硝苯地平合成
硝苯地平的制备方法
硝苯地平的制备方法
硝苯地平的制备方法如下：
所需原料：
苯乙丙胺，硝酸，氢氧化钠，氯化亚锡，乙酰丙酮，六氯化硫步骤：
1. 在反应瓶内加入苯乙丙胺（摩尔比例为1:1.1），并加入适量乙酰丙酮。
2. 将氢氧化钠慢慢滴入，使反应液中pH值保持在8-9之间。
3. 加入氯化亚锡，并在室温下搅拌3小时左右，直到反应完全结束。
4. 将反应液过滤，收集固体，在乙醇中洗涤固体。
5. 在洗涤后的固体中加入硝酸，混合均匀，并在室温下搅拌12小时左右。
6. 加入六氯化硫并搅拌3小时，将反应液过滤，收集固体，并在乙醇中洗涤固体。
7. 最后获得的产物即为硝苯地平。
注意事项：
在操作过程中应注意安全，并严格控制反应条件。
硝苯地平的合成
硝苯地平的合成
硝苯地平是一种治疗高血压的药物，它能够扩张小动脉和静脉，从而降低血压。
硝苯地平的合成方法比较复杂，需要经过多个步骤才能得到最终产物。
首先，将苯甲醛和丙酮进行缩合反应，得到β-苯乙烯酮。
然后，将β-苯乙烯酮和亚硝酸鈉进行反应，生成β-苯乙酸亚硝酸盐。
将硝苯乙醇与氯乙酸在甲醇中回流反应，生成硝苯甲酰氯。
将硝苯甲酰氯和甲基丙烯醛在氢氧化钠存在下进行酰胺化反应，得到硝苯基丙烯酰胺。
将硝苯基丙烯酰胺与甲磺酸钠在醋酸乙酯存在下进行核磁添加反应，生成硝苯地平。
硝苯地平的合成方法虽然复杂，但该药物的治疗效果却非常显著，可以有效地降低血压，缓解高血压对人体的危害。
因此，硝苯地平受到了广泛的关注和应用。
硝苯地平合成
硝苯地平的合成【目的与要求】1、了解熟悉二氢吡啶类化合物的合成,以及Hanstzch 反应在二氢吡啶类心血管药物生产中的应用。
2.了解合成反应的中间控制的方法。
【基本原理】 硝苯地平由乙酰乙酸乙酯、邻硝基苯甲醛、氨水缩合得到。
CH 3COCH 2COOCH 3+NH 3+CHO COOCH 3NO 2NO 23OOCCH 3H 3C 硝苯地平在结构上属二氢吡啶衍生物,大多可以通过汉斯反应,由2分子酮酸酯与1分子醛、1分子氨缩合成环得到。
机理如下:RCOCH 2COOR 1+NH3RCCH 2COOR 1RCCHCOOR 1 NH NH 2R2CHO +R 3COCH 2COOR 432CH C 34CCCCH CC C CR2O 3COOR 4R 1OOC R 2N H R2COOR 4R R 3R 1OOC H R 2H COOR 4R 3N R 1OOC R 当R1与R4,R 与R3分别相同时,即同一个酮酸酯,上述中间体A 与B 不必分离,可一锅法合成得到目的物。
但当R1与R4,或R 与R3有一对不同,或两对都不相同时,中间体A 与B 要分别制备,最后缩合。
本过程中的副反应较多,如乙酰乙酸甲酯的分解,中间体(含烯链)的缩合等。
【试剂与规格】邻硝基苯甲醛 CP 或AR ≧98% 乙酰乙酸甲酯 C 、P 、 或AR 97% 氨水 C 、P 、或AR 28～30% 甲醇 C 、P 、 或AR【物理常数及化学性质】邻硝基苯甲醛: 分子量151、12,浅黄色针状结晶,熔点 44～46℃,沸点153℃/3、06 kPa, 微溶于水,溶于醇、醚与苯。
乙酰乙酸甲酯: 分子量116、11,无色透明液体,沸点169～171℃,n20D1、418, d2041、0785, 无色透明液体,具芳香味,微溶于水,易溶于有机溶剂。
常压蒸馏时会有部分分解为脱氧乙酸。
硝苯地平: C17H18N2O6, 化学名称, 2,6-二甲基-3,5-二甲氧羰基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶。
硝苯地平的合成
硝苯地平的合成1.一种硝苯地平的制备方法，其特征在于，在含氮杂环羧酸催化剂的作用下，邻硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯与3-氨基巴豆酸甲酯在c1-c3的低级脂族醇类溶剂中发生加成反应，得到硝苯地平；所述含氮杂环羧酸为喹啉杂环氮原子的邻位或间位被c1-c3低级脂肪酸取代的取代喹啉羧酸衍生物，其通式为：其中，r3选自-cooh、-ch2cooh或-ch2ch2cooh。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述含氮杂环羧酸选自：2-喹啉甲酸、3-喹啉甲酸、2-喹啉乙酸、3-喹啉乙酸、2-喹啉丙酸和3-喹啉丙酸中的任意一种。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述含氮杂环羧酸为2-喹啉甲酸或3-喹啉甲酸。
4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述邻硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯与所述含氮杂环羧酸的摩尔比为1:0.02-1:0.12。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述邻硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯与所述含氮杂环羧酸的摩尔比为1:0.03-1:0.10。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述邻硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯与所述3-氨基巴豆酸甲酯的摩尔比为1:0.9-1:1.3。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述邻硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯与所述3-氨基巴豆酸甲酯的摩尔比为1:1.05-1:1.15。
8.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述c1-c3的低级脂族醇类溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇中的任何一种或两中溶剂的混合物；可选地，所述c1-c3的低级脂族醇类溶剂与所述邻硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯的质量比为2:1-8:1；可选地，所述c1-c3的低级脂族醇类溶剂与所述邻硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯的质量比为3:1-5:1。
9.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，加成反应温度为25℃至回流温度，加成反应时间为8-14h；可选地，所述加成反应温度为45℃至回流温度，所述加成反应时间为9-13h；可选地，所述加成反应时间为10-12h。
硝苯地平的合成
Synthesis of the nifedipin
1
硝苯地平
硝苯地平，20世纪80年 代末出现的第一个二氢吡啶 类抗心绞痛药物，同时，它 还兼有很好的治疗高血压功 能，是目前仍在广泛使用的 抗心绞痛和降血压的药物。
硝苯地平
mp: 172-174℃
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化学名
1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基） -吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
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附：物理常数：
邻硝基苯甲醛：分子量151.12，浅黄色针状结晶，熔点 44-46℃，微溶于水，溶于醇、醚和苯。
乙酰乙酸甲酯：分子量116.11，无色液体，沸点169-171 ℃，密度 1.0785g/ml，微溶于水，易溶于有机溶剂，常 压蒸馏时会有部分分解为脱氧乙酸。
硝苯地平：化学名：2，6-二甲基-3，5-二甲氧羰基-4（2-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶，分子量：346.34，黄色 针状结晶或结晶性粉末，熔点：172~174℃。不溶于水， 易溶于丙酮、氯仿，略溶于乙醇。
4
基本原理
硝苯地平由乙酰乙酸甲酯、邻硝基苯甲 醛、氨水缩合得到。
O NO2 + 2OOO+ NH4OH
CH3OH
乙酰乙酸甲酯
邻硝基苯甲醛
氨水
H N
O O
O O NO2
硝苯地平
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合成机理
6
合成机理
硝苯地平
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试剂与仪器
1、试剂： 邻硝基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯、氨水
2、仪器：100ml 单口圆底烧瓶、球形冷凝管、 0-200℃温度计、油浴装置、抽滤装置、 烧杯、量筒
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注意事项：
1、检查沸石的加入，严禁在溶液沸腾时加 入沸石。
完整版硝苯地平制备以及合成
精心整理硝苯地平一、简介硝苯地平是第一代钙拮抗剂，为抗高血压、防治心绞痛药物，是20世纪80年代中期世界畅销的药物之一。
该药的特点是：起效快，峰/谷比值高，导致了神经体液活化，经多年临床使用，该药的疗效得到了肯定。
硝苯地平在价格上也占据了强有力的优势。
但药效时间短，血压波动大，尚有负性肌力和负性传导作用。
增加冠心病患者的死亡率。
二、基本资料通用名：硝苯地平化学名称：2，6-二甲基4（2-硝基苯基）-1，4-二氢-3，5-吡啶二1甲酸二甲酯英文名：NIFEDIPINE分子式：C17H18N2O6结构式：分子量：346.34主要成分：心痛定nifedipi ne性状：片剂，喷雾剂。
药品类别：抗心绞痛药作用类别：降血压药质量指标：注册标准。
三、合成路线3.1基本原理硝苯地平由乙酰乙酸乙酯、邻硝基苯甲醛、氨水缩合得到。
苯地平在结构上属二氢吡啶衍生物，大多可以通过汉斯反应，由2分子酮酸酯和1分子醛、1分子氨缩合成环得到。
机理如下：CH3COCH2COOCH 3 + NH3 +NO 2CH 3OOCH3C精心整理R 4, R 和R 3分别相同时，即同一个酮酸酯，上述中间体 A 和B 不必分离，可一锅法合成得到目 的物。
但当R 1和R 4，或R 和R 3有一对不同，或两对都不相同时，中间体 A 和B 要分别制备， 最后缩合。
本过程中的副反应较多，如乙酰乙酸甲酯的分解，中间体(含烯链)的缩合等。
3.2试剂与规格邻硝基苯甲醛CP 或AR M 98%\ j I \乙酰乙酸甲酯 C.P 或AR97% 氨水C.P 或AR28〜30% 甲醇C.P 或AR3.3物理常数及化学性质邻硝基苯甲醛：分子量151.12，浅黄色针状结晶，熔点44〜46 C,沸点153C /3.06kPa,微溶 于水，溶于醇、醚和苯。
乙酰乙酸甲酯：分子量116.11，无色透明液体，沸点169〜171C ，n D 01.418, d 4° 1.0785，无色 透明液体，具芳香味，微溶于水，易溶于有机溶剂。
药物化学实验
药物心痛定硝苯地平的合成与光谱鉴定【实验目的】1．学习用Hantzsch 反应合成二氢吡啶类心血管药物的原理和方法；2．学习用薄层色谱法跟踪反应的操作方法。
【实验原理】硝苯地平（Nifedipine ），又名心痛定，化学名为l,4-二氢-2,6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-3,5-吡啶二甲酸二甲酯，是20世纪80年代末出现的第一个二氢吡啶类抗心绞痛药物，还兼有很好的高血压治疗功能，是目前仍在广泛使用的抗心绞痛和降血压药物。
硝苯地平是由邻硝基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和氨水通过Hantzsch 反应缩合得到。
CHO2 CH COCHCOOCH N H COOCH 3H 3COOCCH 3H 3C O 2N 3NO 2【仪器与药品】仪器：三口烧瓶（50 mL ）、电热套、磁力搅拌器、锥形瓶、球形冷凝管、薄层色谱板、层析缸、紫外分析仪、超声波清洗器药品：邻硝基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯、无水乙醇、氨水（20%）[1]、石油醚（60～90℃）、乙酸乙酯【实验步骤】在50 mL 三口烧瓶中加入2.45 g （16 mmol ）邻硝基苯甲醛、3.8 g （32.8 mmol ）乙酰乙酸甲酯、10 mL 乙醇和1.5 mL 氨水，加入搅拌磁子，插入温度计，装上回流冷凝管[2]，以及恒压滴液漏斗，漏斗中装1.0 mL 氨水。
搅拌下加热至回流（保持温度稳定，微沸）。
1 h 后，再加入余下的氨水。
用薄层色谱法（TLC ）跟踪反应，4 h 后原料邻硝基苯甲醛基本消失，新点（反应主产物）显著，R f ＝0.44（石油醚-乙酸乙酯，体积比为1∶1）。
停止反应，将反应瓶内的混合物转移到烧杯中，冰水冷却，析出黄色固体，如产物呈棕色黏状物，将烧杯置于超声波清洗器中振荡15 ~ 20 min 。
抽滤，用水洗涤固体得粗产品。
粗产物用乙醇重结晶，得淡黄色晶体或粉末，干燥，称重，计算产率。
对硝苯地平进行红外光谱和核磁共振氢谱实验，解析谱图。
纯硝苯地平为淡黄色针状晶体，熔点172~174 ℃，其红外和核磁共振图谱见图1。
硝苯地平制备实验流程
硝苯地平制备实验流程下载温馨提示:该文档是我店铺精心编制而成，希望大家下载以后，能够帮助大家解决实际的问题。
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年产20吨硝苯地平原料药生产工艺设计
年产20吨硝苯地平原料药生产工艺设计
硝苯地平是一种抗高血压药物，下面是一个年产20吨硝苯地
平原料药的生产工艺设计：
1. 原料准备：
- 苯胺：选用高纯度苯胺作为原料，通过蒸馏或其他纯化方
法提高苯胺的纯度。
- 硝化剂：选用硝酸和硫酸作为硝化剂，通过反应来合成硝
苯地平。
2. 反应步骤：
（1）硝化反应：在反应釜中加入适量的苯胺和硝化剂，并
控制反应温度和pH值，在反应过程中慢慢滴加硝化剂。
反应
完成后，得到硝苯地平的硝酸盐。
（2）中和：将硝酸盐与碱反应中和，得到硝苯地平的中间体。
（3）还原：通过还原反应将硝苯地平的中间体还原成硝苯
地平。
（4）结晶、过滤、干燥：将还原后的硝苯地平溶液进行结
晶过滤，得到硝苯地平的固体产物。
随后对固体产物进行干燥，得到干燥的硝苯地平。
3. 精制工艺：
- 结晶：将干燥的硝苯地平溶解于合适的溶剂中，通过结晶
法进行精制。
- 过滤、干燥：对精制后的硝苯地平进行过滤和干燥，得到
精制的硝苯地平。
4. 质量控制：
- 对原料、反应条件、产物进行严格的质量控制，确保产品符合药典要求。
以上是一个大致的年产20吨硝苯地平原料药生产工艺设计，具体的工艺参数和条件还需要根据实际情况进行调整和优化。
在生产过程中，还需严格遵守安全操作规程，控制反应温度、压力和pH值等参数，确保生产过程的安全性和稳定性。
硝苯地平合成反应机理
硝苯地平合成反应机理
硝苯地平这药，我年轻时候也吃过，那时候血压高，医生给开的。
这药名字听着挺洋气，其实合成起来，跟咱村里的老王头做豆腐差不多，都是一步步来，急不得。
硝苯地平的合成，得从苯乙腈说起。
这玩意儿，听着像是从苯上割下来一块肉，再加点腈，就成了。
其实不是那么回事，得用苯和乙腈，在催化剂的作用下，慢慢反应，像老王头熬豆浆，得小火慢炖，火大了，豆浆就糊了。
接下来，苯乙腈得跟甲醇钠反应，生成苯乙酸甲酯。
这步反应，得控制好温度和时间，温度低了，反应慢，温度高了，产物就变味了，跟老王头做豆腐，点卤水一样，点多了，豆腐就老了，点少了，豆腐就嫩了，不好吃。
然后，苯乙酸甲酯得跟硝酸反应，生成硝基苯乙酸甲酯。
这步反应，得用浓硝酸，还得加硫酸，像老王头做臭豆腐，得用臭卤水，还得加点盐，不然臭味出不来。
最后，硝基苯乙酸甲酯得跟氨水反应，生成硝苯地平。
这步反应，得控制好pH 值，pH值低了，产物不纯，pH值高了，产物就变质了，跟老王头做豆腐乳，得控制好发酵时间，时间短了，豆腐乳不香，时间长了，豆腐乳就酸了。
这硝苯地平合成起来，跟老王头做豆腐，还真有几分相似。
都是一步步来，急
不得，得控制好每一步，才能做出好东西。
老王头做豆腐，村里人都爱吃，硝苯地平这药，吃了也能降血压，都是好东西。
硝苯地平的合成
硝苯地平的合成
硝苯地平是一种常用的降压药物，它能够通过扩张血管，降低血压，从而预防心血管疾病的发生。
那么，硝苯地平是如何合成的呢？
硝苯地平的合成方法主要有两种，一种是通过苯乙酸酐为原料，经过多步反应合成；另一种是通过苯乙酸为原料，经过多步反应合成。
下面我们来详细介绍一下这两种方法。
第一种方法是通过苯乙酸酐为原料，经过多步反应合成。
具体步骤如下：
1. 将苯乙酸酐和硝酸反应，得到硝基苯乙酸酐。
2. 将硝基苯乙酸酐和亚硝酸反应，得到硝基苯乙酸。
3. 将硝基苯乙酸和氢氧化钠反应，得到硝基苯乙酸钠。
4. 将硝基苯乙酸钠和氯乙酸乙酯反应，得到硝苯地平。
第二种方法是通过苯乙酸为原料，经过多步反应合成。
具体步骤如下：
1. 将苯乙酸和硝酸反应，得到硝基苯乙酸。
2. 将硝基苯乙酸和亚硝酸反应，得到硝基苯乙酸亚硝酸酯。
3. 将硝基苯乙酸亚硝酸酯和氢氧化钠反应，得到硝基苯乙酸钠。
4. 将硝基苯乙酸钠和氯乙酸乙酯反应，得到硝苯地平。
通过以上两种方法，我们可以得到硝苯地平这种降压药物。
需要注意的是，硝苯地平的合成过程中需要注意安全，避免产生危险物质。
同时，硝苯地平的合成需要严格控制反应条件，以保证产品的质量和纯度。
硝苯地平合成中环合反应的机理
硝苯地平合成中环合反应的机理硝苯地平的合成中环合反应的机理主要是基于重氮化和偶合反应的基本原理。
具体过程如下：
首先，硝苯地平与亚硝基化合物反应，亚硝基化合物中的氨基（NH2）基团与硝苯地平中的某些基团发生重氮化反应，生成重氮盐中间体。
然后，这个重氮盐中间体与另一个分子的芳香胺进行偶联，形成偶合产物。
这个偶联的过程可以通过水解或其他后续反应完成，从而得到目标化合物硝苯地平。
以上信息仅供参考，建议查阅化学专业书籍或咨询化学专家以获取更准确的信息。
硝苯地平的合成1
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Thank you
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实验二 硝苯地平的合成
Synthesis of the nifedipin
1
硝苯地平
硝苯地平，20世纪80年 代末出现的第一个二氢吡啶 类抗心绞痛药物，同时，它 还兼有很好的治疗高血压功
能，是目前仍在广泛使用的
抗心绞痛和降血压的药物。 硝苯地平
mp: 172-174℃
2
化学名
2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基） - 1，4-二氢- 3，5-吡啶-二甲酸二甲酯
2、掌握硝苯地平的结构、性质和鉴别方 法。
4
基本原理：吡啶环系的合成
韩奇反应
R' R'OOC R R'' CHO O COOR' NH3 O R HNO3 R N R R'OOC COOR'
+
用不同的β-羰基酸酯即得不同取代的吡啶
Confidential
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R'' R'OOC R'' R'OOC R R''CHO R O R'OOC COOR' R'OOC R'' COOR'
1，4-Dihydro-2，6-dimethyl-4-（2-nitro phenyl）-3，5-pyridindicarboxylic acid dimethyl ester 黄色无臭无味的结晶粉末。极易溶于丙酮，二氯甲烷， 溶于乙酸乙酯，微溶于乙醇。几乎不溶于水。
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实验目的
1、了解二氢吡啶类化合物的合成，以及 韩奇（Hanstzh）在二氢吡啶类心血管药 物生产中的应用。
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南开大学药物化学实验
实验一硝苯地平（Nifedipine）的合成一、实验目的1.了解熟悉二氢吡啶类化合物的合成，以及汉斯（Hanstzch）反应在此类药物合成的应用。
2.通过硝苯地平的合成，学习环合反应的种类、特点及操作条件。
3.熟练掌握有机反应基本操作。
二、实验原理硝苯地平（nifedipine），是20世纪80年代末出现的第一个二氢吡啶类钙拮抗剂，是广泛应用的抗心绞痛和降压药物。
化学名：2,6-二甲基-3,5-二甲氧羰基-4-（2-硝基苯基）-1,4-二氢吡啶结构式：分子式和分子量：C17H18N2O6，346.34硝苯地平为黄色结晶性粉末，无嗅，无味；遇光不稳定。
在丙酮或氯仿中易溶，在乙醇中略溶，在水中几乎不溶。
熔点171-175℃。
（一）合成路线（二）反应原理硝苯地平的合成采用Hantzsch二氢吡啶合成法制备，反应通式：反应机理三、实验方法在100 mL 圆底烧瓶中，依次加入邻硝基苯甲醛7.7 g （0.05 mol）、乙酰乙酸甲酯13 mL （13.9 g，0.12 mol）、甲醇13 mL和氨水（25%）6.0 mL，搅拌下油浴加热回流4小时，反应结束后冷却至室温，冰水浴中冷却一小时，抽滤，滤饼以氯仿重结晶，得黄色固体，干燥后，称重，测熔点，计算收率。
注释：1、氨水具有强烈刺激性气味，操作时应在通风橱内进行；氯仿主要作用于中枢神经系统，重结晶时应在通风橱内进行。
2、反应结束后的混合物冷却放置时间越长，析出的结晶越多，收率越高四、思考题1. 重结晶的基本操作以及注意事项。
2. 汉斯反应的基本原理。
实验二苯妥英钠（Phenytoin Sodium）的合成一、实验目的学习安息香缩合反应的原理及维生素B1为催化剂进行反应的实验方法。
二、实验原理苯妥英钠为抗癫痫药，适于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛，及某些类型的心律不齐。
化学名为5，5-二苯基乙内酰脲，化学结构式为：苯妥英钠为白色粉末，无臭、味苦。
微有吸湿性，易溶于水，能溶于乙醇，几乎不溶于乙醚和氯仿。
硝苯地平的合成产率计算
硝苯地平的合成产率计算硝苯地平是一种新型的降压药，主要用于治疗高血压、冠心病和心律失常等。
硝苯地平可以降低人体内的血钾，从而减少心脏和大脑供血，使血压下降。
由于它作用于交感神经，所以能增加心率，还能使冠状动脉血流量增加，从而达到平缓血压的作用。
关于对硝苯地平的药理实验证明：对血管平滑肌无明显刺激作用。
本文介绍其药理学中试合成工艺操作条件和方法。
一、工艺步骤1.原料准备:1-甲基-2-吡咯烷酮混合物(3- BP,2- BP混合物）。
2.加热回流反应:2- BP放入装有0.1~0.5 mm冰晶,1- BP 放入装有0.1~0.2 mm冰晶,1- BP放入装有1-CaCl2混合物的溶液内。
3.搅拌反应:2- BP在1- TAA和1-McCl2作用下发生缩合反应而生成对羟基硫酸盐。
4.脱除反应：在250~250℃以下脱除并用真空干燥至恒重。
5.纯化实验:1- DTA、1- BP、1- TAA、1-McCl2混合物，加碘伏脱氯进行氯化处理。
6.质量控制:0.1 kg~0.5 kg对羟基硫酸盐在真空下脱碘;5.质量分数在0%以下时，可加入适量水调整反应浓度；无水氯化钠质量分数在0.05%以上时再加入适量水解氨盐（5%以上）。
二、操作条件(1)原料准备有四种：硫酸、苯甲酸、丁二酸。
硫酸有可能从溶剂中回收，其他两种应不会产生废酸。
酸溶液应该洁净, pH值在~9之间。
将合成的硝苯地平合成方便使用。
(2)合成步骤：首先用乙醇将苯甲酸溶解，然后与硫酸混合，将混合物用三氯甲烷加热溶解，将溶解好的硝苯地平合成方便在乙腈中转移，温度控制在50℃左右。
转移至 pH=.5~.5的溶液中稀释备用。
(3)生产工艺及仪器使用：室温阴凉处保存(100℃）。
三、合成方法硝苯地平和氯化橡胶的中试合成是一个需要注意的问题。
首先要解决合成路线选择问题。
这需要经过大量的实验。
从图中可以看出，硝苯地平和氯化橡胶都是从氯的化合物中分步合成，因此都有必要先用氯与甲醇合成。
硝苯地平合成
硝苯地平的合成【目的与要求】1.了解熟悉二氢吡啶类化合物的合成，以及Hanstzch 反应在二氢吡啶类心血管药物生产中的应用。
2•了解合成反应的中间控制的方法。
【基本原理】 硝苯地平由乙酰乙酸乙酯、邻硝基苯甲醛、氨水缩合得到。
硝苯地平在结构上属二氢吡啶衍生物， 大多可以通过汉斯反应，由2分子酮酸酯 和1分子醛、1分子氨缩合成环得到。
机理如下：CH 3COCH 2COOCH 3 + NH 3 +〈NO 2RCOCH 2COOR 1+ NH 3 A RCCH 2COOR 1RCCHCOOR 1NHNH 2R 2CHO +R 3COCH 2COOR4—R 2CH NH 3/COR 3'COOR 4R^OOC CH3/COOMT C +CC --- 0CHc[1-iIc3RR□R NHjR 3当R1和R4, R 和R3分别相同时， 必分离，可一锅法合成得到目的物。
但当 两对都不相同时，中间体 A 和B 要分别制备，最后缩合。
本过程中的副反应较 多，如乙酰乙酸甲酯的分解，中间体(含烯链)的缩合等。
【试剂与规格】邻硝基苯甲醛CP 或AR 三98% 乙酰乙酸甲酯C.P.或AR 97%氨水C.P.或AR 28〜30%甲醇C.P.或AR【物理常数及化学性质】邻硝基苯甲醛：分子量151.12,浅黄色针状结晶，熔点44〜46r ，沸点1530/3.06 kPa,微溶于水，溶于醇、醚和苯。
乙酰乙酸甲酯：分子量116.11,无色透明液体，沸点169〜1710，n20 D1.418, d2041.0785,无色透明液体，具芳香味，微溶于水，易溶于有机溶剂。
常压蒸馏 时会有部分分解为脱氧乙酸。
硝苯地平：C17H18N2O6,化学名称，2,6-二甲基-3,5-二甲氧羰基-4- (2-硝基 苯基)-1,4-二氢吡啶。
分子量346.34,黄色针状结晶或结晶性粉末，熔点 171〜 1750 ,无嗅，无味。
几乎不溶于水，易溶于丙酮、氯仿，略溶于乙醇。
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硝苯地平的合成
【目的与要求】
1.了解熟悉二氢吡啶类化合物的合成，以及Hanstzch 反应在二氢吡啶类心血管药物生产中的应用。
2．了解合成反应的中间控制的方法。
【基本原理】 硝苯地平由乙酰乙酸乙酯、邻硝基苯甲醛、氨水缩合得到。
CH 3COCH 2COOCH 3+NH 3+
CHO COOCH 3NO
2NO 2
3OOC
CH 3
H 3C 硝苯地平在结构上属二氢吡啶衍生物，大多可以通过汉斯反应，由2分子酮酸酯和1分子醛、1分子氨缩合成环得到。
机理如下：
RCOCH 2COOR 1+NH
3RCCH 2COOR 1RC
CHCOOR 1 NH NH 2
R 2
CHO +R 3COCH 2COOR 432CH C COR 3
COOR 4
C
C
C
CH C
C C C
R
2O R 3
COOR 4R 1OOC R 2
N H R
2
COOR 4R R 3R 1OOC H R 2
H COOR 4
R 3
N R 1OOC R 当R1和R4，R 和R3分别相同时，即同一个酮酸酯，上述中间体A 和B 不
必分离，可一锅法合成得到目的物。
但当R1和R4，或R 和R3有一对不同，或两对都不相同时，中间体A 和B 要分别制备，最后缩合。
本过程中的副反应较多，如乙酰乙酸甲酯的分解，中间体（含烯链）的缩合等。
【试剂与规格】
邻硝基苯甲醛 CP 或AR ≧98% 乙酰乙酸甲酯 C.P. 或AR 97% 氨水 C.P.或AR 28～30% 甲醇 C.P. 或AR
【物理常数及化学性质】
邻硝基苯甲醛: 分子量151.12，浅黄色针状结晶，熔点 44～46℃，沸点153℃/3.06 kPa, 微溶于水，溶于醇、醚和苯。
乙酰乙酸甲酯: 分子量116.11，无色透明液体，沸点169～171℃，n20 D1.418, d20
41.0785, 无色透明液体，具芳香味，微溶于水，易溶于有机溶剂。
常压蒸馏时会有部分分解为脱氧乙酸。
硝苯地平: C17H18N2O6, 化学名称, 2,6-二甲基-3,5-二甲氧羰基-4-（2-硝基苯基）-1,4-二氢吡啶。
分子量346.34, 黄色针状结晶或结晶性粉末，熔点171～175℃,无嗅，无味。
几乎不溶于水，易溶于丙酮、氯仿，略溶于乙醇。
【操作步骤】
100mL 梨型瓶装回流冷凝器，电磁搅拌, 向反应瓶中依次加入邻硝基苯甲醛
7.7g (0.05 mol)、乙酰乙酸甲酯13.9g(0.12mol)、甲醇13 mL 和氨水(25～28%)5.5 mL (0.08 mol)。
搅拌下缓缓加热，0.5h 后至回流，反应2～3h 后，取少许反应物，以TLC 色谱检查反应情况，整个回流过程大约需要3～4h 。
静置，冷却至5℃，析出黄色结晶，布氏漏斗抽滤，少量冰甲醇洗，得粗产品；粗品按7-8倍体积的甲醇重结晶，必要时可趁热过滤，静置，冷却，过滤，少许冰甲醇洗涤，75℃下干燥，得到浅黄色结晶10～11.5g ，熔点 172～174℃。
产率60～65%。
注意
1）反应开始时，缓慢加热，避免大量氨气逸出。
2）注意实验记录规范：起始原料的来源和投料比，使用的仪器、实验过程现象以及操作人员等信息应
制备工艺设计
【工艺流程图】
【制备工艺】
本次设计采用湿法制粒。
[3]将原料硝苯地平过180目粉碎和十二烷基硫酸钠,羟丙基甲基纤维素先进行等量，递升法混合充分混合，然后加粘合剂适量制软材，过20目筛，制湿粒，湿粒于60℃烘干，18目筛整粒加硬脂酸镁做润滑剂，压片。
根据硝苯地平缓释片的用法和用量，决定本次设计采用单剂量包装容器，选用泡罩式包装。
是用优质铝箔为背景材料，背面上可印上药品名称、用法、用量等。
遮光，密封，在干燥处保存。
【设备选型模拟设计】
设备选型说明：
在设备选型方面必须满足《药品生产管理规范》的要求，考虑先进、可靠、节能、便于操作、清洁和维修等因素，以选用国内先进设备为主。
[4]固体制剂的生产过程中有许多发尘量大的工序，因而在这些工序中选用的设备都具有很好的防尘能力，多为密闭式或半密闭式。
【粉碎设备】
搅拌超微粉碎机，在分散器高速旋转产生的离心力作用下，研磨介质和液体浆料颗粒冲向容器内壁，产生强烈的剪切、磨擦、冲击和挤压等作用力（主要是剪切力）使浆料颗粒得以粉碎。
该机组是具有技术性能稳定、噪音低、耗电省、生产效率高、造型美观和占地面积小等优点，符合GMP要求。
【混合设备】
V型混合机，机用于可颗粒状物料的混合；由二个不对称筒体组成，物料可作纵横方向流动，混合均匀度达99%以上；本机利用真空吸料，密闭状态下作业，内部无传动机构，洁净、卫生无死角，符合GMP要求。
[5]
【筛分】
高精度筛分机械，特别适用于细粒、微分的分级处理。
旋振筛（复旋式振动筛）可用于干式、湿式筛分，可叠加多层筛面，筛框及筛面可用多种材料及结构形式，全封闭结构，无粉尘溢散。
【制粒设备】
摇摆式颗粒机，将湿度合适的粉状混合物送入料仓，通过刀轮的往复摆动，种用旋转滚筒的摇摆作用，通过铁丝筛子将潮湿的粉末原料研成颗粒将物料从筛网中挤出，制成颗粒状。
块状物料在滚筒内撞击破碎，并强制通过筛网而成颗粒。
【干燥设备】
热风循环烘箱，本恒温烤箱最高温度 300℃，有电动鼓风机，促使室内热空气机械对流，使室内温度更为均匀。
恒温烤箱结构精密，控温灵敏准确，操作简单。
【压片设备】
双出料高速压片机，本机通过机械转盘上的上、下冲杆沿轨道作升降运动，完成加料，充填，压片，出片的连接动作。
采用PCL控制，为双压式结构。
预压轮和主压轮直径相同，能达到更大预压压力值，最大主压，预压均可达到100KN，较大的预压力保证了药片在线最终成型前的良好排气，大大减少了药品的破损机率，同时提高了压片速度。
并配有震动式旋转除粉筛。
硝苯地平缓释片
【主要功效】
1．高血压
2．冠心病慢性稳定型心绞痛(劳累性心绞痛)
【药物相互作用】
与其它降压药合用会加强硝苯地平的降压作用、硝苯地平与β一受体阻断剂同时使用时因为完全可能会出现严重的低血压。
必须对患者严格监测．已知个别病例有心衰恶化的情况。
硝苯地平通过位于肠粘膜和肝脏的细胞色素
P4503A4系统代谢，已知对此酶膏抑制或促进作用的药物会对硝苯地平的首过效应(口服后)或清除造成影响．苯妥英：可诱导细胞色素P4503A4系统与苯妥英合用时硝苯地平的生物利用度降低从而导致疗效下降．当两种药物合用时，需监测硝苯地平的临床疗效．
【药理作用】
硝苯地平是1、4 二氢吡啶类钙离子拮抗剂。
钙离子拮抗剂能减少钙离子经过慢钙通道进入细胞。
硝苯地平特异性作用于心肌细胞、冠状动脉以及外周阻力血管的平滑肌细胞。
硝苯地平能扩张冠状动脉，尤其是大血管，甚至能扩张不完全阻塞区的健全血管。
硝苯地平还可降低冠状动脉平滑肌的张力，防止血管痉挛。
最终增加狭窄血管的血流量，提高供氧量。
同时，硝苯地平由于降低了外周阻力(后负荷)，而减少了氧需求。
长期服用硝苯地平能防止新的冠状动脉粥样硬化病变的发生。
硝苯地平通过减少动脉平滑肌的张力而能降低已经增加了的外周阻力和血压。