(完整版)美罗培南合成反应

美罗培南侧链的新合成方法

关键词：美罗培南；中间体；合成
中图分类号：０６２１．２
文献标识码：Ａ
文章编号：１００１ — ９６７７（２０１３）２２ — ００４７－０２
ＴｈｅＮｅｗＳｙｎｔｈｅｓｉｓＭｅｔｈｏｄｏｆｔｈｅＳｉｄｅｃｈａｉｎｏｆＭｅｒｏｐｅｎｅｍａ
第４１卷第２２期
２０１３年１１月
广
州
ห้องสมุดไป่ตู้
化
工
ＶｏＬ４１Ｎｏ．２２
Ｎｏｖｅｍｂｅｒ．２０１３
ＧｕａｎｇｚｈｏｕＣｈｅｍｉｃａｌＩｎｄｕｓｔｒｙ
美罗培南侧链的新合成方法
ＴＭＳ为内标。纯度用ＡｇｉｌｅｎｔＨＰＬＣ一１２６０高效液相色谱仪测定。
质谱用ＡｇｉｌｅｎｔｌＩＯＯＬＣ／ＭＳＤ测定。ＴＬＣ采用Ｅ．Ｍｅｒｃｋ公司的预铺硅胶铝箔卷（ＤＣ—ａｌｕｒｏｌｌｅＫｉｅｓｅｌｇｅｌ６０ＧＦ２５４，０～２ｍｍ）。
林奇泗，牟杰，张玲
（徐州医学院药学院，江苏
摘
特点。
徐州２２１００４）
要：以羟脯氨酸为起始原料，经过四步反应合成得到抗生素美罗培南的侧链（２Ｓ，４Ｒ）一２一二甲氨甲酰基一４一硫基一１一

美罗培南合成反应

药品美罗培南的合成工艺设计一、生产工艺确定（一）工艺工程该产品生产过程分为两个工段：第一步是催化氢化合成粗品美罗培南，采用一步反应，以聚合物为起始原料，经过催化氢化得到粗品美罗培南；第二工段为美罗培南的精制、干燥、灭菌以及包装工艺。

化学反应方程式（二）工艺流程框图10% ( w ) Pd —C 催化剂，THF,MOPS 溶液，缩合物0.1mol/L MOPS 溶液洗涤干燥，回收催化剂过滤减压蒸馏吸附冷冻干燥催化氢化THF 回收HP 20大孔吸附树脂柱大孔吸附树脂柱氢化（三）生产工艺过程叙述本设计工艺将工艺分为氢化和精制两个工段实施，现将生产工艺叙述如下。

1. 氢化反应工段（1）工艺规程①投料将聚合物、催化剂加入氢化反应釜中，打开MOPS 溶液以及甲醇计量罐阀门，向釜中加入液体，使聚合物（kg ）：催化剂（kg ）：MOPS 溶液（L ）：THF(L)=1:1:6:5开动搅拌，使之溶解②氢化反应向反应釜中通入氢气，保持压力在70 psi （约482.65kPa ）左右，温度保持在20℃-25℃内，反应6h 。

水/丙酮（1:1）洗脱水/丙酮回收精制③过滤停止搅拌，打开泄压阀是气压下降至当地大气压，回收过量的氢气。

将溶液将加入到压滤罐中，打开压缩空气进口阀，使压滤罐内压力为0.25MPa~0.30MPa，压滤后，滤液全部到分子蒸馏器中，滤渣用少量MOPS溶液洗涤后回收。

④减压过滤溶液进入蒸馏器后开始加热并开启真空泵蒸馏出的THF分尽水层，抽入计量罐在下次生产中回收套用。

⑤吸附以一定的流速把上述残液加到经过预处理的大孔吸附树脂柱的上端进行吸附。

2.精制过程①洗脱先用水清洗以除去树脂表面或内部还残留的杂质。

然后用洗脱液（水：丙酮=1:1）在一定的温度下以一定的流速进行洗脱。

将洗脱液转入脱色罐中【注】a.吸附树脂的预处理：吸附树脂预先用乙醇浸泡24h，用乙醇洗至流出液与水1：5不浑浊。

然后用水洗至无醇味，再用5%HCl通过树脂柱，浸泡2-4h，水洗至中性。

美罗培南中间体的合成与结构表征_马红梅

试剂：反式-4-羟基-L-脯氨酸（上海源聚生物科技有限公司）、氯甲酸对硝基苄（上海海曲化工有限公司）、甲磺酰氯（河南科邦化工有限公司）（以上试剂均为 CP）；三乙胺（上海菲达工贸有限公司和桥分公司）、硫代乙酸钾（上海晶纯试剂有限公司）（以上试剂均为 AR）。 2.2 实验步骤 2.2.1 （2S，4R）-2-羧基-4-羟基-1-（4-硝基苯甲氧
1前言
美罗培南（meropene型肾脱氢肽酶耐受性好的新型 β - 内酰胺类抗生素，由 Dainippon Sumitomo Pharma 研发，于 1995 年首次在意大利上市，在临床上主要用于治疗威胁人类生命的腹腔感染、泌尿系感染等重症感染，应用剂型包括静脉注射剂、肌肉注射剂 2 种。［1-3］
基-1-（4-硝基苯甲氧羰基）吡咯烷（4）的合成将 2.00 g （6.5 mmol）（2S，4R）-2-羧基-4-羟基-1-（4-硝基苯甲氧羰基）吡咯烷（3）和 37.5 mL 二氯甲烷与 2.45 g（24.3 mmol）三乙胺溶液混合，降温至-15℃，于该温度下逐滴加入 2.55 g（22.3 mmol）甲磺酰氯后搅拌反应 1 h，加入 1.45 g（17.8 mmol）盐酸二甲胺和 2.50 g （24.8 mmol）三乙胺，加毕在相同温度下继续搅拌反应 1 h。反应毕，依次用 1 mol ／ L 盐酸、 1 mol ／ L 氢氧化钠和氯化钠溶液洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥后浓缩，以甲醇／正己烷（v∶v=1∶1）重结晶得 2.20 g 白色固体 4，收率 82.0%， m.p.116.0~116.2℃ （文献［4］值：收率 73%， m.p. 115~116℃）； IR （KBr， v ／ cm-1）： 3 316， 2 954， 1 737， 1 666； 1H NMR （ CDCl3）， δ： 2.30 ~2.58 （2H， m）， 2.86 （1H， s）， 2.99 （ 3H， s）， 3.05 （ 3H， s）， 3.16 （ 2H， s）， 3.91 ~3.96 （ 2H， m）， 4.85~4.95 （1H， 2×t， J=7.68 Hz）， 5.20~5.27 （2H， dd， J=13.55 Hz）， 5.36 （1H， s）， 7.44~7.52 （2H， dd， J=8.5 Hz）， 8.21~8.23（2H， d）；［α］D20=-1.85° （c 1.000， CH3Cl）。 2.2.3 （2S，4S）-2-二甲氨基甲酰基-4-乙酰硫基-1

美罗培南侧链的合成工艺综述

HO
NEt3 ,Me2NH·HCl
O
N N PNZ
D
AcSK AcS
O N
N PNZ
E
NaOH
(a)
AcCl,MeOH HS
(b) 25℃
COOMs N PNZ
Me2NH·HCl
Et3N
N
C
CON(CH3)2
MsCl , Et3N
PNZ
O
N N PNZ
F
step1-7 route a):57%yield
b):84%yield
CON(CH3)2
S
HS
HN(CH3)2·HCl
N PNZ
8
NEt3 , r.t. 5h 92%yield
N PNZ
7
该工艺合成了关键中间体硫醇内酯7，7易氨解得到目标产物8。具有以下优点：① 从硫醇内酯7可以得到各种氨基化合物，酯和酮类物质；②所得到的美罗培南侧链8可不经纯化直接用于下步反应；③反应条件温和；④试剂易得。
N PNZ
69%yield
CON(CH3)2 AcSK AcS
N PNZ
DMF-toluene 65%yield
CON(CH3)2 NaOH
HS
N PNZ
99.1%
CON(CH3)2
N PNZ 38% total yield
按文献J Antibiotics, 1990, 43 (5):519-532合成方法
❖ 该路线所用原料易得, 操作简便,但化合物5碱水解后,由于侧链6的巯基在醇-水溶液中不稳定,易发生氧化反应,因此该步反应杂质较多,产品难以纯化结晶。作者对该工艺条件进行改进,在碱水解时以氮气保护,反应完毕后加入适量水,用氢氧化钠溶液调至碱性(pH =10) ,以二氯甲烷洗去有机杂质,水溶液用盐酸中和后用乙酸乙酯提取,蒸干并用乙酸乙酯-乙醚重结晶即可得到化合物6(为淡黄色结晶粉末,可直接用于下一步反应)。

美罗培南合成的研究进展

碳青霉烯类药物的 7 种上市产品之一，也是唯一一种单原料反应合成硫醇内酯的含环化合物，在一定环境
在我国生产的抗生素，可单独用药，因其在治疗严重下开环，最后与母核结合得美罗培南，结合方法在不
感染方面有较高的安全性和理想的治疗效果而被广同路径中差别较大。本文将对美罗培南现有的合成
泛应用于临床。此外，相关研究显示，美罗培南与其路径进行总结，着重讲述美罗培南侧链合成、改造及
第7卷第3期 2021 年 6 月
生物化工 Biological Chemical Engineering
文章编号：2096-0387（2021）03-0167-03
Vol.7 No.3 Jun. 2021
美罗培南合成的研究进展
邢佳尔，朱红薇，罗马烨，金宁，钱广
（嘉兴学院生物与化学工程学院，浙江嘉兴 314001）
摘要：目前，化学全合成法是碳青霉烯类抗生素美罗培南的唯一合成方法。现有工艺大多采用先分别制得母核与关键侧链，后将两者合成得目标产物的制备路线。由此，对母核与关键侧链的合成工艺进行改进是路线优化的主要方向。对美罗培南母核与关键侧链的合成工艺路线优化进行综述，为美罗培南合成提供新的借鉴思路。
关键词：美罗培南；全合成；路线优化中图分类号：TQ460.6 文献标识码：A
且所用的试剂均为低毒安全、环境污染小的化合物，基（PMB），用羰基二咪唑将羧基活化，与二甲胺反应
避免了使用传统合成中的贵金属铑催化剂，在促进反应进行的同时，大大酰硫基在碱性条件下水解即可得到美罗培南侧链中间体。赵芳燕等 [5] 在
琐，对各中间体的纯度有较高的要求，不利于大规模水解环节中通入氮气保护，结束后加水调节 pH=10，
他药物亦可联合用药，如与神经节苷脂联用可治疗新开环水解的路线，对每一路线的优缺点与经济性、环

(完整版)美罗培南合成反应

药品美罗培南的合成工艺设计一、生产工艺确定（一）工艺工程该产品生产过程分为两个工段：第一步是催化氢化合成粗品美罗培南，采用一步反应，以聚合物为起始原料，经过催化氢化得到粗品美罗培南；第二工段为美罗培南的精制、干燥、灭菌以及包装工艺。

化学反应方程式（二）工艺流程框图10% ( w ) Pd —C 催化剂，THF,MOPS 溶液，缩合物0.1mol/L MOPS 溶液洗涤干燥，回收催化剂过滤减压蒸馏吸附冷冻干燥催化氢化THF 回收HP 20大孔吸附树脂柱大孔吸附树脂柱氢化（三）生产工艺过程叙述本设计工艺将工艺分为氢化和精制两个工段实施，现将生产工艺叙述如下。

1. 氢化反应工段（1）工艺规程①投料将聚合物、催化剂加入氢化反应釜中，打开MOPS 溶液以及甲醇计量罐阀门，向釜中加入液体，使聚合物（kg ）：催化剂（kg ）：MOPS 溶液（L ）：THF(L)=1:1:6:5开动搅拌，使之溶解②氢化反应向反应釜中通入氢气，保持压力在70 psi （约482.65kPa ）左右，温度保持在20℃-25℃内，反应6h 。

水/丙酮（1:1）洗脱水/丙酮回收精制③过滤停止搅拌，打开泄压阀是气压下降至当地大气压，回收过量的氢气。

将溶液将加入到压滤罐中，打开压缩空气进口阀，使压滤罐内压力为0.25MPa~0.30MPa，压滤后，滤液全部到分子蒸馏器中，滤渣用少量MOPS溶液洗涤后回收。

④减压过滤溶液进入蒸馏器后开始加热并开启真空泵蒸馏出的THF分尽水层，抽入计量罐在下次生产中回收套用。

⑤吸附以一定的流速把上述残液加到经过预处理的大孔吸附树脂柱的上端进行吸附。

2.精制过程①洗脱先用水清洗以除去树脂表面或内部还残留的杂质。

然后用洗脱液（水：丙酮=1:1）在一定的温度下以一定的流速进行洗脱。

将洗脱液转入脱色罐中【注】a.吸附树脂的预处理：吸附树脂预先用乙醇浸泡24h，用乙醇洗至流出液与水1：5不浑浊。

然后用水洗至无醇味，再用5%HCl通过树脂柱，浸泡2-4h，水洗至中性。

美罗培南合成反应

美罗培南合成反应The Standardization Office was revised on the afternoon of December 13, 2020药品美罗培南的合成工艺设计一、生产工艺确定（一）工艺工程该产品生产过程分为两个工段：第一步是催化氢化合成粗品美罗培南，采用一步反应，以聚合物为起始原料，经过催化氢化得到粗品美罗培南；第二工段为美罗培南的精制、干燥、灭菌以及包装工艺。

化学反应方程式本设计工艺将工艺分为氢化和精制两个工段实施，现将生产工艺叙述如下。

1.氢化反应工段（1）工艺规程①投料将聚合物、催化剂加入氢化反应釜中，打开MOPS溶液以及甲醇计量罐阀门，向釜中加入液体，使聚合物（kg）：催化剂（kg）：MOPS溶液（L）：THF(L)=1:1:6:5开动搅拌，使之溶解②氢化反应向反应釜中通入氢气，保持压力在70 psi（约）左右，温度保持在20℃-25℃内，反应6h。

③过滤停止搅拌，打开泄压阀是气压下降至当地大气压，回收过量的氢气。

将溶液将加入到压滤罐中，打开压缩空气进口阀，使压滤罐内压力为~，压滤后，滤液全部到分子蒸馏器中，滤渣用少量MOPS溶液洗涤后回收。

④减压过滤溶液进入蒸馏器后开始加热并开启真空泵蒸馏出的THF分尽水层，抽入计量罐在下次生产中回收套用。

⑤吸附以一定的流速把上述残液加到经过预处理的大孔吸附树脂柱的上端进行吸附。

2.精制过程①洗脱先用水清洗以除去树脂表面或内部还残留的杂质。

然后用洗脱液（水：丙酮=1:1）在一定的温度下以一定的流速进行洗脱。

将洗脱液转入脱色罐中【注】a.吸附树脂的预处理：吸附树脂预先用乙醇浸泡24h，用乙醇洗至流出液与水1：5不浑浊。

然后用水洗至无醇味，再用5%HCl通过树脂柱，浸泡2-4h，水洗至中性。

再用2%NaOH通过树脂柱，浸泡2-4h，水洗至中性。

B.吸附树脂的再生：95%乙醇洗脱至无色，再用2%盐酸浸泡，用水洗至中性，再用2%NaOH浸泡，再用水洗至中性。

美罗培南合成反应

药品美罗培南的合成工艺设计一、生产工艺确定（一）工艺工程该产品生产过程分为两个工段：第一步是催化氢化合成粗品美罗培南，采用一步反应，以聚合物为起始原料，经过催化氢化得到粗品美罗培南；第二工段为美罗培南的精制、干燥、灭菌以及包装工艺。

化学反应方程式（二）工艺流程框图（三）生产工艺过程叙述本设计工艺将工艺分为氢化和精制两个工段实施，现将生产工艺叙述如下。

1. 氢化反应工段（1）工艺规程10% ( w ) Pd —C 催化剂，THF, MOPS 溶液，缩合物 0.1mol/L MOPS 溶液洗涤干燥，回收催化剂水/丙酮过滤减压蒸馏吸附冷冻干燥洗脱脱色压滤结晶水/丙酮回收冷冻干燥产品美罗培南催化氢化 THF 回收 HP 20大孔吸附树脂柱活性炭 MOPS 溶液回收氢化精制①投料将聚合物、催化剂加入氢化反应釜中，打开MOPS溶液以及甲醇计量罐阀门，向釜中加入液体，使聚合物（kg）：催化剂（kg）：MOPS溶液（L）：THF(L)=1:1:6:5开动搅拌，使之溶解②氢化反应向反应釜中通入氢气，保持压力在70 psi（约482.65kPa）左右，温度保持在20℃-25℃内，反应6h。

③过滤停止搅拌，打开泄压阀是气压下降至当地大气压，回收过量的氢气。

将溶液将加入到压滤罐中，打开压缩空气进口阀，使压滤罐内压力为0.25MPa~0.30MPa，压滤后，滤液全部到分子蒸馏器中，滤渣用少量MOPS溶液洗涤后回收。

④减压过滤溶液进入蒸馏器后开始加热并开启真空泵蒸馏出的THF分尽水层，抽入计量罐在下次生产中回收套用。

⑤吸附以一定的流速把上述残液加到经过预处理的大孔吸附树脂柱的上端进行吸附。

2.精制过程①洗脱先用水清洗以除去树脂表面或内部还残留的杂质。

然后用洗脱液（水：丙酮=1:1）在一定的温度下以一定的流速进行洗脱。

将洗脱液转入脱色罐中【注】a.吸附树脂的预处理：吸附树脂预先用乙醇浸泡24h，用乙醇洗至流出液与水1：5不浑浊。

美罗培南合成反应

药品美罗培南的合成工艺设计一、生产工艺确定（一）工艺工程该产品生产过程分为两个工段：第一步是催化氢化合成粗品美罗培南，采用一步反应，以聚合物为起始原料，经过催化氢化得到粗品美罗培南；第二工段为美罗培南的精制、干燥、灭菌以及包装工艺。

化学反应方程式（二）工艺流程框图10% ( w ) Pd —C 催化剂，THF,MOPS 溶液，缩合物0.1mol/L MOPS 溶液洗涤干燥，回收催化剂过滤减压蒸馏吸附冷冻干燥催化氢化THF 回收HP 20大孔吸附树脂柱大孔吸附树脂柱氢化（三）生产工艺过程叙述本设计工艺将工艺分为氢化和精制两个工段实施，现将生产工艺叙述如下。

1. 氢化反应工段（1）工艺规程①投料将聚合物、催化剂加入氢化反应釜中，打开MOPS 溶液以及甲醇计量罐阀门，向釜中加入液体，使聚合物（kg ）：催化剂（kg ）：MOPS 溶液（L ）：THF(L)=1:1:6:5开动搅拌，使之溶解②氢化反应向反应釜中通入氢气，保持压力在70 psi （约482.65kPa ）左右，温度保持在20℃-25℃内，反应6h 。

水/丙酮（1:1）洗脱脱色压滤结晶水/丙酮回收冷冻干燥产品美罗培南活性炭MOPS 溶液回收精制③过滤停止搅拌，打开泄压阀是气压下降至当地大气压，回收过量的氢气。

将溶液将加入到压滤罐中，打开压缩空气进口阀，使压滤罐内压力为0.25MPa~0.30MPa，压滤后，滤液全部到分子蒸馏器中，滤渣用少量MOPS溶液洗涤后回收。

④减压过滤溶液进入蒸馏器后开始加热并开启真空泵蒸馏出的THF分尽水层，抽入计量罐在下次生产中回收套用。

⑤吸附以一定的流速把上述残液加到经过预处理的大孔吸附树脂柱的上端进行吸附。

2.精制过程①洗脱先用水清洗以除去树脂表面或内部还残留的杂质。

然后用洗脱液（水：丙酮=1:1）在一定的温度下以一定的流速进行洗脱。

将洗脱液转入脱色罐中【注】a.吸附树脂的预处理：吸附树脂预先用乙醇浸泡24h，用乙醇洗至流出液与水1：5不浑浊。

美罗培南不良反应表现在哪些方面？

美罗培南不良反应表现在哪些方面？美罗培南是一种广谱抗生素，属于新半合成的碳青霉烯类抗生素。

它具有对多种细菌有强效杀菌作用的特点，因此在医疗领域被广泛使用。

然而，就像所有药物一样，它也可能引起不良反应。

本文将详细讨论美罗培南的不良反应及其表现。

1.过敏反应：美罗培南可能引发过敏反应，包括荨麻疹、皮疹、瘙痒、发热等。

部分患者可能会出现严重过敏反应，如药物热性休克、过敏性紫癜等。

这些反应一般发生在首次接触美罗培南后的数小时至数天内。

2.消化系统不良反应：美罗培南可能引起恶心、呕吐、腹泻等消化系统不良反应。

这些反应可能是药物对胃肠黏膜的刺激作用所致。

3.中枢神经系统不良反应：美罗培南可能导致头痛、头晕、头昏等中枢神经系统不良反应。

这些反应多数轻微，症状通常在停用药物后迅速缓解。

4.肝功能异常：少数患者在使用美罗培南后可能出现肝功能异常，如黄疸、肝酶升高等。

严重的肝功能异常可能会导致肝炎。

5.肾功能异常：美罗培南有时会引发肾功能异常，如尿量减少、血尿素氮增高、肌酐升高等。

这些反应往往发生在静脉给药时，尤其是高剂量给药情况下。

6.血液系统不良反应：长期或大剂量使用美罗培南可能导致血液系统不良反应，如贫血、白细胞减少、血小板减少等。

这些反应一般很少见，但如果出现严重血液系统异常，应立即停药并就医。

7.呼吸系统不良反应：极少数患者在使用美罗培南时可能出现呼吸系统不良反应，如哮喘、气短、喉头水肿等。

这些反应一般与过敏反应有关，应立即停药并就医。

8.心血管不良反应：美罗培南使用后偶尔会引发心血管不良反应，如心悸、心律失常等。

这些反应通常是短暂的，不需要特殊处理。

总之，美罗培南是一种有效的抗生素，但它也可能引起一系列不良反应。

如果在使用美罗培南时出现上述不良反应，患者应立即停药并就医，以便及时处理并选择合适的替代药物。

在使用抗生素时，患者应在医生的指导下合理用药，遵循医嘱，并避免滥用和自行更改药物剂量。

9.神经系统不良反应：除了一般的头痛和头晕外，美罗培南在少数情况下还可导致神经系统不良反应，如抽搐、震颤、失眠和异常行为。

美罗培南侧链的合成工艺综述

CON(CH3)2
N PNZ
61.4% total yield
Sunagawa M , Matsumura H, Inoue T et al. A novel carbapenem antibiotic, SM-7338 structure activity relationships [J]. J Antibiotics, 1990, 43 (5) ：519-532
COOH
COOH
O
HO
PNZ-Cl HO
NH
NaOH
N PNZ
PMB-Cl ,NEt3
HO
O PMB
O
N PNZ
N C OEt 2
O
O PMB
89%yield (93%)
89%yield (88%)
PPh3 ,AcSH AcS
N PNZ
100%yield (99%)
TFA PhOCH3AcS
O OH
COOMs
MsCl ,NEt3 MsO
a)
COOH
-25 ℃
N PNZ
H2S , NEt3 MsO
HO
2
-25 ℃
1
N PNZ
1) ClCOOi-Pr ,NEt3
b) 2) MsCl ,NEt3
MsO
COOCOOi-Pr
COSH
N PNZ
5
-25 ℃
N PNZ
NEt3 CH2Cl2
6refluxFra bibliotekO胡来兴, 刘浚, 金洁.美罗培南全合成的改进. 中国医药工业杂志. 2000, 31 (7):290-292
HO MsO
COOH PNZ-Cl HO

药物合成-美罗培南(华理药物合成)

小组成员
杨志平陈朦皎谢木青蔡剑锋许钦昌刘朝阳
2 双环母核的合成
1 单环β-内酰胺的合成
Fujimoto K , Iwano Y, Hirsi K，et al．From penicillin to penem and carbapenemVII．Synthesis and antibacterial activity of penem derivafives[J]．Chem Pharm Buff，1986，34(3)：999—1014．
药典标准
适应症
用于敏感菌引起的下列感染：脑膜炎、败血症、蜂窝组织炎、淋巴结炎、扁桃体周围脓肿、肛门周围脓肿、骨髓炎、关节炎、外伤创口感染、烧伤创面感染、手术切口感染、慢性支气管炎、慢性呼吸系统疾病继发感染、肺炎、肺浓脓疡、脓胸肾盂肾炎、发作性膀胱炎、胆囊炎、胆管炎、肝脓疡、腹膜炎、子宫附件炎、子宫内感染、中耳炎、副鼻窦炎、眼科感染、颌骨及周围蜂窝组织炎等。
第三种路线
MatsumuraH，Bando T，Sunagawa M．An efficient synthesis of (2S．4s)-2substituted 4-mereaptopy rolidinederivatives[J]．Heterocycles．1995，41(I)：147159．
Meropenem
美罗培南
Content
第一部分第二部分第三部分药物简介合成路线总结概述
物质结构
通用名称：meropenem，美罗培南化学名称：(5R，6S) -2-[(3S，5S) -5- (二甲基甲酰基)吡咯烷-3-基硫]-6- [(R)-1-羟乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸三水合物分子式：C17H31N3O8S 分子量：437.20 结构式：

美罗培南合成反应

药品美罗培南的合成工艺设计一、生产工艺确定（一）工艺工程该产品生产过程分为两个工段：第一步是催化氢化合成粗品美罗培南，采用一步反应，以聚合物为起始原料，经过催化氢化得到粗品美罗培南；第二工段为美罗培南的精制、干燥、灭菌以及包装工艺。

化学反应方程式（二）工艺流程框图10% ( w ) Pd —C 催化剂，THF,MOPS 溶液，缩合物0.1mol/L MOPS 溶液洗涤干燥，回收催化剂过滤减压蒸馏吸附冷冻干燥催化氢化THF 回收HP 20大孔吸附树脂柱大孔吸附树脂柱氢化（三）生产工艺过程叙述本设计工艺将工艺分为氢化和精制两个工段实施，现将生产工艺叙述如下。

1. 氢化反应工段（1）工艺规程①投料将聚合物、催化剂加入氢化反应釜中，打开MOPS 溶液以及甲醇计量罐阀门，向釜中加入液体，使聚合物（kg ）：催化剂（kg ）：MOPS 溶液（L ）：THF(L)=1:1:6:5开动搅拌，使之溶解②氢化反应向反应釜中通入氢气，保持压力在70 psi水/丙酮（1:1）洗脱水/丙酮回收精制（约482.65kPa）左右，温度保持在20℃-25℃内，反应6h。

③过滤停止搅拌，打开泄压阀是气压下降至当地大气压，回收过量的氢气。

将溶液将加入到压滤罐中，打开压缩空气进口阀，使压滤罐内压力为0.25MPa~0.30MPa，压滤后，滤液全部到分子蒸馏器中，滤渣用少量MOPS溶液洗涤后回收。

④减压过滤溶液进入蒸馏器后开始加热并开启真空泵蒸馏出的THF分尽水层，抽入计量罐在下次生产中回收套用。

⑤吸附以一定的流速把上述残液加到经过预处理的大孔吸附树脂柱的上端进行吸附。

2.精制过程①洗脱先用水清洗以除去树脂表面或内部还残留的杂质。

然后用洗脱液（水：丙酮=1:1）在一定的温度下以一定的流速进行洗脱。

将洗脱液转入脱色罐中【注】a.吸附树脂的预处理：吸附树脂预先用乙醇浸泡24h，用乙醇洗至流出液与水1：5不浑浊。

然后用水洗至无醇味，再用5%HCl通过树脂柱，浸泡2-4h，水洗至中性。