第8章 工业结晶过程与设备.ppt
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晶体生长速度快，晶体尚未长大，溶质浓度便降至饱和 溶解度，此时已形成大量的细小结晶，晶体质量差；
因此，工业生产中通常采用加入晶种，并将溶质浓 度控制在养晶区，以利于大而整齐的晶体形成。
24
常用的工业起晶方法
由于物质在溶解时要吸收热量、结晶时要放出 结晶热。因此，结晶也是一个质量与能量的传 递过程，它与体系温度的关系十分密切。
溶解度与温度的关系可以用溶解度曲线表示。
溶解度随温度升高迅速增大 溶解度随温度升高以中等速度增加 溶解度随温度升高反而下降
16
17
2.两组分物系的固液相图特征
低共熔型
固体溶液型
5
晶胞参数： 晶胞的大小和 形状由晶胞参 数a,b,c及α， β及γ (实际上 由微粒的电荷 和大小决定） 决定。
由于晶胞参数不同，可决定晶体分为七种晶系。
6
七种 晶系
14种晶 格
7
几种典型的晶体结构
8
2.晶体的粒度分布
晶体粒度分布(CSD)：是晶体产品的重要质量 指标，指不同粒度的晶体质量（或粒子数目） 与粒度的分布关系。
过饱和溶液：溶质浓度超过饱和溶解度时， 该溶液称之为过饱和溶液；
溶质只有在过饱和溶液中才能析出；
晶浆：在结晶器中结晶出来的晶体和剩余的溶液（或
熔液）所构成的混悬物。
母液：去除悬浮于其中的晶体后剩下的溶液（或熔
液）。
11
药物多晶型与生物利用度的相互关系，是药物 多晶型现象研究的核心内容之一。药物多晶型对 生物利用度的影响，决定了药物的临床疗效和安 全性。一般而言，同一药物不同晶型中，亚稳定 型的生物利用度较高，而稳定型的生物利用度低， 甚至无效；不同药物中，难溶性药物多晶型现象 对生物利用度影响较大。因此多晶型现象，是影 响药品质量与临床疗效的重要因素之一。
结晶
析出速度慢，溶质分子有足够时间进行排列，粒子排列有规则
无定形固体
析出速度快，粒子排列无规则
2
结晶过程的特点
1. 能从杂质含量相当多的溶液或组分的熔融混合物 中形成纯净的晶体。
2. 结晶过程可赋予固体产品以特定的晶体结构和形 态。
3. 能量消耗少，操作温度低，对设备材质要求不高， 一般亦很少有三废排放，有利于环境保护。
14
8.2 结晶过程的相平衡及介稳区
1. 溶解度
晶体产量取决于溶液与固体之间的溶解—析 出平衡；
溶解度：固体与其溶液相达到固液相平衡时， 单位质量的溶剂所能溶解的固体的量。
固体溶质加入未饱和溶液——溶解； 固体溶质加入饱和溶液——平衡（Vs=Vd） 固体溶质加入过饱和溶液——晶体析出
15
温度与溶解度的关系
“同离子效应”：增加溶液中电解质的正离子或负 离子浓度，会导致电解质溶解度的下降。
21
4.溶液的过饱和与介稳区
过饱和度—结晶过程的推动力 饱和曲线是固定
的
过饱和曲线受搅
拌、搅拌强度、
晶种、晶种大小
和多少、冷却速
度的快慢等因素
的影响。
22
稳定区和亚稳定区
在温度-溶解度关系图中，SS曲线下方为稳定区，在 该区域任意一点溶液均是稳定的；
12
氨苄青霉素水化物与无水物的生物利用度不同，其无水物为 三水化物的1.2倍，如图以氨苄青霉素血清中的浓度对时间作 图，给出水化物与无水物的血药浓度—时间曲线。可以清楚 看出药物生物利用度的差别。
13
人口服250mg氨苄青霉素平均血清浓度变化曲线
了解药物的多晶型及其性质，将有助于解决以 下问题：保证药物在制备、贮存过程中药物的 有效晶型和稳定性；提高溶出速度和生物利用 度，减小毒性，增进治疗效果；确定制剂工艺， 保证每批生产药品间的等效性；改善药物粉末 的压片性能等，为制备高效、低毒、安全等优 质的口服固体制剂提供科学基础。
4. 结晶产品包装、运输、储存或使用都很方便。
3
1.晶体结构与特征
结晶多面体：晶面 晶体及其的特征： 均匀性、各向异性，有
固定的熔点。 如雪花，食盐等 晶体规则的外形和宏观特征由其内部结构
决定。
4
晶胞：最小的重 复单元
晶格结点：在晶格中有 微粒排列的哪些点
晶格：微粒按一定方 式有规则周期性排列
构成的空间结构
4.溶剂化合物熔化为异组成 液相的物系固液相图
19
晶型转变型
L L+ α － B
A+L
L+ β － B
A+ β－B
A
B
L
A+L
B+L
A+ α－B
A+ β－B
A
B
5.晶型转变温度高于低共熔点 6.晶型转变温度低于低共熔点
20
3.沉淀过程的溶度积原理
XxYy
xXy+ + yYx-
[Xy+]x[Yx-]y = Kc =常数
而在SS曲线和TT曲线之间的区域为亚稳定区，此刻 如不采取一定的手段（如加入晶核），溶液可长时间 保持稳定；
加入晶核后，溶质在晶核周围聚集、排列，溶质浓度 降低，并降至SS线；
介于饱和溶解度曲线和过饱和溶解度曲线之间的区域，
可以进一步划分刺激结晶区和养晶区。
23
不稳定区
在TT曲线的上半部的区域称为不稳定区，在该区域 任意一点溶液均能自发形成结晶，溶液中溶质浓度 迅速降低至SS线（饱和）；
L A+L
B+L
S(A+B)
A
B
1.双组分低共熔物系固液相图
L L+S S(A+B)
B A 2.双组分固体溶液物系固液相图
18
化合物形成型
L
（AmBn+L）
A+
L
B+L
A+AmBn AmBn+B
L （AmBn+L）
A+L
B+L
A+ AmBn
AmBn+B
AmBn
BA
AmBn
B
3.溶剂化合物熔化为同组成液 相的物系固液相图
中间粒度MS：筛下累计质量分数为50％时对应的 筛孔尺寸值。
变异系数CV：
CV10(0r84%r16%) 2r50%
9
3.结晶过程及其在制药中的重要性
结晶的步骤
过饱和溶液的形成 晶核的形成 晶体生长
其中，溶液达到过饱和状态是结晶的前 提；过饱和度是结晶的推动力。
10
饱和溶液：当溶液中溶质浓度等于该溶质在 同等条件下的饱和溶解度时，该溶液称为饱 和溶液；
第 8 章 结晶 Crystallization
§8.1 概述 §8.2 结晶过程的相平衡及介稳区 §8.3 结晶过程的动力学 §8.4 溶液结晶过程 §8.5 熔融结晶过程
1
8.1 概述
结晶是固体物质以晶体状态从蒸汽、溶液或熔融物中 析出的过程。
晶体的化学成分均一，具有各种对称的晶体，其特征 为离子和分子在空间晶格的结点上呈规则的排列。
因此，工业生产中通常采用加入晶种，并将溶质浓 度控制在养晶区，以利于大而整齐的晶体形成。
24
常用的工业起晶方法
由于物质在溶解时要吸收热量、结晶时要放出 结晶热。因此，结晶也是一个质量与能量的传 递过程，它与体系温度的关系十分密切。
溶解度与温度的关系可以用溶解度曲线表示。
溶解度随温度升高迅速增大 溶解度随温度升高以中等速度增加 溶解度随温度升高反而下降
16
17
2.两组分物系的固液相图特征
低共熔型
固体溶液型
5
晶胞参数： 晶胞的大小和 形状由晶胞参 数a,b,c及α， β及γ (实际上 由微粒的电荷 和大小决定） 决定。
由于晶胞参数不同，可决定晶体分为七种晶系。
6
七种 晶系
14种晶 格
7
几种典型的晶体结构
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2.晶体的粒度分布
晶体粒度分布(CSD)：是晶体产品的重要质量 指标，指不同粒度的晶体质量（或粒子数目） 与粒度的分布关系。
过饱和溶液：溶质浓度超过饱和溶解度时， 该溶液称之为过饱和溶液；
溶质只有在过饱和溶液中才能析出；
晶浆：在结晶器中结晶出来的晶体和剩余的溶液（或
熔液）所构成的混悬物。
母液：去除悬浮于其中的晶体后剩下的溶液（或熔
液）。
11
药物多晶型与生物利用度的相互关系，是药物 多晶型现象研究的核心内容之一。药物多晶型对 生物利用度的影响，决定了药物的临床疗效和安 全性。一般而言，同一药物不同晶型中，亚稳定 型的生物利用度较高，而稳定型的生物利用度低， 甚至无效；不同药物中，难溶性药物多晶型现象 对生物利用度影响较大。因此多晶型现象，是影 响药品质量与临床疗效的重要因素之一。
结晶
析出速度慢，溶质分子有足够时间进行排列，粒子排列有规则
无定形固体
析出速度快，粒子排列无规则
2
结晶过程的特点
1. 能从杂质含量相当多的溶液或组分的熔融混合物 中形成纯净的晶体。
2. 结晶过程可赋予固体产品以特定的晶体结构和形 态。
3. 能量消耗少，操作温度低，对设备材质要求不高， 一般亦很少有三废排放，有利于环境保护。
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8.2 结晶过程的相平衡及介稳区
1. 溶解度
晶体产量取决于溶液与固体之间的溶解—析 出平衡；
溶解度：固体与其溶液相达到固液相平衡时， 单位质量的溶剂所能溶解的固体的量。
固体溶质加入未饱和溶液——溶解； 固体溶质加入饱和溶液——平衡（Vs=Vd） 固体溶质加入过饱和溶液——晶体析出
15
温度与溶解度的关系
“同离子效应”：增加溶液中电解质的正离子或负 离子浓度，会导致电解质溶解度的下降。
21
4.溶液的过饱和与介稳区
过饱和度—结晶过程的推动力 饱和曲线是固定
的
过饱和曲线受搅
拌、搅拌强度、
晶种、晶种大小
和多少、冷却速
度的快慢等因素
的影响。
22
稳定区和亚稳定区
在温度-溶解度关系图中，SS曲线下方为稳定区，在 该区域任意一点溶液均是稳定的；
12
氨苄青霉素水化物与无水物的生物利用度不同，其无水物为 三水化物的1.2倍，如图以氨苄青霉素血清中的浓度对时间作 图，给出水化物与无水物的血药浓度—时间曲线。可以清楚 看出药物生物利用度的差别。
13
人口服250mg氨苄青霉素平均血清浓度变化曲线
了解药物的多晶型及其性质，将有助于解决以 下问题：保证药物在制备、贮存过程中药物的 有效晶型和稳定性；提高溶出速度和生物利用 度，减小毒性，增进治疗效果；确定制剂工艺， 保证每批生产药品间的等效性；改善药物粉末 的压片性能等，为制备高效、低毒、安全等优 质的口服固体制剂提供科学基础。
4. 结晶产品包装、运输、储存或使用都很方便。
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1.晶体结构与特征
结晶多面体：晶面 晶体及其的特征： 均匀性、各向异性，有
固定的熔点。 如雪花，食盐等 晶体规则的外形和宏观特征由其内部结构
决定。
4
晶胞：最小的重 复单元
晶格结点：在晶格中有 微粒排列的哪些点
晶格：微粒按一定方 式有规则周期性排列
构成的空间结构
4.溶剂化合物熔化为异组成 液相的物系固液相图
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晶型转变型
L L+ α － B
A+L
L+ β － B
A+ β－B
A
B
L
A+L
B+L
A+ α－B
A+ β－B
A
B
5.晶型转变温度高于低共熔点 6.晶型转变温度低于低共熔点
20
3.沉淀过程的溶度积原理
XxYy
xXy+ + yYx-
[Xy+]x[Yx-]y = Kc =常数
而在SS曲线和TT曲线之间的区域为亚稳定区，此刻 如不采取一定的手段（如加入晶核），溶液可长时间 保持稳定；
加入晶核后，溶质在晶核周围聚集、排列，溶质浓度 降低，并降至SS线；
介于饱和溶解度曲线和过饱和溶解度曲线之间的区域，
可以进一步划分刺激结晶区和养晶区。
23
不稳定区
在TT曲线的上半部的区域称为不稳定区，在该区域 任意一点溶液均能自发形成结晶，溶液中溶质浓度 迅速降低至SS线（饱和）；
L A+L
B+L
S(A+B)
A
B
1.双组分低共熔物系固液相图
L L+S S(A+B)
B A 2.双组分固体溶液物系固液相图
18
化合物形成型
L
（AmBn+L）
A+
L
B+L
A+AmBn AmBn+B
L （AmBn+L）
A+L
B+L
A+ AmBn
AmBn+B
AmBn
BA
AmBn
B
3.溶剂化合物熔化为同组成液 相的物系固液相图
中间粒度MS：筛下累计质量分数为50％时对应的 筛孔尺寸值。
变异系数CV：
CV10(0r84%r16%) 2r50%
9
3.结晶过程及其在制药中的重要性
结晶的步骤
过饱和溶液的形成 晶核的形成 晶体生长
其中，溶液达到过饱和状态是结晶的前 提；过饱和度是结晶的推动力。
10
饱和溶液：当溶液中溶质浓度等于该溶质在 同等条件下的饱和溶解度时，该溶液称为饱 和溶液；
第 8 章 结晶 Crystallization
§8.1 概述 §8.2 结晶过程的相平衡及介稳区 §8.3 结晶过程的动力学 §8.4 溶液结晶过程 §8.5 熔融结晶过程
1
8.1 概述
结晶是固体物质以晶体状态从蒸汽、溶液或熔融物中 析出的过程。
晶体的化学成分均一，具有各种对称的晶体，其特征 为离子和分子在空间晶格的结点上呈规则的排列。