肺癌术后辅助治疗

肺癌术后辅助治疗在临床工作中，经常有患者及家属问“医生我都已经做了肺癌根治手术了还需要进行治疗吗？”，这个问题的答案不是固定的要根据具体的病变情况，手术切除范围，术后病理分期来具体问题具体分析。

肺癌的治疗是以手术为主的综合治疗模式，有时需要术后辅助治疗，有时可以不需要。

近几十年，包括筛查、诊断、手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗及抗血管生成治疗等肺癌诊治的各个方面都取得了重大进展。

但是，手术仍是目前非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）首选的治疗方法，只有接受根治性手术的患者才有治愈的希望。

然而，残酷的现实是，只有20%左右的中早期肺癌患者有手术机会。

这部分患者若没有接受后续的辅助治疗，5年生存率仍然令人失望。

如何延长这部分患者的无病生存时间（disease free survival，DFS）和总生存时间（overall survival，OS），一直是临床研究的重要方向。

首先我们看看第八版肺癌TNM分期及我国CSCO原发性肺癌诊疗指南的内容。

（见下图）目前NSCLC术后全身性辅助治疗的方式有化疗、放疗、靶向治疗及免疫治疗。

接下来一一赘述：含铂双药化疗IALT研究：第一个证明NSCLCL完全切除术后辅助化疗能提高生存率的临床研究，纳入了1867例完整手术切除的Ⅰ-Ⅲ期NSCLC患者，中位随访时间56个月，结果显示：与对照组相比，含铂两药化疗组5年OS率提高4％（P＜0.03）。

2008 年ASCO年会公布了IALT研究7.5年的数据，结果显示化疗带来的生存获益随时间推移而降低（P＝0.01）。

化疗的累积毒性可能影响了患者的远期生存获益，但不管怎样，辅助化疗仍在预防疾病复发上有重要作用。

JBR.10 研究：482例Ⅰb期（T2N0）或Ⅱ期（T1N1或T2N1）NSCLC患者，随机分为长春瑞滨＋顺铂组和对照组。

术后6周内均开始辅助化疗，中位随访时间＞5年。

试验结果令人振奋：与对照组相比，辅助化疗组的毒副作用可耐受，化疗组的依从性较好，治疗相关死亡率并未增加；9年随访数据显示辅助化疗仅能使Ⅱ期患者获益（P＝0.01），化疗组和对照组的中位OS分别为6.8年和3.6年。

这是第1项对所有患者舍弃术后放疗、采用第3代化疗对比观察组的临床试验，也是迄今辅助化疗提高生存率最显著的报道。

CALGB9633研究：评估紫杉醇+卡铂治疗T2N0M0、Ⅰb期患者术后辅助化疗，纳入344例患者随机分为化疗组或术后观察组（手术切除的4-8周内）。

最终两组间OS 并无统计学差异，亚组分析显示，化疗能延长肿块直径≥4cm的患者的OS（P＝0.043）。

尽管缺乏其他数据，紫杉醇联合卡铂作为NSCLC术后辅助治疗得到广泛应用，尤其高龄患者更为常用。

ANITA 研究：纳入了840例完整手术切除的Ⅰb-Ⅲa期NSCLC患者，随机分为长春瑞滨+顺铂辅助化疗组和对照组。

与JBR10试验结果相似，化疗组能够耐受化疗药物的毒性反应，中位随访76个月，化疗组和对照组的中位OS为65.7和43.7个月。

辅助化疗可明显提高NSCLC 根治术后Ⅱ期和Ⅲa期患者的7年生存率（8.4％，P＝0.013），但Ⅰ期患者无法从化疗中获益。

一项meta分析（LACE）：包括了5项随机对照试验共4584例患者，结果显示，顺铂为主的辅助化疗显著延长了患者的OS（5年OS率提高了5.4％），获益程度与肿瘤分期有关：其中Ⅱ期和Ⅲa期患者获益最大；而Ⅰa期患者不能从中获益；Ⅰb期患者有改善的趋势，但没有统计学意义。

此外，辅助化疗疗效与和顺铂联合的药物（长春瑞滨、依托泊苷或其他）无相关性。

长春瑞滨+顺铂是其中最受肯定的方案，但其毒性反应尤其是严重的粒细胞减少限制其在临床中广泛应用。

TREAT研究（早期非小细胞肺癌的辅助治疗）：比较培美曲塞+顺铂与长春瑞滨+顺铂辅助治疗NSCLC的Ⅱ期研究，接受培美曲塞联合顺铂治疗的患者，其耐受性明显优于长春瑞滨联合顺铂的患者；目前最新的3年生存资料未发现两组在OS、局部复发率和远处转移率等次要终点上存在统计学意义。

总结根据上述循证医学证据，目前已经达成的共识：Ⅰa期NSCLC患者不推荐进行术后辅助化疗，而Ⅱ及Ⅲ期R0切除的NSCLC患者推荐术后辅助化疗（长春瑞滨+顺铂）。

但仍有问题尚需更多的循证医学证据作出解答：（1）对于Ⅰb期外科R0切除、具有危险因素的患者是否进行辅助化疗尚存在争议；（2）基于顺铂的两药联合方案中具体的药物选择，在术后辅助治疗中的有效性和安全性还需要进一步的验证；（3）能够预测疗效的可靠的分子生物学标志物的应用也存在争议。

辅助化疗：基本模式，获益少毒性大——瓶颈对于非小细胞肺癌辅助化疗的效果，国内外医疗界争论已久。

2003年，一项来自ALPI 的研究报告显示，非小细胞肺癌完全切除术后辅助化疗不能提高患者生存率。

而2004年的IALT的一项研究推翻了之前的结果，研究显示非小细胞肺癌完全切除术后辅助化疗的生存率提高了4.1%。

到2005年，辅助化疗的云雾散开，学者之间的争论结束，并得出结论：对于ps评分好，完全手术后的非小细胞肺癌患者，推荐采用以铂类为基础的辅助化疗。

2008年，在LACE荟萃分析纳入5项研究，共4 584例非小细胞肺癌患者，中位随访时间达5.2年，研究显示，顺铂/长春瑞滨方案在Ⅲ期获益最大，5年生存率改善5%，其次为Ⅱ期，Ⅰ期没有显著获益。

基于这些研究结果，学者们在过去十年对非小细胞肺癌的辅助化疗进行了探索。

ⅠB期，是否辅助化疗？CALGB9633研究显示，随访74个月时，肿瘤大小≥4.0cm的患者亚组OS有获益。

中位随访时间9.3年时，化疗组有获益趋势但是未达到统计学差异（p=0.079）。

在JBR10临床试验中，对肿瘤大小≥4.0cm患者的9.3年长期随访发现，化疗组总生存率并未显著改善。

两个临床的亚组分析发现，术后辅助化疗可能提高ⅠB期（肿瘤直径≥4.0cm）患者的总生存率，然而，长期随访结果并未达到统计学差异。

《CSCO原发性肺癌指南（2018版）》也提示，ⅠB期非小细胞肺癌（包括有高危因素的肺癌），由于缺乏高级别的证据支持，一般不推荐辅助化疗。

化疗联合贝伐珠单抗：2017年的一项Ⅲ期临床研究表明，患者术后应用化疗联合贝伐珠单抗的辅助治疗的结果为隐形，该治疗方案并未提高患者的OS。

培美曲塞辅助化疗：在2008年JMDB的一项NSCLC非劣性大型Ⅲ期随机对照研究中，将培美曲塞+顺铂（CP）和吉西他滨+顺铂（CG）的疗效进行了对比，1725例ⅢB-Ⅳ期的非小细胞肺癌患者参与了研究。

结果显示，在整个受试者中，CP疗效不逊色于CG，患者中位生存期都为10.3个月，无进展生存期为5.1个月和4.8个月，但是CP的血液学毒性更低。

对于腺癌和大细胞癌患者而言，CP疗效更好，腺癌患者的中位生存期为12.6个月和10.9个月，大细胞癌患者的中位生存期为10.4个月和6.7个月。

但是对于鳞癌患者来说，这个结果刚好相反，CG的疗效更佳，中位生存期为9.4个月和10.8个月。

在2009年，“培美曲塞/顺铂用于晚期非鳞状细胞癌的一线化疗”被写入了NCCN指南中。

2010年nccn指南提示：辅助化疗方案中增加培美曲塞/顺铂方案用于腺癌、大细胞癌和NSCLC NOS（组织学类型不明确）。

2013年的TREAT研究将培美曲塞/顺铂和长春瑞滨/顺铂方案进行了对比，研究结果显示，培美曲塞/顺铂方案毒性更低，患者耐受性更好，安全性更高，并能显著延长治疗失败的时间。

因此，在2014年NCCN指南中，培美曲塞/顺铂成为了非鳞癌患者辅助化疗的推荐方案。

目前，NCCN指南（2018版）对于非小细胞辅助化疗的推荐为：对于ⅠB期含有高危因素患者，NCCN推荐化疗，但没有高级别证据。

CSCO原发性肺癌指南（2019版）提示：ⅡA期非小细胞肺癌术后：含铂双药辅助化疗（2A类证据）；ⅡB期非小细胞肺癌术后：含铂双药辅助化疗（1类证据）；ⅢA（N2）期非小细胞肺癌术后：含铂双药辅助化疗（1类证据）。

靶向治疗表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）在晚期NSCLC中取得了巨大的成就。

EGFR敏感突变的NSCLC患者接受TKIs 治疗后的无进展生存时间比接受标准化疗的患者长一倍。

在一些以往的研究中发现早期和晚期肺癌的生物学行为有很大不同，目前相关的研究正在如火如荼的进行中，从初步研究的阴性结果，到挑选更佳受益人群再次起航的有意义的结果，到我们众人期待的可能改写指南的研究，一步一步走过来。

BR19试验：2002年启动的一项大型Ⅲ期随机对照临床研究，所有患者均为根治术后的Ⅰb-Ⅲa期NSCLC，部分患者接受了辅助化疗。

由于吉非替尼对比最佳支持治疗对既往治疗过的难治性晚期NSCLC的随机对照研究（ISEL）得到阴性结果，本研究就提前结束，仅入组了503例（251 例入吉非替尼组，252例入安慰剂组），中位治疗时间＜5个月。

作为首要研究终点的OS，两组之间无统计学差异。

其中，344例患者为EGFR野生型，只有15例（4％）为EGFR敏感突变型。

这15例突变患者未发现吉非替尼能改善DFS（HR＝1.84，P＝0.40）和OS（HR＝3.16，P＝0.15）。

很遗憾的是，该项研究作为早期NSCLC辅助治疗的结果是阴性的。

RADIANT研究：2007年启动，选择性入组 EGFRIHC/FISH 阳性的ⅠB-ⅢA 期 NSCLC 病例, 厄洛替尼辅助治疗2 年。

研究共随机入组973 例患者。

2014 年ASCO 报告显示, 厄洛替尼辅助治疗并不能延长总体患者的DFS。

分析显示EGFR IHC/FISH 和KRAS 对于OS 和DFS 均无预测作用。

针对EGFR 基因突变（19 del 和L858R）（EGFR M+）的161 例患者的亚组分析显示, 厄洛替尼组的中位DFS（46.4 个月vs. 28.5 个月）更优。

中位OS 目前仍未达到。

RADIANT 研究提示EGFR IHC/FISH 阳性并非EGFR-TKI 有效的预测因子, 低效的预测方法导致所选择的人群EGFR-TKI 治疗效率低, 最终RADIANT 研究得到阴性结果。

SELECT 研究：一项单臂、II期研究，旨在评估厄洛替尼用于手术切除后的IA-IIIA期NSCLC 患者的疗效和安全性。

不同于ADJUVANT研究，这项研究在美国患者中进行，入组了完全性切除术后，IA-IIIA期NSCLC患者，患者合并EGFR突变，接受了辅助化疗伴或不伴放疗，之后接受辅助厄洛替尼治疗2年。

出现毒性的患者允许进行剂量挑战。

患者用药直至完成2年治疗，疾病复发，因为毒性停药或失访。

治疗前3个月，每个月随访一次，之后每3个月随访一次。