巴比妥类药物的分析

“巴比妥”，于1864年由A. Von Baeyer 合成;1903 年 1 月，巴比妥申请专利保护，并由拜尔制药公司 开始生产和销售，商品名“佛罗那”； 1911年，拜尔公司生产出药效更佳的催眠药“苯巴 比妥”，商品名“鲁米那”（Luminal）； 1922年，正丁巴比妥（新眠那）上市，作用时间较 鲁米那短，减少催眠过度的发生； 1923年，美国Eli Lilly公司两位科学家合成出异戊巴 比妥（阿米妥Amytal）； 1929年，美国肖恩尔（Shonle）又合成出“司可巴 比妥钠”（速可眠Seconal）；
R2 CO N
+ NaHCO3 + NaNO3
CO
NH
Ag
Ag R1 R2 CO N C CO N Ag ONa R1 CO N C R2 CO N Ag O
+ AgNO3
+ NaNO3
2．呈色反应

(1)芳环的反应
含有芳环的药物，如苯巴比妥，可
用下法进行鉴别。

①与硫酸 -亚硝酸钠的反应。 在苯环上发生亚硝基
例如：测定时称取异戊巴比妥钠供试品 0.2010g， 按以上方法测定，消耗硝酸银滴定液的体积为 7.18mL ， 硝 酸 银 滴 定 液 的 实 际 浓 度 为 0.1122mol/L，每 1mL 硝酸银滴定液（0.1mol/L） 相当于 24.83mg 的 C11H17N2O3Na，则含量为：
0.1122 7.18 24.83 103 0.1 C11H17 N 2O3 Na% 100% 99.5% 0.2010
N1有CH3取代物
CH3 CH(CH2)2CH3
C2有硫取代基钠盐
二、巴比妥类药物的特性
（一）物理性质
白色结晶或结晶性粉末 有熔点 在空气中稳定 加热升华 微溶或极微溶于水，易溶于乙醇 钠盐易溶于水，难溶于有机溶剂
（二）化学性质
1．弱酸性
巴比妥类药物分子结构中都具有1,3-二酰亚胺基团(－CONHCO－)，能发生酮式 烯醇式互变异构，在水溶液中可以发生二级电离：
第五章 电子稿
第五章 巴比妥类药物的分析
巴比妥类药物是一类常见的镇静、催眠药，
有抑制中枢神经的作用。临床常用的有巴比 妥(barbital)、苯巴比妥(phenobarbital)、异戊 巴 比 妥 (amobarbital) 、 司 可 巴 比 妥 (secobarbital) 、硫喷妥 (thiopental) 等以及它 们的钠盐。本章主要讨论巴比妥类药物结构、 性质，以及它们与分析方法之间的关系。
N C OH
R1
CO C
N C ONa + H2O
+ NaOH
R2
CO NH
CO NH
2．水解反应 本类药物分子结构中具有酰亚胺结构，与碱溶液共沸即水解 产生氨气，可使红色石蕊试纸变蓝，反应式如下：
R1 R2 CO NH C C= O + 5 NaOH CO NH R1 CHCOONa R2 2NH3 2Na2CO3

中国药典收载的司可巴比妥钠的鉴别方法：取本品 0.10g ，加水 10mL 溶 解后，加碘试液2mL，所显棕黄色在5min内消失。

②与高锰酸钾的反应。
OH CH2=CHCH2 CO NH 3 C3H7 C CH CO CH3 C NH O + 2KMnO4 + 4H2O 3 CH2
OH CHCH2 CO NH C C3H7 CH CO CH3 C NH O + 2MnO2 + 2KOH
加95%的乙醇后产物可转变为：
CO C CH3（CH2)2CH CH3 CO N CH N C OH HO C N CO N CO C CH（CH2)2CH3 CH3
OCH3 OH
5．紫外吸收光谱特征 6．薄层色谱行为特征 7．显微结晶
8．衍生物的制备 鉴别巴比妥类药物时，除了应用上述化学特性外， 采用制备特殊衍生物的方法也可用于巴比妥类药物的鉴 别。BP(2010)用以鉴别丁巴比妥：测定衍生物的熔点， 应为150℃左右。
iv立即
0.25
静脉麻醉
第一节 化学结构及理化性质
一、巴比妥类药物的化学结构
O R1 C5 R2 C O
6
C
4
H N
3
N H
1
2C
O
取代基
母核：环状丙二酰脲
表5-1常见巴比妥药物及其结构
名 称 巴比妥(barbita1) 苯巴比妥(phenobarbita1) 司可巴比妥(secobarbita1) R1 －C2H5 －C2H5 -CH2CH=CH2 R2 －C2H5 －C6H5 备 注
4．与香草醛的反应 因巴比妥类药物分子结构中具有活泼氢，可与香草醛在浓 硫酸存在下发生缩合反应，产生棕红色产物。 放冷，加95％的 乙醇0.5mL，颜色则转变为暗蓝色。其反应式为：
H5C2 CHO H5C2 CH3（CH2)2CH CH3 CO NH C CO NH OH OCH3 OH C O + H2O OCH3 CH3（CH2)2CH CH3 CO NH C CO N CH C O O NH CO C N CO C CH（CH2)2CH3 CH3 C2H5
R1 R2
CO NH C CO NH CO
R1 R2
COwenku.baidu.comC
N C OH
-H
+
CO NH
+H+ pK1=8
R1 R2
CO C
N C O
-H
+
R1 R2
CO C C O-
N
C O
CO NH
+H+ pK2= 12
N

因此，本类药物的水溶液显弱酸性，可与强碱形 成水溶性的盐类，常见为钠盐：
R1 R2
CO C
此反应可用于鉴别该类药物，如异戊巴比妥和巴比妥。 JP(15)即用此法进行鉴别试验。
3．与重金属离子的反应
巴比妥类药物分子中因含有－CONHCONHCO－基团，所
以在适宜的pH溶液中，可与有些重金属离子（银盐、铜盐、钴 盐、汞盐等）进行反应，生成有色或不溶性有色物质。以此性 质，可对本类药物进行鉴别和含量测定。
第二节 鉴别试验与特殊杂质检查

一、鉴别试验 1．与重金属离子的反应 (1)与钴盐的反应 巴比妥类药物在碱性溶液中可与钴盐反应 生成紫堇色配位化合物，可用于鉴别和含量测定。其反应如 下： R1 CO NH
R2 C CO NH
R1 C R2 R1 C R2 CO NH 紫堇色
CO
Co2+
4 (CH3)2CHNH2
药典规定采用银量法测定苯巴比妥及其钠盐、异 戊巴比妥及其钠盐以及它们制剂的含量。测定苯巴比 妥的方法如下： 取本品约 0.2g， 精密称定， 加甲醇 40mL 使溶解，再加新鲜配制的 3%无水碳酸钠溶液 15mL， 用电位滴定法， 以硝酸银滴定液(0.1mol/L)滴定， 即得。 每 1mL 硝酸银滴定液 (0.1mol/L)相当于 23.22mg 的 C12H12N2O3。

(2)中性或碱性物质 2-苯基丁酰胺， 不溶于氢氧化钠试液但溶于乙 醚；而苯巴比妥具有酸性，溶于氢氧化钠试液，所以采用提取重量 法测定其含量。 具体方法是：取本品1.0g，置分液漏斗中，加氢氧化钠试液 10mL溶解后，加水5mL与乙醚25mL，振摇1min，分取醚层，用 水振摇洗涤三次，每次5mL，取醚层经干燥滤纸滤过，滤液置 105℃恒重的蒸发皿中，蒸干，在105℃干燥1h，遗留残渣不得过 3mg。
二、特殊杂质的检查
2．司可巴比妥钠的特殊杂质检查

(1)溶液的澄清度 司可巴比妥钠在水中极易溶解，水溶液应 澄清，否则表明含有水不溶性杂质。 (2)中性或碱性物质 中性或碱性物质是合成过程中产生的中 性或碱性副产物以及司可巴比妥钠的分解产物，如酰脲和酰 胺类化合物。这些物质不溶于氢氧化钠试液而溶于乙醚，可 于碱性条件下用乙醚提取后，称重，控制其限量。检查方法 与苯巴比妥相同。

第三节 含量测定
一、银量法 将供试品溶于碳酸钠溶液中，保持温度在 15～20 ℃，用硝酸银直接滴定，在滴定过程中，首先形成可 溶性一银盐，当被滴定的巴比妥类药物完全形成一银 盐后，继续用硝酸银溶液滴定，稍过量的银离子就和 巴比妥类药物形成难溶性的二银盐沉淀，使溶液变为 混浊，以此指示终点。
一、银量法
R1 R2
CO NH C CO NH CO
R1 R2
CO C
N C OH
-H
+
CO NH
+H+ pK1=8
R1 R2
CO C
N C O
-H
+
R1 R2
CO C C O-
N
C O
CO NH
+H+ pK2= 12
N
二、特殊杂质的检查

1．苯巴比妥的特殊杂质的检查 (1)酸度 酸度的检查主要是控制副产物苯基丙二酰脲。

亚类
药物 苯巴比妥 巴比妥 戊巴比妥 异戊巴比妥
显效时间 （小时） 0.5～1 0.5～1 0.25～0.5 0.25～0.5 0.25
作用维持 时间 （小时） 6～8 6～8 3～6 3～6 2～3
主要用途 抗惊厥 镇静催眠 抗惊厥 镇静催眠 抗惊厥镇静 催眠
长效
中效
短效 司可巴比妥
超短效
硫喷妥钠
二、溴量法
凡取代基中含有双键的巴比妥类药物，如司可巴比妥， 其不饱和键可与溴定量地发生加成反应，故可采用溴量法进 行测定。 药典中测定司可巴比妥钠的方法为：取本品约 0.1g，精 密称定，置 250mL 碘量瓶中，加水 10mL，振摇使溶解，精密 加溴滴定液(0.1mol/1)25mL， 再加盐酸 5mL， 立即密塞并振摇 1min， 在暗处静置 15min 后， 注意微开瓶塞， 加碘化钾试液(碘 化钾 16.5g，加水使溶解成 100mL)10mL，立即密塞，振摇均 匀后，用硫代硫酸钠滴定液 (0.1mol/L)滴定，至近终点时， 加淀粉指示液，继续滴定至蓝色消失，并将滴定结果用空白 试验校正， 即得。 每 1mL 溴滴定液(0.1mol/L)相当于 13.01mg 的 C12H17N2NaO3（司可巴比妥钠分子量为 260.27） 。
CO NH CO CO CO N Co N CO NHCH(CH3)2 2(CH3)2CHN+H3 NHCH(CH3)2
本反应在无水条件下比 较灵敏，而且生成的有 色产物也较稳定。

(2)与铜盐的反应 巴比妥类药物于吡啶溶液中可与 铜盐反应，生成紫堇色或难溶性紫色物质；含硫巴 比妥类药物显绿色。因此，可用这一反应区别或鉴 别巴比妥类药物和硫代巴比妥类药物。
CH3 CH(CH2)CH3
CH3 CH2CH2CH
异戊巴比妥(amobarbital)
－C2H5
CH3
戊巴比妥(pentobarbital) －C2H5 －C2H5 －CH3 －C2H5
CH3
CH(CH2)2CH3
环己烯巴比妥(cyclobarbita1) 己锁巴比妥(hexobarbital) 硫喷妥钠(thiopental sodium)


(2)含不饱和取代基的反应 含有不饱和取代基的药物，如司 可巴比妥，可用下法进行鉴别： ①与碘或溴试液的反应。 发生加成反应，使碘(或溴)的颜色 消褪。其反应式为：
I CH2=CHCH2 C3H7 CH CH3 CO NH C CO C N ONa + I2 C3H7 CH CH3 CH2 I CHCH2 CO NH C CO C N ONa

(3)与银盐的反应 巴比妥类药物的基本结构中含有 酰亚胺基团，故在适宜的碱性溶液中，可与银盐溶 液反应，首先生成可溶性白色的一银盐；若继续加 入银盐溶液，则生成白色难溶性二银盐沉淀。这一 反应可用于巴比妥类药物的鉴别和含量测定。其反 应式为：
R1 R2
CO
N C ONa
R1
CO
N C ONa
+ AgNO3 + Na2CO3
化反应，显橙黄色，随即变为橙红色。

②与甲醛 -硫酸的反应。 生成玫瑰红色产物。巴比
妥和其它无苯基取代的巴比妥类药物无此反应，可
供区别。
苯巴比妥的鉴别方法为：取本品50mg，置试
管中，加甲醛试液1mL，加热煮沸，冷却，沿 管壁缓缓加硫酸0.5mL，使成两液层，置水浴 中加热，接界面显玫瑰红色。
3．显微结晶


(1)药物本身的晶形 巴比妥为长方形；苯巴比妥在开始时呈球形，然后变成花 瓣状的结晶，如下图。
A．巴比妥结晶 B．苯巴比妥结晶
(2)反应产物的晶形
产物巴比妥铜吡啶结晶

4．紫外吸收光谱特征
图5-4
硫代巴比妥的紫外吸收光谱
图5-3
巴比妥类药物的紫外吸收光谱 (2.5mg/100mL) A. H2S04液(0.05mol/L)(未电离)； B. pH=9.9缓冲溶液(一级电离)； C. NaOH (0.1mol/L)(pH=13)(二级电离)