肝素钠生产工艺综述
离子交换法生产肝素钠工艺
离子交换法生产肝素钠工艺
生产肝素钠的原料就是加工猪肠衣所刮下废弃的猪肠粘膜液。其生产工艺包括粗制和精制两大工序。此外，用离子交换法生产素钠，还须对所用的强碱型阴离子交换树脂进行预处理。现将工艺操作过程全部介绍如下：
一、粗制工艺操作过程：
1、盐解：取制300根猪肠衣所得的猪肠粘膜废弃的盐液约1000斤，加入反应锅，加约30~50斤食盐，充分搅拌，再加30%浓度的碱液调PH值为8.8~9（最高不超过11.5PH）。半小时内升温至40~50℃，停火保温2~2%5小时，持续搅拌，并升温至95~100℃，保温10~30分钟。然后趁势过滤，去渣。
2、离子交换：将滤液冷却至40~50℃，加入已处理好的树脂，搅拌6~8小时，静置适当时间，然后虹吸上层精液，收集树脂。用水冲洗树脂，滤干，再用1.2N的食盐水洗涤2次，每次30分钟，滤干。树脂继续用一倍量的3N食盐水搅拌洗涤3小时，并再重复一次，合并所滤下的滤液，加入等量95%的酒精，沉淀24~36小时，虹吸上部精液，沉淀物再用95%的酒精洗2次，丙酮脱水洗2次，滤出物经真空干燥，即得肝素钠粗品。
二、精制工艺操作过程：
1、将粗品用1%的盐水溶解，并用盐酸调PH值至1.5，过滤；
2、用氢氧化钠溶液调PH值至11；
3、按3%的比例，加入浓度为30%的双氧水，静置两日；
4、经过滤，用等量95%的酒精进行搅拌沉淀，PH6.5；
5、滤出沉淀物，用丙酮脱水、乙醚洗涤，经真空干燥，即得肝素钠精品。
三、树脂预处理方法：
1、除水的：把新买来的强碱型阴离子交换树脂放入容器，加30~40℃温水浸泡，反复冲洗3~4遍，至水清无味时滤去水。
低分子肝素药物的质量标准综述
低分子肝素药物的质量标准综述
摘要本文通过对国内外低分子肝素质量标准、生产工艺、结构特点、药理作用等比较和总结，为我国低分子肝素产业的进一步发展提供参考。
关键词低分子肝素;质量标准；生产工艺；结构;药理
中图分类号R9 文献标识码A 文章编号
1674-6708(2010）25—0091—02
肝素是临床常用的抗凝血药，但在临床使用中暴露出很多缺点，如:剂量个体差异大,自发性出血倾向,停药后血栓易复发等，还有可引起血小板减少症，长期应用可产生暂时性脱发、骨质疏松和自发性骨折等不良反应[1]。
随着对肝素的深入研究，特别是对以往认为无活性的低分子组分对Xa因子和凝血酶（thrombin)的作用差异的认识，为开发LMWH的提供了理论依据，20世纪70年代末,LMWH 进入临床.
低分子量肝素（low-molecular-weight heparin,LMWH)是未分级肝素(unfractionated heparin，UFH)中具有较低分子量的组分或片段，具有与UFH相同的母体结构。UFH是一种高度硫酸化的糖胺聚糖,分子量范围为3 000～30 000.LMWH
是近20年发展起来的新一代肝素类抗血栓药物,是采用适当方法将肝素分级或降解得到的具有较低分子量的肝素组分
或片段3 000~8 000。在临床使用中，与肝素比较,LMWH抗血栓作用强,抗凝血作用弱于肝素，且具有皮下注射吸收良好、生物利用度高、体内半衰期长、出血倾向小，按体重给药,抗凝效果可以预测等优点[2］,目前已逐步取代肝素应用于临床。国外已有超低分子肝素研究[3］，其平均分子量为2 000~3 000,抗FXa/FIIa>30，已经进入III期临床研究.
低分子肝素药物的质量标准综述
低分子肝素药物的质量标准综述
作者：张利赟
来源：《科技传播》2010年第16期
摘要本文通过对国内外低分子肝素质量标准、生产工艺、结构特点、药理作用等比较和
总结,为我国低分子肝素产业的进一步发展提供参考。
关键词低分子肝素;质量标准;生产工艺;结构;药理
中图分类号R9 文献标识码A 文章编号 1674-6708(2010)25-0091-02
肝素是临床常用的抗凝血药,但在临床使用中暴露出很多缺点,如:剂量个体差异大,自发性出血倾向,停药后血栓易复发等,还有可引起血小板减少症,长期应用可产生暂时性脱发、骨质疏松和自发性骨折等不良反应[1]。
随着对肝素的深入研究,特别是对以往认为无活性的低分子组分对Xa因子和凝血酶(thrombin)的作用差异的认识,为开发LMWH的提供了理论依据,20世纪70年代末,LMWH进入临床。
低分子量肝素(low-molecular-weight heparin,LMWH)是未分级肝素(unfractionated heparin,UFH)中具有较低分子量的组分或片段,具有与UFH相同的母体结构。UFH是一种高度硫酸化的糖胺聚糖,分子量范围为3 000~30 000。LMWH是近20年发展起来的新一代肝素类抗血栓药物,是采用适当方法将肝素分级或降解得到的具有较低分子量的肝素组分或片段3 000~8 000。在临床使用中,与肝素比较,LMWH抗血栓作用强,抗凝血作用弱于肝素,且具有皮下注射吸收良好、生物利用度高、体内半衰期长、出血倾向小,按体重给药,抗凝效果可以预测等优点[2],目前已逐步取代肝素应用于临床。国外已有超低分子肝素研究[3],其平均分子量为2 000~3 000,抗FXa/FIIa>30,已经进入III期临床研究。
猪肠粘膜中肝素钠提取技术的 研究现状和发展趋势
Asian Case Reports in Veterinary Medicine 亚洲兽医病例研究, 2019, 8(1), 1-8
Published Online January 2019 in Hans. /journal/acrpvm
https:///10.12677/acrpvm.2019.81001
Research Status and Development Trend
of Extraction Technology
of Crude Heparin Sodium
Shunshun Shu1, Qian Mi1, Chengrong Han1, Zhang Fengyun1, Shangwen Tang2, Jun Niu1*
1C.P. Food (Xiangyang) Co. Ltd., Xiangyang Hubei
2Hubei College of Arts and Sciences, Xiangyang Hubei
Received: Apr. 10th, 2019; accepted: Apr. 23rd, 2019; published: Apr. 30th, 2019
Abstract
Heparin sodium is the sodium salt of heparin, which has great medical and biological value. The clinical application of heparin has gradually expanded, and the population of drug users has gradually increased, which has led to the expansion of the global heparin drug market and the growth of the demand for crude heparin sodium. Based on the development status of crude hepa-rin sodium extraction technology at home and abroad, the extraction process of crude heparin so-dium was comprehensively evaluated, and the development trend of crude heparin sodium at home was prospected.
粗品肝素钠精制工艺优化研究
粗品肝素钠精制工艺优化研究
徐俊涛;王玉芬;谢华;黄现青;李苗云;柳艳霞;赵改名
【期刊名称】《食品与机械》
【年(卷),期】2012(028)004
【摘要】以产品效价和回收率为评价指标,研究影响粗品肝素钠精制的因素,优化粗品肝素钠精制工艺条件.结果表明,在酒精度为30°,食盐浓度为0.35 mol/L,温度为35℃,时间为30 min的条件下,精制效果最佳,与原工艺相比,产品效价提高17
U/mg,回收率提高6.1％,每1×108 U粗品肝素钠总活力提取量提高了37.05％.【总页数】4页(P206-208,244)
【作者】徐俊涛;王玉芬;谢华;黄现青;李苗云;柳艳霞;赵改名
【作者单位】河南农业大学,河南郑州450002;河南省肉制品加工与质量安全控制重点实验室,河南郑州450002;双汇集团技术中心,河南漯河462003;双汇集团技术中心,河南漯河462003;双汇集团技术中心,河南漯河462003;河南农业大学,河南郑州450002;河南省肉制品加工与质量安全控制重点实验室,河南郑州450002;双汇集团技术中心,河南漯河462003;河南农业大学,河南郑州450002;河南省肉制品加工与质量安全控制重点实验室,河南郑州450002;河南农业大学,河南郑州450002;河南省肉制品加工与质量安全控制重点实验室,河南郑州450002;河南农业大学,河南郑州450002;河南省肉制品加工与质量安全控制重点实验室,河南郑州450002【正文语种】中文
【相关文献】
1.肝素钠粗品及原料药中猪源性成分的聚合酶链式反应检测 [J], 余燕;邓锋
肝素钠生产工艺综述
一、肝素分类
肝素是哺乳动物体内含的一种粘多糖，它与蛋白质联合在一同存在于肠
粘膜、肺、肝等器官内，肝素与蛋白质分别提取后，拥有抗凝血、抗血栓、降血脂等多种生理活性，是防备动脉粥样硬化，心脑血管疾病的显效药物。
(1)一般 ( 标准 ) 肝素是由猪或羊黏膜提取，均匀分子量为 15000，相当稳固。
(2)往常把分子量小于 6000 的称为低分子肝素。低分子肝素与一般肝
素比较，其半衰期较长，抗血栓成效好，而抗凝出血偏向较弱，有代替
一般肝素的趋向。最近几年临床常用的有：达肝素钠( 法安明 ) 、依诺肝素钠( 克赛 ) 、低分子肝素钙 ( 速避凝、那屈肝素钙) 。
(3)当前正在深入研究的肝素制剂中还有低抗凝活性肝素、改构型肝素、类肝素等 , 这些药物特色是拥有低抗凝、高抗栓、作用时间长和出血作
用少的优点，很有开发前程。
二、肝素钠简介
拼音名： Gansuna 英文名： Heparin Sodium
本品系自猪的肠黏膜中提取的硫酸氨基葡萄糖的钠盐，属粘多糖类物
质，经过激活抗凝血酶Ⅲ(AT- Ⅲ) 而发挥抗凝作用。它对凝血过程的三
个阶段均有影响，在体内外均有抗凝作用，可延伸凝血时间、凝血酶原
时间和凝血酶时间。口服不汲取，皮下、肌肉或静脉给药均汲取优秀。
三、肝素钠检测（药典版）
拼音名： Gansuna 英文名： Heparin Sodium
本品系自猪或牛的肠黏膜中提取的硫酸氨基葡聚糖的钠盐，属黏多糖类物质，拥有延伸血凝时间的作用。按干燥品计算，每 1mg 的效价不得少
于 150 单位。
【性状】本品为白色或类白色的粉末；有引湿性。本品在水中易溶。【比旋度】取本品，精细称定，加水溶解并稀释制成每1ml 中含 40mg 的溶液，依法测定（附录Ⅵ E），比旋度应不小于＋35°。
浅析药品依诺肝素钠的生产工艺
浅析药品依诺肝素钠的生产工艺
这项生产工艺是本课题大量实验的相关成果，借鉴法国公司依诺肝素钠生产情况，采用一种原材料，经过科学、严谨的生产过程，所研制的依诺肝素钠样品符合欧洲药典标准。根据实验情况，文章总结了生产过程中需要重视的环节，使这种药品国产化成为可能。
标签：依诺肝素钠；生产；酯化率；成环率；纯化
药品依诺肝素钠（enoxaparin sodium）是一种低分子肝素药物，这种药品是治疗预防与脑血栓的最佳药品之一，具有抗血栓作用强、出血危险性小等特征，经临床试验表明，依诺肝素钠能达到抗凝血、抗血栓形成的显著疗效，故此，这种药品具有重要的医疗价值，对生物制药企业而言，大面积生产这种药品，能带来大量的经济效益，同时也能满足我国的医疗需求。
1 依诺肝素钠的生产工艺
1.1 依诺肝素钠现行的生产工艺
依诺肝素钠主要特征为分子中有一个4-烯吡喃糖醛酸结构（图1）。目前，医疗上使用的依诺肝素钠都由法国Aventis公司研发，并由这家公司在1993年申请专利。由于这项专利未涉及生产过程中酯化率、成环率及产物纯化等关键工艺，因此存在一定的缺陷，这就使得法国这家公司运用该专利生产的药物样品时，距离欧洲药典4.0版规定的标准尚有一定的距离。
1.2 这项生产工艺的研究目的
这项研究主要是通过对相关反应条件的控制，研制出可以实现流水线生产依诺肝素钠的生产工艺，生产出来的样品，经过多次实验，表明这些样品的溶液颜色符合欧洲药典4.0版要求，其余质量指标均符合欧洲药典5.3版。
1.3 这项工艺所需的仪器与试剂
根据生产过程的相关要求，结合前期的研究情况，这项工艺所需的仪器、设备和试剂，有如下几种：1100型高效液相色谱仪、TSK-GEL 凝胶色谱柱及1100型示差检测仪均为Agilent产品；UV-2101PC型紫外检测仪（日本岛津）。肝素钠（南京健友公司）；苄索氯铵[benz e thoniumchloride，化学名为苄基二甲基[2-[2-[4-（1，1，3，3-四甲基丁基）苯氧基]乙氧基]乙基]氯化铵，Sigma公司]；二氯甲烷、氯苄（上海三爱思试剂有限公司）；H103型非极性大孔聚苯乙烯吸附树脂（南开大学化工厂，柱径3.6cm，柱床体积550ml）；依诺肝素钠标准品（欧洲药典标准品）；其他试剂均为分析纯。
肝素钠可行性研究报告
肝素钠可行性研究报告
一、研究背景
肝素钠是一种抗凝血药物，被广泛应用于心脑血管疾病、静脉血栓栓塞等疾病的预防和治疗。随着人们对心血管疾病风险的认识不断提高，肝素钠的需求量越来越大。然而，目前市场上存在着一些问题，例如不同生产商的产品质量参差不齐、价格较高等。因此，有必要进行对肝素钠可行性的研究，以创新性和效率性等方面研究该药物的生产和使用，为市场提供更好的选择。
二、研究目的
1. 了解肝素钠市场现状及需求情况，探讨该药物的潜在市场。
2. 分析肝素钠的生产工艺、原料成本以及生产效率等方面，评估该药物的生产可行性。
3. 探讨肝素钠的临床应用，评估其在医疗领域的潜在贡献。
4. 研究不同生产商的肝素钠产品，比较其质量、价格等，寻找更好的选择。
三、研究方法
1. 文献综述：通过查阅相关文献，了解肝素钠的市场情况、生产工艺、临床应用等方面的资料。
2. 问卷调查：设计问卷，对医院、药品经销商、患者等群体进行调查，了解他们对肝素钠的需求和看法。
3. 实地考察：走访相关医药企业，了解其肝素钠生产工艺、成本等情况，获取实地资料。
4. 数据分析：采用统计学方法对所获数据进行分析，评估肝素钠的可行性。
四、研究内容
1. 肝素钠市场现状分析：从需求量、价格、质量等方面分析市场现状，探讨其发展趋势。
2. 肝素钠生产可行性分析：根据生产工艺、原料成本、生产效率等因素，评估肝素钠生产的可行性。
3. 肝素钠临床应用评估：总结肝素钠在心脑血管疾病、静脉血栓栓塞等疾病的临床应用情况，评估其潜在贡献。
4. 肝素钠产品比较分析：对市场上不同生产商的肝素钠产品进行比较分析，寻找更好的选择。
肝素钠原料药用途_解释说明以及概述
肝素钠原料药用途解释说明以及概述
1. 引言
1.1 概述
这篇长文旨在探讨肝素钠原料药的用途、作用机理以及研究进展和应用前景。肝素钠是一种常用的抗凝剂，广泛应用于医疗领域和工业领域。了解肝素钠的用途和作用机理对于其正确有效地应用具有重要意义。
1.2 文章结构
本文分为五个部分: 引言、肝素钠原料药的用途、解释说明肝素钠原料药的作用机理、概述肝素钠原料药的研究进展和应用前景以及结论。
在引言部分，我们将简要介绍本文所涉及的主题，并提供文章整体结构信息。接下来，我们将详细讨论肝素钠原料药在医疗领域和工业领域中的应用情况。
随后，我们将解释说明肝素钠原料药的作用机理。这包括对肝素钠基本概念进行阐述以及该物质在人体内起作用的过程描述。此外，我们还将探讨肝素钠与其他相关药物之间的相互作用。
接下来，我们将对肝素钠原料药的研究进展和应用前景进行概述。这将包括现有研究成果的综述、未来发展趋势的展望以及对前景的分析与评价。
最后，在结论部分，我们将总结本文的主要内容，并提出一些相关观点和建议。
1.3 目的
本文旨在全面了解肝素钠原料药的用途、作用机理以及其研究进展和应用前景。通过深入研究肝素钠原料药，我们可以更好地认识其在医疗领域和工业领域中的重要性和潜力。
2. 肝素钠原料药的用途
2.1 简介
肝素钠原料药是一种常用的抗凝血剂，广泛应用于医疗和工业领域。它是由动物粘多糖衍生而来的天然产物，一般从禽类或牛腺提取而来。肝素钠原料药具有优异的抗凝效果和良好的安全性，因此被广泛用于预防和治疗各种血液凝固相关疾病。
2.2 医疗领域中的应用
肝素钠生产工艺综述
一、肝素分类
肝素是哺乳动物体内含的一种粘多糖，它与蛋白质结合在一起存在于肠粘膜、肺、肝等器官内，肝素与蛋白质分离提取后，具有抗凝血、抗血栓、降血脂等多种生理活性，是防止动脉粥样硬化，心脑血管疾病的显效药物。
(1) 普通(标准)肝素是由猪或羊黏膜提取，平均分子量为15000，相当稳定。
(2) 通常把分子量小于6000的称为低分子肝素。低分子肝素与普通肝素比较，其半衰期较长，抗血栓效果好，而抗凝出血倾向较弱，有取代普通肝素的趋势。近年临床常用的有：达肝素钠(法安明)、依诺肝素钠(克赛)、低分子肝素钙(速避凝、那屈肝素钙)。
(3) 目前正在深入研究的肝素制剂中还有低抗凝活性肝素、改构型肝素、类肝素等, 这些药物特点是具有低抗凝、高抗栓、作用时间长和出血作用少的优点，很有开发前途。
二、肝素钠简介
拼音名：Gansuna 英文名：Heparin Sodium
本品系自猪的肠黏膜中提取的硫酸氨基葡萄糖的钠盐，属粘多糖类物质，通过激活抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)而发挥抗凝作用。它对凝血过程的三个阶段均有影响，在体内外均有抗凝作用，可延长凝血时间、凝血酶原时间和凝血酶时间。口服不吸收，皮下、肌肉或静脉给药均吸收良好。
三、肝素钠检测（药典版）
拼音名：Gansuna 英文名：Heparin Sodium
本品系自猪或牛的肠黏膜中提取的硫酸氨基葡聚糖的钠盐，属黏多糖类物质，具有延长血凝时间的作用。按干燥品计算，每1mg 的效价不得少于150 单位。
【性状】本品为白色或类白色的粉末；有引湿性。本品在水中易溶。【比旋度】取本品，精密称定，加水溶解并稀释制成每1ml 中含40mg 的溶液，依法测定（附录Ⅵ E），比旋度应不小于＋35°。
肝素钠封管注射液PPT演示课件
植入式静脉输液港 The implanted venous port （port)
肝、肾等脏器为肿瘤化疗而留置动脉插管 arterial cannula
2
Background：保持静脉留置装置通畅需要解决堵管问题
与普通肝素钠注射液对比：
剂量规格 用法用量
用途用法
肝素钠封管注射液
5ml，500u
5ml/500u
使用时应注入足够的量以充满 整个器械。
维持静脉内注射装置的通畅： 可于静脉内放置注射装置后、 每次用药后以及每次采血后使 用本品
本品不能用于抗凝治疗
普通肝素钠 2ml,12500u 深部皮下注射：24小时总量～ 40000单位 静脉注射：首次5000～10000单位， 之后每4小时100单位 /kg，氯化钠 注射液稀释。 用于防治血栓形成或栓塞性疾病
HRZ63301
项目名称
静脉置管护理 经皮穿刺肝动脉置管术 经皮穿刺肠系膜上动脉置管 经皮穿刺肠系膜下动脉置管 经皮穿刺肾动脉置管术 经皮穿刺上肢动脉置管术 经皮穿刺下肢动脉置管术
动脉化疗泵置入术 经皮穿刺颈内静脉置管术 经皮穿刺颈静脉透析管置入术 经皮穿刺股静脉置管术 经皮穿刺股静脉长期透析管置入术
9
封管方法的循证医学研究
10
肝素钠提取工艺流程
肝素钠提取工艺流程
肝素钠提取的工艺流程主要包括以下几个步骤：
1. 兽源材料准备：选择猪的基质部位或其他可靠的兽源材料，进行屠宰和取材。
2. 切片和清洗：将兽源材料切成薄片，并用水洗净，去除杂质。
3. 酶解：将切片的兽源材料放入酶解器中，加入适量的酶溶液，比如胰酶，进行酶解反应。酶解的目的是分解兽源材料中的蛋白质。
4. 过滤和澄清：将酶解液经过过滤器进行过滤和澄清，去除悬浮物和杂质。
5. 盐析：将澄清的酶解液加入适量的盐溶液，通过调节溶液的pH值和温度，使肝素钠形成盐类沉淀析出。
6. 沉淀和分离：将盐析后的液体进行离心或过滤，将沉淀部分分离出来。
7. 洗涤和纯化：将沉淀物使用适量的溶液进行洗涤，去除杂质。然后使用溶液进行纯化，得到纯净的肝素钠。
8. 结晶和干燥：将纯净的肝素钠溶液进行结晶处理，得到结晶体。然后通过干燥的方法，去除水分，得到最终的肝素钠产品。
以上是一般的肝素钠提取工艺流程，具体的实施方法可能会有所不同，需根据实际情况和工艺要求进行调整和优化。
FDA警告信案例分析
FDA警告信案例分析-常州凯普生物化学有限公司
摘要
本文结合２００８年初以来美国FDA通报的被怀疑为使300多名美国消费者致病的“肝素钠不良反应事件”相关调查以及FDA对常州凯普生物化工有限公司现场检查过后发布在FDA官网上的缺陷信和警告信中的重要内容进行了回顾性的分析。其目的是使更多的人了解FDA现场检查期间检察官所关注的控制点和控制所需要达到的程度，共同面对FDA加大对中国API厂家控制后即将面临的压力。
“肝素钠不良反应事件”是指，根据美国药监局发布的消息，从2007年12月中旬至2008年1月，美国百特公司连续接到报告称，大约有350人在使用了该公司生产的肝素钠后，产生严重的过敏反应，其中四人已经死亡。
据外电报道，美国FDA经过调查后确认，百特公司生产的问题肝素钠的有效成分，来自中国江苏省常州凯普生物化学有限公司。由于人为失误以及信息技术系统缺陷等原因，美国FDA至事发前从未对其进行过常规审批前检查。
2008年2月11日，美国FDA向中国SFDA通报了在美国使用肝素钠集中发生不良反应事件的信息，SFDA予以了高度重视，与商务部、农业部、海关总署、工商总局、质检总局成立了部级协调工作小组，对相关企业进行联合调查，对药品进行平行检验，并通过各种方式与美国FDA沟通信息和交换意见。
美国FDA已派出的两名检查员于2月20日抵达常州，对常州凯普公司进行为期5天的现场检查。SFDA派出观察员，配合了美方的检查工作。
FDA缺陷信于2月26日开出483表。1、肝素钠USP工艺中没有建立关键工艺步骤，也没有在恰当的特定步骤报告并且有效的去除杂质，如蛋白质，核苷，病毒，内毒素，细菌和重金属。年检报告也无法提供。肝素钠USP工艺验证报告所确定的生产规模增大和参数变更等并不能证明是为了去除某个原料残留所做出的改进。2、没有对肝
肝素类抗凝药物优化设计研究进展_桑青
肝素自 20 世纪 40 年代起应用于临床，至今仍是最重要 的抗凝药物之一。目前临床应用的抗凝药物，主要包括普通 肝素、低分子肝素、合成的肝素特异戊糖序列类似物、类肝素 等肝素类抗凝药物以及华法林等维生素 K 拮抗剂类。肝素 通过特异的戊糖序列（ 6-O-S-D-葡糖胺→D-葡糖醛酸→N-S3-O-S-6-O-S-D-葡糖胺→2-O-S-L-艾杜糖醛酸→N-S-6-S-D-葡 糖胺） ，与抗凝血酶Ⅲ（ AT Ⅲ） 结合，加强了 ATⅢ对凝血因 子 F Xa 和 FⅡa 等的抑制作用，从而发挥抗凝作用［1］。肝素 类药物主要用于防治深静脉血栓和肺栓塞以及急性冠脉综 合征抗凝治疗等多种动静脉血栓和外科抗凝。一个理想的 抗凝药物应具有以下特点： ①能口服用药，1 次 / d； ②在降低 血栓事件的发生上有很高的有效性； ③可以预测剂量-效应 关系和药动学特征； ④出血事件发生率低； ⑤不需要进行日 常的抗凝监测和血小板计数监测； ⑥宽的治疗窗； ⑦不需要 调整剂量； ⑧与食物或其他药物几乎无相互作用； ⑨与血浆 蛋白非特异性吸附低； ⑩能抑制游离的和与血凝块结合的 活化的凝血因子［2］。目前，各种新型的抗凝药物都在向着这 个方向努力。
188
中国生化药物杂志 Chinese Journal of Biochemical Pharmaceutics 2012 年第 33 卷第 2 期
·综 述·
肝素类抗凝药物优化设计研究进展
肝素钠封管注射液
产品主要成分与作用
主要成分：肝素钠
作用：抗凝、抗血栓形成
产品适用范围与禁忌
适用范围
用于预防静脉血栓形成，防止血液凝固，以及在医疗程序中保持血管通路
禁忌
对肝素过敏者禁用，有出血倾向、严重肝肾功能不全者慎用
02
肝素钠封管注射液的制备方法
制备原料及作用
原料
肝素钠、注射用水等。
作用
制备出的肝素钠封管注射液具有抗凝作用，可用于防止血液凝固，保持导管通畅 。
生产企业的竞争格局与挑战
竞争格局
目前，国内肝素钠封管注射液生产企业众 多，市场上的主要品牌包括万邦、健友、 常山药业等。这些企业生产规模较大，产 品质量稳定，具有一定的市场竞争力。
VS
挑战
尽管市场竞争激烈，但随着国家医疗保障 政策的推进和医疗制度的完善，以及新型 肝素类药品的研发和应用，国内肝素钠封 管注射液生产企业仍面临巨大的发展机遇 。同时，企业还需要不断提高产品质量和 技术水平，加强品牌建设和市场营销，以 适应市场需求的变化。
行业发展趋势与市场前景
行业发展趋势
随着医疗保健意识的提高和医疗技术的不断发展，肝素钠封管注射液行业将继续 保持稳定增长。同时，随着国家医疗保障政策的推进和医疗制度的完善，市场需 求将进一步扩大。
市场前景
肝素钠封管注射液市场前景广阔，一方面，随着人口老龄化和慢性病患者的增加 ，抗凝和预防血栓的需求不断增长；另一方面，随着医疗技术的进步和新型肝素 类药品的研发，肝素钠封管注射液的应用范围将进一步扩大。
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一、肝素分类
它与蛋白质结合在一起存在于肠肝素是哺乳动物体内含的一种粘多糖，粘膜、肺、肝等器官内，肝素与蛋白质分离提取后，具有抗凝血、抗血栓、降血脂等多种生理活性，是防止动脉粥样硬化，心脑血管疾病的显效药物。，相当肝素是由猪或羊黏膜提取，平均分子量为15000(标准)(1) 普通稳定。的称为低分子肝素。低分子肝素与普通肝6000(2) 通常把分子量小于素比较，其半衰期较长，抗血栓效果好，而抗凝出血倾向较弱，有取代、依诺肝素钠)(法安明普通肝素的趋势。近年临床常用的有：达肝素钠)。)克赛、低分子肝素钙(速避凝、那屈肝素钙(目前正在深入研究的肝素制剂中还有低抗凝活性肝素、改构型肝(3)
这些药物特点是具有低抗凝、高抗栓、作用时间长和出, 素、类肝素等血作用少的优点，很有开发前途。
二、肝素钠简介
Heparin Sodium Gansuna 英文名：拼音名：
本品系自猪的肠黏膜中提取的硫酸氨基葡萄糖的钠盐，属粘多糖类物而发挥抗凝作用。它对凝血过程的三)(AT-质，通过激活抗凝血酶ⅢⅢ精品文档．
精品文档个阶段均有影响，在体内外均有抗凝作用，可延长凝血时间、凝血酶原时间和凝血酶时间。口服不吸收，皮下、肌肉或静脉给药均吸收良好。（药典版）三、肝素钠检测
Heparin Sodium
英文名：拼音名：Gansuna
属黏多糖类本品系自猪或牛的肠黏膜中提取的硫酸氨基葡聚糖的钠盐，的效价不得少每1mg 物质，具有延长血凝时间的作用。按干燥品计算，150 单位。于本品在水中易溶。【性状】本品为白色或类白色的粉末；有引湿性。40mg1ml 中含【比旋度】取本品，精密称定，加水溶解并稀释制成每°。E），比旋度应不小于＋35的溶液，依法测定（附录Ⅵ的2.5mg 分别加水制成每1ml 中含【鉴别】(1) 取本品与肝素标准品，第三法）试验，供试品和标准品所显斑点F 电泳法（附录Ⅴ溶液，照本品的水溶液显钠盐的鉴别反(2) 1.1 。～的迁移距离之比应为0.9
）。应（附录Ⅲ溶解后，依法测定（附录10ml0.10g ，加水酸碱度取本品【检查】7.5 。pH 值应为5.0 ～ⅥH），溶液应澄清无溶解后，，0.50g 加水10ml溶液的澄清度与颜色取本品的波长处测定，640nm A），在Ⅳ色；如显浑浊，照分光光度法（附录A号标准比色液（附录Ⅸ0.018；如显色，与黄色1 吸收度不得大于第一法）比较，不得更深。的溶液，照分光光度法（附4mg 取本品，加水制成每1ml 中含吸收度
280nm
在0.20的波长处，在）Ⅳ录A测定，260nm 其吸收度不得大于；精品文档．
精品文档。于0.15的波长处，其吸收度不得大万单位），加水40黏度精密称取本品（按实际测得的单位计算相当于量瓶中，研钵用水
冲洗并移入10ml适量研细，移入干燥并称定重量的水至刻度，摇℃内，俟温度平衡后，加25水浴量瓶中，将量瓶置25℃
的m 0.45μ计算供试品溶液的密度。取溶液，必要时用匀，称定重量，的毛mm第一法），用内径约为1 滤膜过滤，照黏度测定法（附录ⅥG 。测定其动力黏度，不得大于0.030Pa.s ℃±0.1 ℃细管，在25按干燥品计算，第二法）测定，照氮测定法（附录ⅦD总氮量取本品， 2.5 ％。1.3％～含总氮量应为）进行有机破ⅦC取本品约25mg，精密称定，照氧瓶燃烧法（附录硫
为吸收10ml燃烧瓶，以浓过氧化氢溶液1000ml0.1ml 与水坏，选用分2 15分钟后，加热缓缓煮沸液，俟生成的烟雾完全吸收后，置冰浴中％0.1 30ml，(pH3.7)50 ml钟，冷却，加乙醇－醋酸铵缓冲液，乙醇定至(0.05mol/L) 滴茜素红溶液0.3ml 为指示液，用高氯酸钡滴定液，的S(0.05mol/L) 1ml高氯酸钡滴定液相当于1.603mg 淡橙红色。每10.0％。按干燥品计算，含硫量不得少于减压干燥至恒重，60℃干燥失重取本品，置五氧化二磷干燥器内，在）。（附录ⅧL减失重量不得过5.0%％～遗留残渣应为28.0Ⅷ（附录N），0.50g 炽灼残渣取本品，依法检查41.0％。摇匀，量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，100ml 取本品钾盐0.10g ，置干燥℃（精密称取在；B作为供试品溶液（）另量取标准氯化钾溶液150精品文档．
精品文档量瓶中，加水溶解并稀释至，置1000ml1 小时的分析纯氯化钾191mg
）溶液稀释至刻度，摇匀，量瓶中，加（B 5.0ml，置50ml刻度，摇
匀）杂质检查法）ⅣD作为对照溶液（A）。照原子吸收分光光度法（附录的波长处分别测定，应符合规定。在766.5nm
第二法），含重金属不得H0.50g ，依法检查（附录Ⅷ重金属取本品三十。过百万分之
依法单位的溶液，中含1000热原取本品，加氯化钠注射液制成每1ml 2ml ，应符合规定。1kg ⅪD），剂量按家兔体重每注射检查（附
录
）测定，应符合规定；测ⅫD【效价测定】照肝素生物检定法（附
录得的结果应％。110 为标示量的91％～抗凝血药。【类别】
密封，在凉暗处保存。【贮藏】
肝素钠注射液【制剂】
四、肝素钠生产工艺流程
斤，按斤肠粘膜加入清水1001、盐解：将刮好的新鲜肠粘膜，每100PH 的工业盐，搅拌均匀，再加烧碱液调肠粘膜和水的总重量，加入4%分钟加水搅拌一次，度，加温时每50--5510--20值为8--9，缓慢升温度，96--982恒温小时，注意要间隔搅拌。恒温结束后，要快速升温
到目尼龙布过滤。分钟，趁热捞出上层的渣子。用恒温10100精品
文档．
精品文档注意：
肝素和蛋白质加盐过少，加盐过多会使下一步交换吸附含量超过规定，分离不完全，碱性过强，会使肝素降解破坏，收率下降。同时还能使
一些蛋白质溶解度增大，造成过滤困难。碱性不足造成提取液偏酸，则在高温的情况下，肝素迅速破坏，升温过急会使蛋白质早凝固，影响肝素的分解和溶出。时，5--5%3。2、吸附：待提取液温度冷至50--55度，应检测盐浓度为需用清水将树脂洗净已处理号的树脂。5%如树脂上含有盐水，即可加入分钟为宜，搅转/控干，方可使用。搅拌吸附6--8小时，转速60--80拌须使树脂上下翻动，否则吸附效果差，收率低。吸附完毕，弃去上层目的尼龙布过滤出树脂。加入提取液的树脂量：新吸附液，然后用100 ％。加入，旧树脂可按提取液的树脂可按提取液的5--6%8--10
度左右的温水，漂洗干净。再放入与树脂403、洗涤：过滤后的树脂用分钟，除去洗涤)10--20重量相等的盐溶液中(盐溶液的浓度为5%左右低分子肝素和一些蛋白质，然后将树脂过滤。的盐溶液中搅20--22%第一次洗脱将过滤号的树脂放入浓度为4、洗脱：过滤后将树脂控干进7。：小时，树脂和盐水的比例为10。5--6拌洗脱小时以上，树脂和盐，搅拌16--18%3行第二次洗脱，调盐溶液浓度为水的比例与第一次相同，过滤后的水即是药液。
精品文档．
精品文档10--12PH值为调除杂：将稀碱水加入洗脱后的药液里，要快搅慢加，5、小时后，抽出上层药液，下沉的是杂质，且分钟，静止沉淀20搅拌2 渣子放另外桶内过滤。过滤后的药液和下次药液除杂时合并待用。