞和分子机制
cAMP-PKA途径
PKA
磷酸化
L型Ca2+离子通道
磷酸化
K+离子通道 关闭 N型Ca2+ 离子通道
PKC
PKC
Ca2+离子内流
经典条件反射
消退 (extinction)： 建立了条件反射后，如果非条件刺激反 复不与条件刺激同时出现，所建立的条 件反射会逐渐减弱直至消失。 消退并不是遗忘。消退是一个新的学习 过程。 消退所学习的是条件刺激预示着非条件 刺激不再到来。
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非联合性学习
敏感化
敏感化是当
动物受到一 个伤害性刺 激后增强对 其他非伤害 性刺激的反 应性。
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敏感化的机制
易化中间神经元释放的神经递质5-HT与感觉神经元 上的5-HT4受体结合，再通过Gs蛋白的作用使AC的 活力增强，从而使感觉神经元末梢内的cAMP增加， cAMP激活PKA。 激活的PKA至少有3个功能：