无菌制剂工艺的风险评估 2

无菌制剂工艺的风险评估工序失效模式失效原因最差影响严重可能可检风险优控制措施风险接性性测性先性受程度领料原料购进、储存物料质量不符合产品质量不符合高中高低逐包件检查、按可接受条件不符合规定取样检验称量过程物料污染除尘措施差清洁不彻底产品被污染高中低高行外清洁SOP 可接受称改进除尘设施称量物料错误监督、复核失误产品质量不符合高低低低称量前确认物可接受料品名、批号量称量偏差计量器具未校准或过期产品质量不符合中中高中计量器具每次可双人复核失误称量校准，严格接双人复核受清洗去除微粒、清洗水压不足、水温最终产品中受高中高中加强人员培训洗污染物不彻底度不符合工艺要求微粒或污染物岗位每15min检一残留水超标气压不足温柔，产品质次或报警装置可量不符合按规定运行设备瓶子包装完好洗瓶设备经清洗效果和微生物接残留验证。

设置洗瓶水过滤器压瓶差和水压低限保护传感器。

规定受洗瓶水过滤器最长使用时间；对粗洗后的玻璃瓶逐瓶进行灯检，将有缺陷的剔除瓶子干热燧道热分布设备验证失败容器微生物或重新验证，及时可干燥不均匀或温度偏低能源供给不稳定，燧道内毒素残留，高中低高检查电源，每3 接灭菌洁净度不符合出口气流压差较大严重影响月监测洁净度受高效泄漏产品质量胶塞清洗后的胶塞残留清洗水质、时间、水压直接污染产品，重新验证确定相关可清洗微粒，灭菌失败或符合，灭菌温度时间不不溶性微粒、微生高中低高参数，确保SOP 接灭菌储存转移过程污染够，储存转移容器不适合物或热原不符合执行，密闭容器受容器具清洁不彻底，灭菌清洗验证失败，未严格直接污染产品定期进行灭菌效可更换部失败，受到二次执行清洗灭菌SOP，高中低高果验证，执行SOP、接件灭菌污染未干燥或超时限保存规定时限内干燥受保存。

配制投料错误，体积计算投料前未认真核对，操作产品质量不符合，投料前严格核对，可失误，温度控制不失误，现场监督缺失，或溶液溶解度高中高中操作人员加强培训接系统符合，搅拌器转速、均匀性出现配制过程严格双人受功率、搅拌时间错误偏差复核，QA监督。

过滤过滤效果差，过滤器过滤器选型错误，完整性药液澄清度不符合，确认滤器的型号，材清洗、除菌不完全，检测、清洗验证失败，灭灌装前微生物超标，高高中高质符合药液性质要求可系统过滤脱落异物、吸附菌温度、时间、装载方式药液含量出现偏差，供应商提供相关证明接药品或与其发生反应错误容器具清洁灭菌不影响药效。

达不到过滤前后均应进行二次污染，已除菌产彻底，除菌过滤器故障，无菌保证要求完整性检测，定期受和未除菌产品混淆关键除菌参数失真，过滤确认清洗灭菌效果器材质不符合，导致热传递介质染菌。

管理不当灌灌装精度不准，有跑灌装机调试错误，灌装速装量不足或空瓶，对灌装机性能进行再冒、滴、漏现象，药度不合适，药液管道破损物料平衡出现偏差高高中高确认，岗位每30min 可装瓶破损率较大或接口不严，药瓶规格不碎玻璃屑进入产品检查一次装量，选择接均匀高质量的药瓶，严格受执行灯检SOP。

压胶塞压歪或漏塞，上塞机故障、堵塞，影响轧盖工序生产，运行前检查和调整压可塞或人员操作失误，灌装与上塞速度不匹配，可能造成产品污染高中高中塞机，运行过程随时接导致A级洁净环境岗位SOP未严格执行观察，防止胶塞轨道受破坏堵塞，培训操作人员半半压塞位置不正，漏上塞机运行故障，堵塞，引入产品污染高高低高生产前检查上塞机，可压塞，操作失误，导分装与上塞速度不匹配运行中出现堵塞按异常接塞致A级洁净环境破坏处理故障时未严格执行常情况处理SOP执行受SOP 人员再培训冻干非密闭状态产品受到人工操作不当，破坏A 进出料均应在置A级可机污染级洁净环境，或未置A 产品被污染高高低高层流保护，谨慎操作，接上料级环境下保护如可能改为自动进出料受冻干产品成型不符合，压冻干机运行操作失误，严格执行冻干机SOP，可和塞未完全，非洁净空温度、时间控制失准，产品被污染高中中高掌握好降温、升华的接压塞气或氮气进入腔室，破空过滤器损坏温度和时间，定期进受产品被污染行过滤器完整性测试供应商质量保证不完善可导致产品除菌前采购标准控制原辅料可物料污染不均匀，常规取样微生物含量失控高中高中微生物限度，每批灭微生物检验不能保证发现缺陷检验，按SOP规定接确定供应商通过年度质量失控质量回顾分析评估受控制仓储条件设备清洁、消毒不当超出已验证的灭菌制定灭菌前微生物灭菌前微生物失控设备清洁、消毒不当工艺的范围，含量警戒、纠偏、生产环境和操作人员导致灭菌不彻底高高低高合格标准，经验证确菌引入，关键设备偏差，定灭菌前微生物含量残留微生物繁殖，样品的存放和检验方生产安排不恰当法，SOP保证样品的可代表性，进行年度样品结果回顾整体状况。

设备清洁：经验证的前CIP和SIP程序，控制关键清洁参数和步骤：水温，清洁剂浓度，流速，时间，阀门的开闭，蒸汽温微度、压力等。

SOP详细规定各种生产计划模式下CIP、SIP的周期与有效期；消除生产环境和人员造成的污染。

洁净区的生动态监控；备料和配液为C级受灌装为B级背景下的局部A级；压盖为C＋A，A、B级下连续微粒监测，C级区每周监测；HVAC系统由计算机控制的恒风量送风每年物2次DOP测试；自动配液与灌装，最大限度减少人员接触原料的机会。

工艺和关键设备偏差：控制各步骤的时限，选用著名厂商的药液过滤器，使用前后完整性测试，使用周期经过验证，控发生偏差后增补灭菌前微生物含量样品，SOP明确规定了发生受如停电、通风系统故障、环境卫生状况超标等偏差后应采取的相应措施。

生产安排：配制到灭菌时限为××小时，待灭菌产品存放条件制符合产品性质要求，产生产批之间应有足够的时间彻底清洁，生产批量经过验证。

根据实践针对性地制定、修订相关SOP。

轧轧盖不紧密或轧盖机调试不当，轧空气进入容器，污高中高中调整好轧盖机，按经验可盖歪斜盖速度不适合染产品证的SOP进行操作，接轧盖过程每15min进行受瓶盖紧密度检查。

灭菌程序的F0值偏低选择优良灭菌设备，灭灭二次污染。

产品不合格高中高中充分验证，严格日常菌管理和维护，设计和温验证可保证灭菌工艺度灭的适用性，产品能均保菌匀受热，使其F0达到证8-12，产品灭菌前污可接染量≤1000 CFU/瓶，受灭菌釜故障产品不合格高中高中启动灭菌程序之前，灭必须确认灭菌设备、效不灭菌工艺、测温探头果均在验证或校验的能有效期内，灭菌全过够程处在自动控制系统保彻和监测显示系统两套证相互独立的监控系统及操作人员的监督之下可每天对冷却用的注射接用水取样检查微生物受底水平。

每季度对热交换器进行泄漏检测。

灭菌前后隔离措施不整个灭菌工序区域未灭当，灭菌车管理缺少产品不符合高低高低与外界上锁隔离，防发菌菌相应标识和防止差错止产品非法离开灭菌现前的措施车的装置，待灭菌区灭后与已灭菌区之间上锁菌产隔离，每个灭菌产品前品装载车上放置灭菌指后混示胶带。

灭菌结束后产淆的产品必须在已灭菌品区卸载，并计数。

封混签的解封由双人负责。

淆严格的物料平衡。

采可用自动化灭菌车装载接与卸载设备。

灯产品可见异物灯检不严格。

产品被投诉或产品逐瓶灯检，包装破损，市场灯检人员培训不被市场退货中低高低将有缺陷的产品剔除投诉或退货到位，包装松动灯检工经培训考核。

可检灯检工定期接受视力和检查，灯检工每连续灯检40-60分钟后，接包眼睛必须休息10分钟。

灯检合格的产品均装采用泡塑材料和外纸受箱进行保护。

外包装通过严格的跌落试验，符合包装要求。

贴产品漏贴标签贴签机调试失控，上市产品没有标签，中低高低对贴签机使用前进行可签或贴错标签贴签过程监控失误导致产品退货检查，操作过程全程接监控，每30min抽查。

受产品的包装密封包装密封材料和密无法确保产品在胶塞、玻璃瓶、铝盖市存在缺陷，封方法设计不合理有效期内密封完好高低高低供应商定期审计。

市上市产品受到投诉性，产品无菌得检查轧盖的扭力距。

场或退货不到保证。

上市产选择国际标准的胶塞- 投场品存在风险瓶口密封系统设计。

诉最大限度地避免有密率和封缺陷的产品被放行可上市、在密封系统的部接运件发生变更时，必须受评估其对密封系统完输好性的影响，必要时进行密封完好性验证。

选择合适的运输工具，必要时进行条件确认样品缺乏代表性，造成生产过程的微每批产品灌封的开始、取样质质量检测结果不科学生物学质量处于受中间、结束均取样，方案控状态的假象。

高低高低进行灭菌前含菌量的可确量监控产品无菌质量不合检测和污染菌的耐热保样格，被错误地判为试验。

所有原辅料、品代管合格产品放行上市产品灭菌前含菌量检表性失败测方法及污染菌的耐检测理热试验方法均经过方法科学的验证均经验证可接受培训不到位，生产严格的招聘制度和多所招各种人为差错操作经验不足，工作高低高低层次的培训计划。

人员有章不循责任心不强，各种偏差培训懂得GMP和无合格操工作强度大菌药品生产经验经培作的操作人员，保持训合人系统员工稳定，格考员生产质量系统员工核上稳定，对关键作业岗和实行双重复核机制，可接配备足够的人员受管缺乏科学合理的质对所出现的偏差完善质量管理体系。

遗漏关键控制点量评价程序。

偏差不能进行正确的正确执行偏差处理程可处理程序和组织架判断和处理，质量高中高中序，出现偏差未查明接理构欠缺科学合理性不合格的产品被错原因和完成正确处理受误地评判为合格决不放行产品而放行上市附注无菌过滤前微生物超标原因调查生产环境（原料准备区、配制区）有无异常（维修、温湿度、压差、消毒、监控数据）设备（称量用容器的清洁和灭菌、配制设备的消毒，消毒液配制过程和效期）人员和防护（手套）生产过程（原料准备、配制的细节）样品代表性（取样容器及准备、取样过程）检验过程（培养基准备、检验、培养、读数、鉴别、复检对照、检验环境）原料（配制用水和原料含菌量）配制过程验证、取样瓶密封完整性验证污染原因分析来源于原料的概率较高产品质量风险评估过滤膜完整性过滤膜微生物截留量估算产品无菌检查和细菌内毒素检查纠偏措施。