硝苯地平合成
典型药物合成实例
苯巴比妥
以氯化苄为起始原料经氰化、水解、酯化制得苯乙酸乙酯。利用其分子中α-碳 上的活泼氢与不含α-氢的二元酸酯，在醇钠作用下进行克莱森酯缩合，加热脱 碳，制得2-苯基-丙二酸二乙酯后，再利用一般烃化方法引入乙基，最后与脲缩 合，即得苯巴比妥
酯缩合
烃化
01.11.2021
与脲缩合
一、强心药物
强心药是一类加强心肌收缩力的药物，又称正性肌力 药。临床上用于治疗心肌收缩力严重损害时引起的充 血性心力衰竭。强心药主要有强心苷类和非苷类（包 括磷酸二酯酶抑制剂、钙敏化剂、β受体激动剂等）。
01.11.2021
42
4.8 心脏疾病用药和血脂调节药
二、抗心律失常药物 1．普罗帕酮
为广谱高效膜抑制性抗心律失常药。具有膜稳定作用及竞争性β受体阻滞作用。
酰化
还原 肼
碱置换
环合
此路线可减少Байду номын сангаас应中肼的生成和醇解两步反应
01.11.2021
23
二、非甾体抗炎药
3.双氯芬酸钠 （扶他林，治疗类风湿性关节炎 ，痛风）
水解开环
01.11.2021
酰胺化，在与 苯环付克烷基化
24
二、非甾体抗炎药
4．布洛芬（治疗风湿性关节炎）
它的消炎、镇痛、解热作用比乙酰水杨酸强16-32倍。但副作用很小，适 用于风湿性关节炎。本品的合成分为异丁苯的合成和α-甲基乙酸基的引入 两个步骤。
药化重点药物合成路线(由于改版所以不全如有更新勿忘共享)
30个重点药物的合成1、地西泮的合成
2、盐酸氯丙嗪
3、美沙酮
4、肾上腺素
5、溴新斯的明
6、马来酸氯苯那敏
7、盐酸普鲁卡因
8、盐酸普萘洛尔
9、硝苯地平
10、盐酸胺碘酮
11、卡托普利
15、布洛芬
16、环磷酰胺
17、氟尿嘧啶
18、阿莫西林
19、头孢噻肟钠
20、氯霉素
22、异烟肼
21、盐酸环丙沙星
23、甲氧苄啶
24、氟康唑：太简单不考
25、利巴韦林
26、甲苯磺丁脲
27、雌二醇
28、醋酸地塞米松
硝苯地平ppt课件
严重主动脉瓣狭窄
硝苯地平禁用于严重主动脉瓣 狭窄患者，因为可能导致严重
的低血压和心脏骤停。
急性心肌梗死
急性心肌梗死患者禁用硝苯地 平。
不稳定型心绞痛
不稳定型心绞痛患者禁用硝苯 地平，因其可能导致心肌缺血
加重。
使用硝苯地平的注意事项
监测血压
使用硝苯地平期间应密切监测 血压，以确保血压控制在正常
范围内。
硝苯地平ppt课件
目录
• 硝苯地平简介 • 硝苯地平的药代动力学 • 硝苯地平的临床应用 • 硝苯地平的不良反应与注意事项 • 硝苯地平与其他药物的相互作用 • 硝苯地平的研究进展与未来展望
01
硝苯地平简介
硝苯地平的化学结构
总结词
硝苯地平的化学结构由一个二氢吡啶环和两个硝基苯基团组成，决定了其独特 的药理作用和性质。
以预防心绞痛的发生。
高血压的治疗
硝苯地平是钙通道阻滞剂，通过抑制钙离子的 内流，松弛血管平滑肌，从而达到降低血压的
效果。
在长期的治疗过程中，硝苯地平对靶器官如心、肾等 有保护作用，减少高血压并发症的发生。
安全有效的降压药物
与其他降压药物相比，硝苯地平的降压效果平稳 且持久，可以有效地控制24小时血压。
硝苯地平的代谢与排泄
代谢
硝苯地平主要在肝脏代谢，产生多种 代谢产物。
排泄
硝苯地平的合成
“新药研究与开发”--药物化学实验
硝苯地平的合成
Synthesis of nifedipine
【目的与要求】
1．了解熟悉二氢吡啶类化合物的合成，以及Hanstzch反应在二氢吡啶类心血管药物生产中的应用。
2．了解合成反应的中间控制的方法。
【基本原理】硝苯地平由乙酰乙酸乙酯、邻硝基苯甲醛、氨水缩合得到。
硝苯地平在结构上属二氢吡啶衍生物，大多可以通过汉斯反应，由2分子酮酸酯和1分子醛、1分子氨缩合成环得到。机理如下：
当R1和R4，R和R3分别相同时，即同一个酮酸酯，上述中间体A和B不必分离，可一锅法合成得到目的物。但当R1和R4，或R和R3有一对不同，或两对都不相同时，中间体A和B要分别制备，最后缩合。本过程中的副反应较多，如乙酰乙酸甲酯的分解，中间体（含烯链）的缩合等。
【试剂与规格】
邻硝基苯甲醛CP或AR ≧98% 乙酰乙酸甲酯C.P. 或AR 97%
氨水C.P.或AR 28～30% 甲醇C.P. 或AR
【物理常数及化学性质】
邻硝基苯甲醛: 分子量151.12，浅黄色针状结晶，熔点44～46℃，沸点153℃/3.06 kPa, 微溶于水，溶于醇、醚和苯。
乙酰乙酸甲酯: 分子量116.11，无色透明液体，沸点169～171℃，n20
D 1.418,d20
4
1.0785, 无色透明
液体，具芳香味，微溶于水，易溶于有机溶剂。常压蒸馏时会有部分分解为脱氧乙酸。
硝苯地平: C17H18N2O6, 化学名称, 2,6-二甲基-3,5-二甲氧羰基-4-（2-硝基苯基）-1,4-二氢吡啶。分子量346.34, 黄色针状结晶或结晶性粉末，熔点171～175℃,无嗅，无味。几乎不溶于水，易溶于丙酮、氯仿，略溶于乙醇。
药物化学---硝苯地平
紫外吸收：取本品适量加三氯甲烷 2ml 使溶解，加无
水乙醇制成每1ml约含15μg的溶液，照紫外-可见分光
光度法测定，在237nm的波长处有最大吸收，在320355nm的波长处有较大的宽幅吸收。
Nifedipine 的X-射线衍射结构
Ciao！
Nifedipine 理化性质
氧化剂 和 光照 存在下分别生成两种降解氧化产物
Nifedipine 的药理作用
对血管的作用 Nidfedipine对血管的扩张作用较其对心脏 的抑制作用强10倍。它能选择性扩张阻力血管，使心脏 后负荷降低，心排血量增加，对静脉影响较小。还可以 明显扩张冠装血管，解除冠状动脉痉挛，增加冠状动脉 血流量。
来自百度文库
Nifedipine 的药理相互作用
Nifedipine 血浆结合率较高，与其他血浆结合率搞 的药物合用时可产生竞争性抑制现象，使药物毒性 和作用增加。
普奈洛尔增加Nifedipine的生物利用度，盐酸地尔硫 卓可提高其血浆水平，西咪替丁则抑制其肝代谢，
与这些药物合用时均可使Nifedipine的扩血管作用增
对心脏的作用 Nidfedipine对离体心脏有轻度负性肌力作
用，对房室结抑制作用较弱。全身给药时，由于血管的 扩张作用引起反射性交感神经兴奋，使心率加快，心收 缩力加强，从而抵消了对心脏的直接抑制作用。
硝苯地平的合成思考题及答案
硝苯地平的合成思考题及答案
苯妥英钠的合成
1．安息香缩合反应的原理？（没做）
2.制备苯妥英为什么在碱性条件下进行？
苯妥英显弱酸性，几乎不溶于水，与碱成盐改善其溶解性。
3.本品精制的原理是什么？
苯妥英与钠盐反应生成苯妥英钠盐类，其盐类在水中的溶解度小于氯化钠，当不断加入氯化钠至形成饱和溶液，苯妥英钠优先析出，再用活性炭洗去浮色即可得到纯品。
4.制备二苯乙二酮加入冰醋酸和水的作用是什么？
这个反应是一个氧化还原反应，冰醋酸在这里既作为一个溶剂，也作为一个酸性介质提供者，三氯化铁在酸性介质中能够发挥最强的氧化性。同时三氯化铁及其容易水解，如果不在酸性介质中，很快就会完全水解成氢氧化物，氢氧化物不溶于水，就无法发挥氧化剂的作用。加水是为了降低体系的饱和度，使析出的晶体较大。
磺胺醋酰钠的合成
1、磺胺类药物有哪些理化性质？在本实验中，是如何利用这些性质进行产品纯化的？
答：磺胺类药物一般为白色或微黄色结晶性粉末；无臭，无味。具有一定熔点。难溶于水，可溶于丙酮或乙醇。
①酸碱性因本类药物分子中有芳香第一胺，呈弱碱性；有磺酰氨基，显弱酸性,故本类药物呈酸碱两性，可与酸或碱成盐而溶于水
②自动氧化反应本类药物含芳香第一胺，易被空气氧氧化。
③芳香第一胺反应磺胺类药物含芳香第一胺，在酸性溶液中，与亚硝酸钠作用，可进行重氮化反应，利用此性质可测定磺胺类药物的含量。生成的重氮盐在碱性条件下，生成橙红色偶氮化合物，可作本类药物的鉴别反应。
④与芳醛缩合反应芳香第一胺能与多种芳醛（如对二甲氨基苯甲醛、香草醛等）缩合成具有颜色的希夫碱.
典型药物合成实例
乙酰化
碱性水解 氧化
酸化
酸化脱羧
11/20/2014
25
4.6
作用于肾上腺素受体的药
肾上腺素能神经系统在调解血压、心率、心力、胃肠 运动和支气管平滑肌张力等生理功能上起着重要的作 用。拟肾上腺素药是指一类与肾上腺素能受体兴奋时 有相似作用的药物。也称拟交感作用药。又因为化学 结构中多含有氨基，所以又叫拟交感胺。
二苯并环庚二烯酮
11/20/2014
15
酚酞
11/20/2014
16
11/20/2014
17
4.4 镇痛药
药结构类型：吗啡类生物碱，吗啡半合成衍生物，全合成镇痛药。 吗啡是一个历史悠久的强效镇痛药，但药理作用过于广泛，作用 专一性不强，并有成瘾性和严重的呼吸抑制等缺点。自阐明吗啡 结构后，从1929年以来进行了系统的研究，首先做了一些结构修 饰（structural modification）工作，通过对功能团的改变发现 作用好，副作用小的半合成衍生物。吗啡半合成衍生物保留了吗 啡的基本母环，但结构复杂，全合成困难，天然原料的来源受限 制，同时普遍没有解决吗啡毒性大，易成瘾等问题。故着手简化 吗啡结构，寻找结构简单、不成瘾的全合成代用品，发现了几大 类合成镇痛药。
缩二硫脲 酰化 噻唑
磺酰胺化
11/20/2014
氯磺酰化
药物合成反应—重点药物的合成路线
Fe,HCl
O N
O
普萘鲁尔合成
OH
O Cl
O O
H2N
O
N
H OH
. HCl
O
N
H OH
硝苯地平合成
O
+2
NO2
CH3OH
O + NH4OH
OO
H N
O O
O O NO2
胺碘酮合成
O
(CH3CH2CH2CO)2O,H3PO4 H2NNH2.H2O,KOH
O
O
O
Cl
O
O
AlCl3,ClCH2CH2Cl
SO2NHCONH2
. 1/2 H2SO4
合成
O
O
OH O
O O O
OH HO
O HO
合成
O
O O
HO
OH
O
O
O
O O
OH
O
O O
HO
OH
Br O
O
O O
O
O OH
O
O O
HO
OH
F O
O
O O
HO
OH
F O
O OH
HO
OH
F O
合成
O
O
OH OH
O O
OH
典型药物合成实例
威廉遜反应
环氧开环
成盐
3/5/2020
34
4.7 抗高血压药 和利尿药
一、抗高血压药 甲氧基化 1．利舍平
利血平（利舍平，Reserpine） 可使交感神经末梢囊泡内的神 经递质释放增加，同时又阻止 交感神经递质进入囊泡，这些 作用导致囊泡内的递质减少并 可使交感神经的传导受阻，表 现出降压作用。其作用较为温 和，持久。
3/5/2020
32
二、抗肾上腺素 1．盐酸哌唑嗪
治疗轻、中度高血压，常与利尿药合用。也用于充血性心力衰竭、麦角胺过量
氰酸钠
缩合
氯代
氨基化（氨解）
氨基化（氨解）
3/5/2020
33
二、抗肾上腺素
2.盐酸普萘洛尔
本品为β-受体阻断药，阻断心肌的β受体，减慢心率,抑制心脏收缩力与传导、 循环血量减少、心肌耗氧量降低。临床主要用于治疗多种原因所致的心律失 常，也可用于心绞痛高血压嗜铬细胞瘤(手术前准备)等。
3-苯基丁酸乙酯
L-丙氨酸-L-脯氨酸二肽
还原
SS
S
成盐
席夫碱
3/5/2020
2-溴苯丁酸乙酯
二肽
36
一、抗高血压药 3．硝苯地平
硝苯地平是第一代钙拮抗剂，为抗高血压、防治心绞痛药物，是20世纪 80年代中期世界畅销的药物之一。该药的特点是：起效快，峰／谷比值 高，导致了神经体液活化，经多年临床使用，该药的疗效得到了肯定。 硝苯地平在价格上也占据了强有力的优势。
典型药物合成实例
3/5/2020
20
4.5 非甾体抗炎药 一、解热镇痛药 对乙酰氨基酚，扑热息痛
路线（1） 因有二氧化氮产生对设备要求高
路线（2） 特点是一次合成，含量高，无污染
路线（3）
3/5/2020
21
二、非甾体抗炎药 1．阿司匹林
3/5/2020
22
二、非甾体抗炎药
2．吲哚美辛
重氮化
对甲氧基苯胺
酰化
还原 肼
一、强心药物
强心药是一类加强心肌收缩力的药物，又称正性肌力 药。临床上用于治疗心肌收缩力严重损害时引起的充 血性心力衰竭。强心药主要有强心苷类和非苷类（包 括磷酸二酯酶抑制剂、钙敏化剂、β受体激动剂等）。
3/5/2020
42
4.8 心脏疾病用药和血脂调节药
二、抗心律失常药物 1．普罗帕酮
为广谱高效膜抑制性抗心律失常药。具有膜稳定作用及竞争性β受体阻滞作用。
用于防治支气管哮喘，哮喘型支气管炎和肺气肿患者的支气管痉挛。
氯甲基化 溴代
酯化
缩合
水解
催化氢化
3/5/2020
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二、抗肾上腺素
抗肾上腺素药能阻断肾上腺素受体，又称为肾上 腺素受体阻断剂。能对抗肾上腺 素和去甲肾上腺 素等作用的一类药物。 此类药物能在受体水平拮 抗肾上腺素 能神经递质或拟肾上腺素的作用。拟 肾上腺素药物的作用主要表现为收缩血管、心跳 加速、血压升高、舒张、驰缓支气管与肠胃肌， 故临床上用作升压药、抗休克药，平喘药和止血 药。
药化重点药物合成路线(由于改版-所以不全-如有更新-勿忘共享)
30个重点药物的合成1、地西泮的合成
2、盐酸氯丙嗪
3、美沙酮
4、肾上腺素
5、溴新斯的明
6、马来酸氯苯那敏
7、盐酸普鲁卡因
8、盐酸普萘洛尔
9、硝苯地平
10、盐酸胺碘酮
11、卡托普利
15、布洛芬
16、环磷酰胺
17、氟尿嘧啶
18、阿莫西林
19、头孢噻肟钠
20、氯霉素
22、异烟肼
21、盐酸环丙沙星
23、甲氧苄啶
24、氟康唑：太简单不考
25、利巴韦林
26、甲苯磺丁脲
27、雌二醇
28、醋酸地塞米松
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硝苯地平的合成
一 ２８一
ＺＨＥＪＩＡＮＧ ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＩＮＤＵＳＴＲＹ
Ｖｏ１．４６ Ｎｏ．３（２０１５）
参 照 文献㈣合成 硝苯地 平反 应过 程可 能是 ： 首先碳 酸 氢铵 在加 热条 件下 分解 ，产生 水 、二 氧 化碳 和 氨 ，然后 ，邻硝 基苯 甲醛 和一 分 子 乙酰 乙 酸 甲酯反应生成 ２一（２一硝基 亚苄基 ）乙酰 乙酸 甲
关键 词 ：硝 苯地 平 ；邻 硝 基 苯 甲醛 ；乙酰 乙酸 甲酯 ；合 成 文章 编 号 ：１００６—４１８４（２０１５）３—００２６—０４
ｌ，４一二 氢 吡啶类化 合 物作 为钙 离子 通道 的 调节剂 ，在临床 上广泛应用 于心绞痛 、高血压 、心 率失常等心脑血管疾病［１－７１。硝苯地平 （ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ， 简 称 ＮＦ）化 学 名称 为 ２，６一二 甲基 一４一（２一硝 基 苯 基 ）一１，４一二 氢 一３，５一吡 啶二 甲酸 二 甲酯 ，是 唯 一 一 个 二 氢 吡 啶 环 结 构 对 称 的 地 平 类 药 物 。硝 苯 地 平是第一 代钙拮抗剂 中具有代 表性 的药物 ，由德 国拜尔公 司在 ７０年代首次开发上市 。ＮＦ经 多年 的 临 床 应 用 和 深 入 研 究 ，成 为 抗 高 血 压 、防 治 心 绞痛药物 ，是 ２０世纪 ８０年代 中期世界 畅销的药 物 之一 。该药 的特点是 ：起效 快 ，峰／谷 比值 高 ，导 致 了神 经体 液活 化 ，经多 年 临床使 用 ，该药 的疗 效 得 到 了肯 定 。硝 苯 地 平 在 价 格 上 也 占据 了 强 有 力 的优 势 。
硝苯地平的合成
硝苯地平的合成
硝苯地平是一种常用的降压药物，它能够通过扩张血管，降低血压，从而预防心血管疾病的发生。那么，硝苯地平是如何合成的呢？
硝苯地平的合成方法主要有两种，一种是通过苯乙酸酐为原料，经过多步反应合成；另一种是通过苯乙酸为原料，经过多步反应合成。下面我们来详细介绍一下这两种方法。
第一种方法是通过苯乙酸酐为原料，经过多步反应合成。具体步骤如下：
1. 将苯乙酸酐和硝酸反应，得到硝基苯乙酸酐。
2. 将硝基苯乙酸酐和亚硝酸反应，得到硝基苯乙酸。
3. 将硝基苯乙酸和氢氧化钠反应，得到硝基苯乙酸钠。
4. 将硝基苯乙酸钠和氯乙酸乙酯反应，得到硝苯地平。
第二种方法是通过苯乙酸为原料，经过多步反应合成。具体步骤如下：
1. 将苯乙酸和硝酸反应，得到硝基苯乙酸。
2. 将硝基苯乙酸和亚硝酸反应，得到硝基苯乙酸亚硝酸酯。
3. 将硝基苯乙酸亚硝酸酯和氢氧化钠反应，得到硝基苯乙酸钠。
4. 将硝基苯乙酸钠和氯乙酸乙酯反应，得到硝苯地平。
通过以上两种方法，我们可以得到硝苯地平这种降压药物。需要注意的是，硝苯地平的合成过程中需要注意安全，避免产生危险物质。同时，硝苯地平的合成需要严格控制反应条件，以保证产品的质量和纯度。
硝苯地平 作用机制
硝苯地平作用机制
硝苯地平（Nifedipine）是一种常用的钙通道阻滞剂，广泛应用于心脑血管疾病的治疗中。它能够通过作用于细胞膜上的钙离子通道，降低细胞内钙离子浓度，从而产生扩血管和降压的作用。硝苯地平的作用机制可以通过以下几个方面来解释。
首先，硝苯地平能够选择性地阻断细胞膜上的L型钙通道。这种钙通道分布于心肌细胞、平滑肌细胞和某些神经细胞上，是调节细胞内钙离子浓度的关键通道。当细胞膜上的L型钙通道打开时，钙离子会从细胞外进入细胞内，导致细胞内钙离子浓度的增加。而硝苯地平能够与这些钙通道结合，阻断钙离子的进入，从而降低细胞内钙离子浓度。这一作用对于平滑肌细胞特别重要，因为平滑肌细胞的收缩主要依赖于细胞内钙离子浓度的变化。当硝苯地平作用于平滑肌细胞时，通过降低细胞内钙离子浓度，能够使平滑肌松弛，从而扩张血管，增加血流量，降低血压。
其次，硝苯地平还能够作用于心肌细胞，延长心肌细胞的去极化时间。心肌细胞的去极化和复极化是心脏收缩与舒张的重要过程，也
与心脏的节律有关。硝苯地平通过抑制心肌细胞上的钙离子通道，延长心肌细胞去极化的时间，使心肌细胞充分舒张，增加舒张期的时间，从而改善心脏的舒张功能。
此外，硝苯地平还能够通过作用于血管内皮细胞，影响一氧化氮（NO）的合成和释放。血管内皮细胞是血管壁上的一层细胞，具有调节血管张力和血流的重要功能。硝苯地平能够促进血管内皮细胞合成和释放NO，NO能够弛缓平滑肌细胞，扩张血管，增加血流量，降低血压。此外，NO还具有抗血小板聚集、抗炎和抗增殖作用，能够改善血管内膜功能，预防动脉粥样硬化的发生。
硝苯地平说明书
硝苯地平说明书
硝苯地平是一种抗肿瘤、抗血栓和减轻心血管病风险的多种耐药药物之一，别名又称坦美拉非糖，经过多年的临床试验及护理，已经被确认有效及安全可靠。本说明书作为硝苯地平产品使用者的重要参考资料，旨在帮助您更加全面的了解并使用正确有效的硝苯地平药物。
一、性能特点
1. 硝苯地平是一种新型的抗肿瘤药物，有着非常强大的抗癌作用，可以阻断肿瘤细胞的生长和新陈代谢，进而抑制肿瘤的发展，并降低肿瘤细胞的耐药性，从而促进抗肿瘤治疗的效果。
2. 硝苯地平可以减少血小板的凝聚作用，有效预防和治疗血栓的发生，并可以抑制血小板的膜融合，从而有效降低心血管疾病的发生率，降低心脏病发作的发生率。
3. 硝苯地平能够有效抑制体内胆固醇的合成，帮助患者降低血清胆固醇含量，有效避免心血管疾病的发生，并具有抗动脉粥样硬化作用，有助于改善血管硬化症状。
4.具有抗过敏作用，可以抑制炎症细胞的增殖，减缓支气管炎、湿疹等过敏病变的发展，从而起到减轻症状的作用。
- 1 -
硝苯地平的合成
思考题：
如何监测反应的进行程度？（薄层色谱， 如何监测反应的进行程度？（薄层色谱， ？（薄层色谱 高效液相色谱） 高效液相色谱） 如何鉴别硝苯地平？ 2. 如何鉴别硝苯地平？ 硝苯地平溶解于甲醇，加入20% 20%氢氧 （1）硝苯地平溶解于甲醇，加入20%氢氧 化钠溶液3 溶液显橙红色。 化钠溶液3-5滴，溶液显橙红色。 硝苯地平溶解于乙醇溶液， （2）硝苯地平溶解于乙醇溶液，加入氯化 汞溶液，生成沉淀。 汞溶液，生成沉淀。 （3）其它方法
2、仪器：100ml 单口圆底烧瓶、球形冷凝管、 、仪器： 单口圆底烧瓶、球形冷凝管、 0-200℃温度计、油浴装置、抽滤装置、 ℃温度计、油浴装置、抽滤装置、 烧杯、量筒 烧杯、
8
操作步骤
1、实验装置 、
油浴温度 120℃ ℃
9
2、实验步骤 、
干燥的圆底烧瓶中加入邻硝基苯甲醛 100ml 干燥的圆底烧瓶中加入邻硝基苯甲醛 7.7g(0.05mol) 乙酰乙酸甲酯12.89ml (0.05mol)， 7.7g(0.05mol)，乙酰乙酸甲酯12.89ml (13.9g，0.12mol)、甲醇13ml 氨水（25~28% 13ml， 28%） (13.9g，0.12mol)、甲醇13ml，氨水（25 28%） 5.5ml，加入沸石 沸石1 加热回流反应3 4h 4h， 5.5ml，加入沸石1-2粒，加热回流反应3~4h， 冷却，减压除去甲醇后，析出黄色结晶，抽滤， 冷却，减压除去甲醇后，析出黄色结晶，抽滤， 20ml乙醇洗涤 滤饼以95%乙醇重结晶 乙醇洗涤， 95%乙醇重结晶。 20ml乙醇洗涤，滤饼以95%乙醇重结晶。熔点 172~174℃ 产率64% 65%。 174℃。 64%~65% 172 174℃。产率64% 65%。
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硝苯地平的合成
【目的与要求】
1.了解熟悉二氢吡啶类化合物的合成，以及Hanstzch 反应在二氢吡啶类心血管药物生产中的应用。
2．了解合成反应的中间控制的方法。
【基本原理】 硝苯地平由乙酰乙酸乙酯、邻硝基苯甲醛、氨水缩合得到。
CH 3COCH 2COOCH 3+NH 3+
CHO COOCH 3NO
2NO 2
3OOC
CH 3
H 3C 硝苯地平在结构上属二氢吡啶衍生物，大多可以通过汉斯反应，由2分子酮酸酯和1分子醛、1分子氨缩合成环得到。机理如下：
RCOCH 2COOR 1+NH
3RCCH 2COOR 1RC
CHCOOR 1 NH NH 2
R 2
CHO +R 3COCH 2COOR 432CH C COR 3
COOR 4
C
C
C
CH C
C C C
R
2O R 3
COOR 4R 1OOC R 2
N H R
2
COOR 4R R 3R 1OOC H R 2
H COOR 4
R 3
N R 1OOC R 当R1和R4，R 和R3分别相同时，即同一个酮酸酯，上述中间体A 和B 不
必分离，可一锅法合成得到目的物。但当R1和R4，或R 和R3有一对不同，或两对都不相同时，中间体A 和B 要分别制备，最后缩合。本过程中的副反应较多，如乙酰乙酸甲酯的分解，中间体（含烯链）的缩合等。
【试剂与规格】
邻硝基苯甲醛 CP 或AR ≧98% 乙酰乙酸甲酯 C.P. 或AR 97% 氨水 C.P.或AR 28～30% 甲醇 C.P. 或AR
【物理常数及化学性质】
邻硝基苯甲醛: 分子量151.12，浅黄色针状结晶，熔点 44～46℃，沸点153℃/3.06 kPa, 微溶于水，溶于醇、醚和苯。
乙酰乙酸甲酯: 分子量116.11，无色透明液体，沸点169～171℃，n20 D1.418, d20
41.0785, 无色透明液体，具芳香味，微溶于水，易溶于有机溶剂。常压蒸馏时会有部分分解为脱氧乙酸。
硝苯地平: C17H18N2O6, 化学名称, 2,6-二甲基-3,5-二甲氧羰基-4-（2-硝基苯基）-1,4-二氢吡啶。分子量346.34, 黄色针状结晶或结晶性粉末，熔点171～175℃,无嗅，无味。几乎不溶于水，易溶于丙酮、氯仿，略溶于乙醇。
【操作步骤】
100mL 梨型瓶装回流冷凝器，电磁搅拌, 向反应瓶中依次加入邻硝基苯甲醛
7.7g (0.05 mol)、乙酰乙酸甲酯13.9g(0.12mol)、甲醇13 mL 和氨水(25～28%)5.5 mL (0.08 mol)。搅拌下缓缓加热，0.5h 后至回流，反应2～3h 后，取少许反应物，以TLC 色谱检查反应情况，整个回流过程大约需要3～4h 。静置，冷却至5℃，析出黄色结晶，布氏漏斗抽滤，少量冰甲醇洗，得粗产品；粗品按7-8倍体积的甲醇重结晶，必要时可趁热过滤，静置，冷却，过滤，少许冰甲醇洗涤，75℃下干燥，得到浅黄色结晶10～11.5g ，熔点 172～174℃。产率60～65%。 注意
1）反应开始时，缓慢加热，避免大量氨气逸出。
2）注意实验记录规范：起始原料的来源和投料比，使用的仪器、实验过程现象以及操作人员等信息应
制备工艺设计
【工艺流程图】
【制备工艺】
本次设计采用湿法制粒。[3]将原料硝苯地平过180目粉碎和十二烷基硫酸钠,羟丙基甲基纤维素先进行等量，递升法混合充分混合，然后加粘合剂适量制软材，过20目筛，制湿粒，湿粒于60℃烘干，18目筛整粒加硬脂酸镁做润滑剂，压片。根据硝苯地平缓释片的用法和用量，决定本次设计采用单剂量包装容器，选用泡罩式包装。是用优质铝箔为背景材料，背面上可印上药品名称、用法、用量等。遮光，密封，在干燥处保存。
【设备选型模拟设计】
设备选型说明：
在设备选型方面必须满足《药品生产管理规范》的要求，考虑先进、可靠、节能、便于操作、清洁和维修等因素，以选用国内先进设备为主。[4]固体制剂的生产过程中有许多发尘量大的工序，因而在这些工序中选用的设备都具有很好的防尘能力，多为密闭式或半密闭式。
【粉碎设备】
搅拌超微粉碎机，在分散器高速旋转产生的离心力作用下，研磨介质和液体浆料颗粒冲向容器内壁，产生强烈的剪切、磨擦、冲击和挤压等作用力（主要是剪切力）使浆料颗粒得以粉碎。该机组是具有技术性能稳定、噪音低、耗电省、生产效率高、造型美观和占地面积小等优点，符合GMP要求。
【混合设备】
V型混合机，机用于可颗粒状物料的混合；由二个不对称筒体组成，物料可作纵横方向流动，混合均匀度达99%以上；本机利用真空吸料，密闭状态下作业，内部无传动机构，洁净、卫生无死角，符合GMP要求。[5]
【筛分】
高精度筛分机械，特别适用于细粒、微分的分级处理。旋振筛（复旋式振动筛）可用于干式、湿式筛分，可叠加多层筛面，筛框及筛面可用多种材料及结构形式，全封闭结构，无粉尘溢散。
【制粒设备】
摇摆式颗粒机，将湿度合适的粉状混合物送入料仓，通过刀轮的往复摆动，种用旋转滚筒的摇摆作用，通过铁丝筛子将潮湿的粉末原料研成颗粒将物料从筛网中挤出，制成颗粒状。块状物料在滚筒内撞击破碎，并强制通过筛网而成颗粒。
【干燥设备】
热风循环烘箱，本恒温烤箱最高温度 300℃，有电动鼓风机，促使室内热空气机械对流，使室内温度更为均匀。恒温烤箱结构精密，控温灵敏准确，操作简单。
【压片设备】
双出料高速压片机，本机通过机械转盘上的上、下冲杆沿轨道作升降运动，完成加料，充填，压片，出片的连接动作。采用PCL控制，为双压式结构。