第六章 多基因病的遗传

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二、遗传度及其估算
已知表型是基因型与环境共同作用的结果，一个数量 性状的变异总是包括遗传变异和环境变异两个组成部分，
这样，可用方差来表示各项变异的程度，即
表型方差＝遗传方差＋环境方差 为了衡量遗传方差和环境方差在表型方差中的相对作 用，常采用遗传度（heritability）这一指标，指遗传方 差占表型方差的比值，又称遗传率。
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子
二
代
身
高
变
异
20
15 6
1
0162 1152 2142 3132
15
6
1
4122 5112 6102
基
因
组
合
20
影响身材发育的环境因素
如营养好坏、阳光充足与否、是否进行体育锻炼。这三 对环境因素随机组合的结果，其相应频数组成柱形图，同
样可连成一条接近正态分布的曲线。
遗传因素和环境条件二者组合，使数量性状的表现型 出现数量级差，其分布接近于正态分布曲线。
性状 变异
性状 辨别 个体 变异
12
三、数量性状的多基因遗传假说
1909年，瑞典的遗传学家尼尔森提出，内容： •数量性状的遗传基础是两对以上的基因； •这些基因是共显性的； •这些基因都是微效基因，但有加性效应；
•数量性状还受到环境因素的影响。
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四、数量性状的多基因遗传 例如，假定人的肤色取决于AaBb两对基因，A、B是黑 肤色基因，a、b是白肤色基因，两个纯种个体婚配， 子一代都是中间类型。 AABB × aabb AaBb
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第二节
疾病的多基因遗传
多基因病是一类患病率较高、发病较为复杂的疾病。
在分析和研究其病因、发病机制、再发风险估计等，不仅
要分析遗传因素，同时又不能忽视环境因素影响。
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一、易患性与发病淤滞阈值
易患性（liability）多基因遗传病的发生中，遗传传 因素和环境因素共同作用，决定一个个体是否易于患病，
7 个 等 级
17
精子
A1B1C1 A1B1C2 A1B2C1 A1B2C2 A2B1C1 A2B1C2 A2B2C1 A2B2C2
A BC
1
1
1
A1 B1 C2 卵 A BC
1 2 1 2 1
A BC
2 1
2
A BC
1
A2 B1 C2 子 A2 B2 C1
2 2 2
A BC
A1 B1 C1 A1 B1 C1 A1 1 B 1 C 1 A 1 B 1 C 1 A 1 B C1 A1 B1 C1 A1 B1 C1 1 A 1 B 1 C
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在±1个标准差（0）范围内的面积占曲线内总面积 的68%，以外的面积的占32%，两边各占16%；在±2个标 准差以内面积占总面积的95.4%，标准差以外的面积占
4.6%，两边各占2.3%；在±3个标准差时，标准差以内
面积占总面积的99.74%,以外面积占0.26%，两边各占 0.13%。
95.4% 68% 99.7%
A1 B1 C1 A1 B1 C2 A1 2 B 1 C 1 A 2 B 2 C 2 A 1 B C1 A2 B1 C2 A2 B2 C1 2 A 2 B 2 C
A1 A1 B1 B1 C1 C2 A1 A1 B1 B1 C2 C2 A1 A1 1 2 B B 2 1 CC 1 1 A A 1 2 B B 2 2 CC 1 2 A A 1 1 B B C2 C1 A1 A2 B1 B1 C2 C2 A1 A2 B1 B2 C2 C1 1 2 A A 1 2 B B 2 2 C C
第六章
多基因疾病的遗传
郑州大学基础医学院 细胞生物学与医学遗传学教研室
封青川fengqingchuan@zzu.edu.cn
前言
人类的一些性状或遗传病不是决定于一对主基因，而是有多对 基因协同决定，这些基因对表型的影响小，故称微效基因（ minor gene），多对微效基因累加起来可以形成明显的表型效 应，称为加性效应。这些基因称为加性基因（additive gene） 。 多基因遗传时，除受微效基因作用外，还受环境因素的影响， 因此，这种遗传方式又称多基因遗传或多因子遗传（ multifactorial inheritance）。
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Holzinger公式 通过双生子发病一致率计算 h2
遗传度=(CMZT－ CDZT) / (100 － CDZT)
CMZT: 单卵双生发
多基因遗传特点 1.两个极端变异(纯合子 homozygous)的个体婚 配,其子一代（first filial generation）都是中间 类型,但环境因素的影响会使其发生一定范围的 变异。 2.两个中间类型的子一代个体婚配所产生的子二代 （second filial generation）个体,大都属于中间类 型的个体,但其变异范围比子一代更广泛。 3.在一个随机婚配的群体中,变异范围十分广泛, 但大多数个体仍然接近于中间类型,极端变异的 个体很少。
表 5-5 三对非连锁基因的组合格局及其频率 基因组合格局 身高等级 频 率 1 2 1 1 1 1 1 1 60 AABBCC 0 1/64 1 2 1 2 1 1 1 1 51 AABBCC I 6/64 A1 A1 B1 B2 C1 C1 A1 A1 B1 B1 C1 C2 41 22 A2 A2 B1 B1 C1C1 II 15/64 1 1 2 2 1 1 AABBCC A1 A2 B1 B1 C2 C2 A1 A2 B1 B2 C1 C1 A1 A2 B1 B1 C1 C2 A1 A1 B1 B2 C1 C2 1 2 33 A1 A2 B1 B2 C1C2 III 20/64 A1 A1 B1 B2 C2 C2 A1 A2 B1 B1 C2 C2 A1 A1 B2 B2 C1 C2 A1 A2 B2 B2 C1 C1 A2 A2 B1 B1 C1 C2 A2 A2 B1 B2 C1 C1 1 2 24 A1 A1 B2 B2 C2C2 IV 15/64 A2 A2 B1 B1 C2 C2 A2 A2 B2 B2 C1 C1 A1 A2 B1 B2 C2 C2 A1 A2 B2 B2 C1 C2 A2 A2 B1 B2 C1 C2 11 52 A1 A2 B2 B2 C2C2 V 6/64 2 2 1 2 2 2 AABBCC A2 A2 B2 B2 C1 C2 1 2 06 A2 A2 B2 B2 C2C2 VI 1/64
变 员 15 数 10 5 20
易 患 性 平 均 值
群体发病率 高
低
易患性
群体易患性变异分布示意图
26
阈值标志着: 患病所需最低易感性基因数量。 阈值的作用: 阈值将易患性连续变异、呈正态分布的群体分 成正常群体和患者群体两部分。 如 何 估 算 易 患 性
个体易患性能否直接估算？
个体易患性的高低只能间接通过子代的发 病情况做出简单推测。 群体易患性平均值的高低如何估算？ 群体易患性平均值的高低可通过群体发病 率做出估计。
图2
aa
Aa
AA
4
Example 1
并指 Ⅰ型
患 者 群 体
遗传 方式 AD
正 常 群 体
完全显性
AA/Aa
aa
5
Example 2
基因型
表现型
genotype
phenotype
正 常 携带者 患 者 AR
(苯丙酮尿症)
群体中苯丙氨酸 羟化酶含量的变异
PP
Pp
pp
PP
Pp
pp
6
二、数量性状（quantitative character ） 有一些性状，其变异在群体中的分布是连续的，不同 个体之间只有程度或数量上的差别，没有质的界线，称为 数量性状。如身高、体重、血压等。
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在多基因遗传病中，遗传度的含义是多基因累加效应对疾 病易患性变异的贡献大小。遗传度越大，表明遗传因素对
病因的贡献越大。
遗传度=100%， 遗传度≥70%～80%， 遗传度≤30%～40%， 遗传度=0
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遗传度的计算有三种方式： •通过一般群体与患者一级亲属发病率计算遗传度； •通过患者一级亲属和对照组亲属发病率计算遗传度； •通过双生子发病一致率计算遗传度。
A2 A1 B1 B1 C1 C1 A2 A1 B1 B1 C1 C2 A2 A1 1 2 B B 1 1 C C 2 1 AA 1 2 B B 1 2 C C 2 2 AA 1 1 B B C1 C1 A2 A2 B1 B1 C1 C2 A2 A2 B1 B2 C1 C1 2 2 AA 1 2 B B 1 2 C C
A1 A1 B2 B1 C1 C1 A1 A1 B2 B1 C1 C2 A1 A1 1 1 B B 1 1 C C 1 1 A A 2 2 BB 1 2 C C 1 2 A A 2 1 B B C1 C1 A1 A2 B2 B1 C1 C2 A1 A2 B2 B2 C1 C1 1 2 A A 2 2 BB 1 2 C C
A2 A1 B1 B1 C2 C1 A2 A1 B1 B1 C2 C2 A2 A1 1 2 B B 2 1 CC 2 1 AA 1 2 B B 2 2 CC 2 2 AA 1 1 B B C2 C1 A2 A2 B1 B1 C2 C2 A2 A2 B1 B2 C2 C1 2 2 AA 1 2 B B 2 2 CC
A2 A1 B2 B1 C2 C1 A2 A1 B2 B1 C2 C2 A2 A1 2 2 B B 2 1 C C 2 1 AA 2 2 BB 2 2 CC 2 2 AA 2 1 BB C2 C1 A2 A2 B2 B1 C2 C2 A2 A2 B2 B2 C2 C1 2 2 AA 2 2 BB 2 2 CC
第一节
一、质量性状
数量性状的多基因遗传
质量性状（qualitative character）：单基因遗传
中所涉及的遗传性状都是由一对基因所控制，相对性状之 间的差别明显，一个群体中的变异分布是不连续的，可将 变异的个体明显地区分为2-3组，没有中间类型，这类性 状称为质量性状。
3
图1Baidu Nhomakorabea
AA和Aa
aa
此特性称为易患性。
易感性（susceptibility）在多基因病中，由多基因基 础决定的发生某多基因病的风险的高低，称为易感性。
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高 易患性 低
发病可能性高 发病可能性低 极端个体少 中间个体多
群体 易患性
正 态 分 布
25
阈值(threshold. T) 当一个个体易患性高达一 定限度时,将引发疾病,此限度即为阈值.在一定 的环境条件下，阈值代表发病所必需的最低的致 病基因的数量。 T
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子二代
father
AaBb
mother
配 子
9 种 基 因 型
5 个 等 级
身
高
假设:有三对非连锁的基因决定人类的身高， A1B1C1对身高发育的增强作用高于A2B2C2 .
A1B1C1 A1B1C1 A1B1C1 A2B2C2
A2B2C2 A2B2C2
F1
16
8种配子类型
27种基因型
F2 A1B1C1A 2B 2C 2
16% 2.3% 0.13%
28
变 员 数
80 70 60 50 40 30 20 10
低
阈值
平 均 值
0 1 2 3
群体发病率2.3% 群体发病率0.13%
易患性
高
29
阈值与平均值距离越近，其群体易患性的平均值 越高，阈值越低，则群体发病率也越高。 阈值与平均值距离越远，其群体易患性平均值越 低；阈值越高，则群体发病率越低。。
A2 A1 B2 B1 C1 C1 A2 A1 B2 B1 C1 C2 A2 A1 2 2 B B 1 1 C C 2 1 AA 2 2 BB 1 2 C C 2 2 AA 2 1 BB C1 C1 A2 A2 B2 B1 C1 C2 A2 A2 B2 B2 C1 C1 2 2 AA 2 2 BB 1 2 C C
7
Example 1
变 员 数
身高cm
130 140 150 160 170 180 190 200
8
9
Example 2
10
Example 3
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质 性状
量
性
状
数
量
性
状
由单基因控制 有明显的相对性 和不连续性 相对性状界线分 明,互不混淆 可明显分为 2~3个群体
受多基因控制及环 境因素影响 无质的差别、呈连 续的量变特征 性状间差别甚微、 界线难辨 呈正态分布
A1 A1 B2 B1 C2 C1 A1 A1 B2 B1 C2 C2 A1 A1 2 2 BB 1 1 C C 1 1 A A 2 2 BB 2 2 CC 1 2 A A 2 1 BB C2 C1 A1 A2 B2 B1 C2 C2 A1 A2 B2 B2 C2 C1 1 2 A A 2 2 B B 2 2 CC