药剂学电子书第五版(第六章 注射剂)

第六章注射剂第一节概述一．注射剂的定义及特点（一）定义注射剂(injections)系指药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳状液、混悬液，以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液。

（二）特点注射剂是应用最广泛的剂型之一，主要因为它具备下列优点：（1）药效迅速注射剂直接注入人体组织吸收快，而静脉注射，由于是直接进入血管而没有吸收阶段，所有剂型中起效最快，可用于抢救危重病人。

（2）剂量准确、作用可靠注射剂属于非胃肠道给药途径，不受胃肠道诸因素影响，因此剂量准确、作用可靠。

（3）适于不能口服给药的病人对有吞咽困难及处于昏迷的病人，均可注射给药（4）适于不能口服的药物某些药物，如胰岛素可被消化液破坏，异丙肾上腺素在肠系膜被生物转化，而链霉素与胃内溶物形成不能吸收的复合物。

因此，这些药物都可制成注射剂而发挥疗效。

（5）可产生定位、靶向及长效作用局部麻醉药注射剂可以产生局部定位作用，脂质体、微球等微粒系统静脉注射具有靶向作用，而混悬型注射剂，特别是油性混悬剂，及皮下注射微球等均具有长效作用。

虽然注射剂应用广泛，但也存在缺点：（1）使用不便除少数的注射剂，如胰岛素注射剂由于需长期注射，病人经过培训可自行注射外，注射剂一般不能自己使用，需由经过训练的医护人员注射，以保证安全。

（2）注射疼痛注射引起局部组织损伤或由于药物的性质等导致疼痛感，影响病人使用的顺从性，在婴幼儿中尤其显著。

一种新型的无针型喷射式注射器（jet injector）正在国外逐步推广应用。

这种设备是使用压力代替针头进行注射。

它的特点是消除患者对针头的恐惧感，同时也减少针头注射时的疼痛及注射部位的损伤。

Bennett等将14名患者随机分为两组，分别用针头注射器及喷射式注射器皮下给以抗焦虑药速眠安（Midazolam）。

结果表明，喷射式注射器更舒服，针头注射器具有持续性疼痛。

血药浓度的数据表明，喷射式注射器比针头注射器更快达到峰值，但两者之间的峰值没有显著差异[1]。

Munshi等使用喷射式注射器对100名3~13岁的儿童进行牙科局部麻醉的临床评价，结果表明儿童明显喜欢该注射器，不象对针头注射器那样产生生理及心理的排斥[2]。

（3）生产过程复杂、对生产的环境及设备要求高为保证注射剂的安全与有效，需要经过较为复杂的生产过程；同时注射剂是所有剂型中对生产环境要求最高的剂型，并且要求一定生产设备保证产品质量及提高生产效率。

二、注射剂的分类及给药途径(一)按分散系统分类：1.溶液型注射剂对于易溶于水而且在水溶液中稳定的药物，则制成溶液型注射剂，如氯化钠注射液，葡萄糖注射液等。

2 注射用无菌粉末注射用无菌粉剂亦称粉针，系将供注射用的无菌粉末状药物装入安瓿或其他适宜容器中，临床前用适当的溶剂溶解或使混悬而成的制剂。

例如遇水不稳定的药物青霉素， -糜蛋白酶等的粉针剂。

3. 混悬型注射剂水难溶性药物或注射后要求延长药效作用的药物，可制成水或油的混悬液，如醋酸可的松注射液。

这类注射剂一般仅供肌内注射。

4. 乳剂型注射剂水不溶性液体药物，根据医疗需要可以制成乳剂型注射剂，例如胶丁钙注射液和静脉注射脂肪乳剂等。

（二）按注射体积分类（1）注射液即小体积注射剂，每次注射体积在1~50 ml之间。

（2）输液即大体积注射剂，每次注射体积在100 ml~数千毫升之间。

（三）给药途径：（1）皮内注射（intradermal(ID) route）：注射于表皮与真皮之间，一次剂量在0.2m1以下，常用于过敏性试验或疾病诊断，如毒霉素皮试液、白喉诊断毒素等。

（2）皮下注射（subcutaneous(SC) route）：注射于真皮与肌肉之间的松软组织内，一般用量为1～2m1。

皮下注射剂主要是水溶液，药物吸收速度稍慢。

由于人体皮下感觉比肌肉敏感，故具有刺激性的药物混悬液，一般不宜作皮下注射。

（3）肌内注射（intramuscular(IM) route）：注射于肌肉组织中，一次剂量为1～5m1。

注射油溶液、混悬液及乳浊液具有一定的延效作用，且乳浊液有一定的淋巴靶向性。

（4）静脉注射（intravenous(I.V) route）：注入静脉内，一次剂量自几毫升至几千毫升，且多为水溶液。

油溶液和混悬液或乳浊液易引起毛细血管栓塞，一般不宜静脉注射，但平均直径<1μm的乳浊液，可作静脉注射。

凡能导致红细胞溶解或使蛋白质沉淀的药液，均不宜静脉给药。

（5）脊椎腔注射（vertebra caval route）：注入脊椎四周蜘蛛膜下腔内，一次剂量一般不得超过10ml。

由于神经组织比较敏感，且脊椎液缓冲容量小、循环慢，故脊椎腔注射剂必须等渗，pH值在5.0～8.0之间，注入时应缓慢。

（6）动脉内注射（intra-arterial route）：注入靶区动脉末端，如诊断用动脉造影剂、肝动脉栓塞剂等。

（7）其他：包括心内注射、关节内注射、滑膜腔内注射、穴位注射以及鞘内注射等三、注射剂的质量要求由于注射剂直接注入人体内部，所以必须确保注射质量，注射剂的质量要求有：(一)无菌注射剂成品中不应含有任何活的微生物。

不管用什么方法制备，都必须达到药典无菌检查的要求。

(二)无热原无热原是注射剂的重要质量指标，特别是用大量的，供静脉注射及脊椎腔注射的药物制剂，均需进行热原检查，合格后方能使用。

(三)澄明度注射溶液要在规定条件下检查，不得有肉眼可见的混浊或异物。

鉴于微粒引入人体所造成的危害，目前对澄明度的要求更严。

具体内容参看本章质量检查部分。

(四)安全性注射剂不能引起对组织刺激或发生毒性反应，特别是非水溶剂及一些附加剂，必须经过必要的动物实验，确保使用安全。

(五)渗透压注射剂要有一定的渗透压，其渗透压要求与血浆的渗透压相等或接近。

(六)pH注射剂的pH要求与血液相等或接近，血液pH7.4，注射剂一般控制在4～9的范围内。

(七)稳定性注射剂多系水溶液，而且从制造到使用需要经过一段时间，所以稳定性问题比其它剂型突出，故要求注射剂具有必要的物理稳定性和化学稳定性，确保产品在贮存期内安全有效。

(八)降压物质有些注射液，如复方氨基酸注射液，其降压物质必须符合规定，以保证用药安全。

具体来说，各种给药途径的注射的要求如下：1．静脉注射静脉注射分静脉推注与静脉滴注。

推注用量为5~50 ml，而滴注用量可多达数千毫升。

静脉注射多为药物水溶液，但近年来，临床上使用了O/W静脉脂肪乳剂及含有药物的脂质体等静脉注射剂，除满足注射剂的一般质量要求外，它们的粒径小于1 m,以免造成毛细血管栓塞。

凡能导致红细胞溶解或使蛋白质沉淀的药物均不宜静脉注射。

静脉注射的药物溶液必须调节至与血浆等渗或微高渗并不得加抑菌剂。

2．脊椎腔注射由于脊椎神经组织分布较为稠密且脊椎液循环较慢，因此，注入体积应小于10 ml，并严格控制其质量。

只能用药物水溶液，pH 5~8之间，渗透压必须调节至与脊椎液相等且不得加抑菌剂。

3.肌内注射注射部位大多为臀肌及上臂三角肌，注射体积为1~5 ml。

由于存在吸收过程，起效比静脉注射慢，但持续时间却较其长。

除水溶液外，油溶液、混悬液及乳状液均可肌肉内注射。

对多剂量、无菌操作法及过滤灭菌法生产的注射剂可加入适当的抑菌剂。

4.皮下注射注射于真皮与肌肉之间皮下组织，注射体积为1~2 ml。

此部位的药物吸收更趋缓慢，胰岛素注射液即为皮下注射，防止吸收过快造成血糖过度降低。

皮下注射主要是水溶液，也有混悬液，但可能导致硬结或脓肿。

5.皮内注射注射于表皮与真皮之间，注射体积小于0.2 ml。

皮内注射常用于疾病诊断、脱敏治疗及过敏性试验。

主要为水溶液。

第二节注射剂的溶剂与附加剂一、注射用水(一)注射用水、纯化水、灭菌注射用水与制药用水注射用水为纯化水经蒸馏所得的水。

纯化水为原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其适宜方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。

灭菌注射用水为注射用水经灭菌所得的水。

制药用水包括纯化水、注射用水与灭菌注射用水。

纯化水可作为配制普通药物制剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制。

注射用水为配制注射剂用的溶剂。

灭菌注射用水主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。

(二)注射用水的质量要求注射用水的质量要求在《中国药典》2000年版中有严格规定。

除一般蒸馏水的检查项目如酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、铵盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等均应符合规定外，还必须通过热原检查。

(三)热原热原(Pyrogens)是微生的代谢产物。

大多数细菌都能产生，致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌所产生的热原。

霉菌甚至病毒也能产生热原。

含有热原的输液注入人体，大约半小时以后，就使人体发冷、寒战、体温升高、身痛、出汗、恶心呕吐等不良反应，有时体温可升至40℃，严重者出现昏迷、虚脱，甚至有生命危险。

热原反应的温度变化曲线，因热原种类不同而有差异。

一般先经过一个短的潜伏期后，温度略微上升，然后又略微下降，接着又很快上升，并出现一个高峰，根据这种现象而导致一个假设：即细菌性热原本身不引起发热反应。

但热原使多型核白细胞(polymorphonucler leucocyte)及其他细胞释放一种内源性热原(endogenous pyrogen)，虽然有人提出内源性热原可能是蛋白质或脂蛋白(lipoprotein)组成，但其确切组成尚未肯完，它作用于视丘下部体温调节中枢，可能引起5-羟色胺的升高而导致发热[1]，热原的致热量因菌种而异，由于注射途径不同，引起发热反应的程度也有差异。

1.热原的组成热原是微生物的一种内毒素，它存在于细菌的细胞膜和固体膜之间。

内毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物，其中脂多糖(lipopolysaccharide)是内毒素的主要成分，具有特别强的热原活性，因而大致可以认为内毒素=热原=脂多糖。

脂多糖的化学组成因菌种不同而异，从大肠杆菌分出来的脂多糖中有68%～69%的糖(葡萄糖、半乳糖、庚糖、氨基葡萄糖、鼠李糖等)，12～13%的类脂化合物，7%的有机磷和其它一些成分。

热原的分子量一般为10 105左右。

2.热原的性质(1)耐热性一般说来，热原在60℃加热1小时不受影响，100℃也不会发生热解，在180℃3～4小时，250℃30～45分钟或650℃1分钟可使热原彻底破坏。

虽然已经发现某些热原具有热不稳定性，但在通常注射剂灭菌的条件下，往往不足以使热原破坏，这点必须引起注意；(2)滤过性热原体积小，约在1～5nm 之间，故一般滤器均可通过。

即使微孔滤膜，也不能截留。

但活性炭可以吸附热原；(3)水溶性热原能溶于水；(4)不挥发性热原本身不挥发，但在蒸馏时，往往可随水蒸汽雾滴带入蒸馏水，故应设法防止；(5)其它热原能被强酸、强碱破坏，也能被强氧化剂如高锰酸钾或过氧化氢所钝化，超声波也能破坏热原。