肝性脑病

临床用药举例3
1.安定（地西泮）：
BZ受体可被BZ类药物如地西泮所激活，激活后
进一步加强GABA的作用和GABA介导的神经抑 制。因此肝功能衰竭的患者对镇静药物慎用。
2.氟马西平：
为BZ受体拮抗剂，作用与上面正好相反。
假性神经递质学说 （flase neurotransmitter hypothesis）
1.脑干网状结构与清醒状态
的维持
脑干向大脑皮层弥散性投射
纤维——非特异性上行投射 系统。（脑干网状上行激活 系统） 非特异性上行投射系统的主 要功能是维持与改变大脑皮 层的兴奋状态，即保持清醒 状态。 脑干网状结构中的神经递质 种类较多，其中主要的有去 甲肾上腺素和多巴胺等。
假性神经递质学说
氨基酸失衡学说
增多的苯
丙氨酸可 抑制酪氨 酸羟化酶 的活性， 从而使得 正常神经 递质的生 成减少。
临床用药举例5
1.六合氨基酸
改善BCAA/AAA的比值，从而…… 由L亮氨酸、L异亮氨酸、L天门冬氨酸、L缬氨
酸、L谷氨酸、L精氨酸支链氨基酸为主的复合 剂。
临床表现
根据意识障碍程度、神经系
患者无自觉不适 心理智能测验异常
诱
因
常见的有上消化道出血、大量排
钾利尿、放腹水、高蛋白饮食、 安眠镇静药、麻醉药、便秘、尿 毒症、外科手术、感染等。
发病机制
肝细胞功能衰竭和门腔静脉之间有自然形成或手 术造成的侧枝循环，来自于肠道的有毒代谢产物，未 经肝解毒和清除，经侧枝循环进入体循环，透过血脑 屏障到达脑部，引起大脑功能紊乱。
前体—左旋多巴却可以进入脑内，并在脑内最后 转变成去甲肾上腺素和多巴胺。
脱羧酶 羟化酶
左旋多巴
多巴胺
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去甲肾上腺素
1.血浆氨基酸不平衡的原因。——芳香族氨
氨基酸失衡学说 （plasma amino acid imbalance hypothesis）
基酸（AAA）与支链氨基酸（BCAA） 肝脏功能严重障碍时，肝细胞灭活胰岛素和 胰高血糖素的功能降低，使两者浓度均增高， 但以胰高血糖素的增多更显著，使得血中胰 岛素/胰高血糖素比值降低，使体内分解代谢 增强，即蛋白分解代谢增强，致使大量AAA 由肝脏和肌肉释放入血。另一方面，肝脏功 能下降，AAA在肝脏降解能力降低。从而引 起血中AAA含量增高。
↓
↓
1.消耗大量α-酮戊二酸（三羧酸循环中间产物） 2.消耗大量NADH（呼吸链递氢体） 3.合成谷氨酰胺需消耗ATP 4.NH3抑制丙酮酸脱羧酶活性
2.脑内神经递质发生改变 （imbalance of neurotransmitter）
兴奋性神经递质
(exciting neurotransmitter)
三期（昏睡期）以昏睡和精神错乱为主，
各种神经体征持续或加重，大部分时间，患者 呈昏睡状态，但可以唤醒。醒时尚可应答问话， 但常有神志不清和幻觉。扑翼样震颤仍可引出。 肌张力增加，四肢被动运动常有抗力。锥体索 征常呈阳性，脑电图有异常波形。 四期（昏迷期）神志完全丧失，不能唤醒。 脑电图明显异常。由于患者不能配合，扑翼样 震颤无法引出。
肝性脑病是肝硬化的常见并发症
100 80
发生率 (%)
60
40
20
0 0 20 40 60 80 100 120 140 160（月）
Gines et al. Hepatology (1987) 7, 1:122-128
肝性脑病疾病谱
入院 (HE grades II-IV） 昏迷 典型症状 40% 轻微肝性脑 病30-70% 患者自觉不适
HE主要诊断依据
①严重肝病和（或）广泛门体侧枝循


环； ②精神紊乱、昏睡或昏迷； ③肝性脑病的诱因； ④明显肝功能损害或血氨增高。 ⑤扑击样震颤和典型的脑电图改变有 重要参考价值。
鉴别诊断
以精神症状为唯一突出表现的肝性脑病易被
误诊为精神病，因此凡遇精神错乱患者，应 警惕肝性脑病的可能性。肝性昏迷还应与可 引起昏迷的其他疾病，如糖尿病、低血糖、 尿毒症、脑血管意外、脑部感染和镇静剂过 量等相鉴别。
鸟 氨 酸 循 环
机制：氨的合成（synthesis）
肠道淤血、水肿 消化障碍， 食物潴留， 细菌繁殖。 尿素酶及氨基酸氧化酶↑
运动增强 腺苷酸分解增强 氨生成增多
NH3
所产生的NH3是排出还是进入血液与肠道的PH有关
受阻 NH3 NH4+
谷氨酰胺分解
当PH＜6时，NH3从血液弥散入肠腔，随粪便排出。 当PH＞6时，NH3大量入血。
NH3 谷氨酰胺分解
注意水、电解质和酸碱平衡失调
临床用药举例2
1.谷氨酸钠：
可与氨结合形成谷氨酰胺而降低血氨。
NH3 谷氨酸 ATP 谷氨酰胺
2.精氨酸：
能促进鸟氨酸循环而降低血氨。
GABA/BZ复合体学说 （GABA/BZ hypothesis）
γ-氨基丁酸（GABA），属于抑制性神经递质。 当严重肝病时，血脑屏障通透性增加，GABA进入
氨基酸失衡学说
2.AAA与肝性脑病：
在生理情况下，AAA与BCAA同属电中性氨基酸，
借同一载体转运系统通过血脑屏障并被脑细胞摄 取。血中AAA增多，BCAA减少，则必然AAA进 入脑细胞增多，其中主要是苯丙氨酸、酪氨酸和 色氨酸。 正常时，苯丙氨酸在苯丙氨酸羟化酶作用下，生 成酪氨酸，酪氨酸在酪氨酸羟化酶作用下，生成 多巴，多巴在多巴脱羧酶作用下，生成多巴胺， 多巴胺在多巴胺羟化酶作用下生成去甲肾上腺素， 这是正常神经递质的生成过程。
预
防
积极防治肝病。肝病患者应避免一切诱
发肝性脑病的因素。严密观察肝病患者， 及时发现肝性脑病的前驱期和昏迷前期 的表现并进行适当治疗。
预
病
因
肝硬化和门脉高压（Cirrhosis and portal
hypertension） 门体分流（portal-systemic Bypass without hepatocellular disease） 急性或爆发性肝功能衰竭（Acute liver failure）
Concensus in Hepatic Encephalopathy, WCOG, 2001; in press
（三）诱发电位：据刺激的不同，可分为VEP、
AEP和SEP。诱发电位检查可用于亚临床或临床 肝性脑病的诊断。但最近研究认为，VEP 、AEP 检查在不同人、不同时期变化太大，缺乏特异性 和敏感性，不如简单的心理智能测试有效。 SEP 诊断亚临床肝性脑病价值较大。 （四）心理智能测验：目前认为智力测验对于诊 断早期肝性脑病包括亚临床脑病最有用。测验内 容包括书写、构词、画图、搭积木、用火柴杆搭 五角星等，而作为常规使用的是数字连接试验，
1.氨中毒学说 2.γ- 氨基丁酸/苯二氮（GABA/BZ）复合体学说 3.假神经递质学说 4.氨基酸代谢不平衡学说
氨中毒学说 （Ammonia intoxication hypothesis）
化学式：NH3
物理性质：无色有刺激性恶臭的气体，密度
为0.7081g/L，氨气极易溶于水，溶解度1： 700 化学性质：氨溶于水时，氨分子跟水分子结 合成一水合氨(NH3•H2O)，一水合氨能小部分 电离成铵离子和氢氧根离子同时一水合氨不 稳定受热分解生成氨和水。 NH3+H2O NH3•H2O NH4++OH－
实验室和其他检查
（一）血氨
空腹动脉血氨比较稳定可靠。慢 性肝性脑病尤其是门体分流性脑病患者多有血 氨增高。在急性肝衰竭所致的脑病，血氨多正 常。 （二）脑电图检查 脑电图不仅有诊断价值， 且有一定的预后意义。典型的改变为节律变慢， 主要出现普遍性每秒4～7次的θ波，有的也出现 每秒1～3次的δ波。昏迷时两侧同时出现对称的 高波幅δ波。
氨基酸失衡学说 （plasma amino acid imbalance hypothesis）
BCAA的代谢主要在骨骼肌中进行。胰岛素可 促进肌肉组织摄取和利用BCAA。 肝功能严重障碍时，血中胰岛素水平增高， BCAA进入肌肉组织增多，因而血中含量减 少。 BCAA/AAA，可由正常的3-3.5下降至0.6-1.2。
破坏神经传递功能 网状结构上行系统 功能减弱，从兴奋 转入抑制状态。
昏迷
扑翼样震颤
临床用药举例4
当大家听到这的时候，绝大多数同学都会有
这样的想法或疑问：为什么肝昏迷的时候， 不用多巴胺静点呢？多巴胺不是真性神经递 质吗？——有这种想法并不奇怪。 左旋多巴：
去甲肾上腺素和多巴胺不能通过血脑屏障，而其
氨中毒学说 （Ammonia intoxication hypothesis）
非离子型氨（NH3）有毒性，且能透过血脑
屏障。 离子型（NH4+）呈盐类形式存在，相对无毒， 不能透过血脑屏障。 NH3+H2O NH3•H2O NH4++OH－


H+
NH3 OHNH4+
正常血氨值：100ug/ml 正常合成及排出途径：
（59mmol/L）
尿素酶 氨基酸氧化酶
NH3
25%（肠肝循环）
鸟氨酸循环 75%
尿素
氨中毒学说 （Ammonia intoxication hypothesis）
氨中毒——氨潴留
即：氨的清除减少+氨的合成增多
机制：氨的清除（clearance）
肝受损严重
底物↓ ATP↓ 酶活性↓
鸟氨酸循环示意图
脑内，与神经细胞上的GABA受体结合而激活该受 体。 GABA受体和其他两个受体蛋白即苯二氮卓（ BZ） 受体及巴比妥（BARB）受体紧密相连，组成 GABA/BZ复合体，共同调节Cl离子通道。 GABA/BZ复合体中任何一个受体被激活时，均可 使Cl离子大量内流，导致神经细胞膜过度极化，从 而引起神经传导被抑制。
3.氨抑制神经细胞膜
干扰Na+-K+ATP酶活性
与K+竞争，影响K+的进入，产生高钾血症
临床用药举例1
1.禁食蛋白或低蛋白饮食 2.口服乳果糖，于结肠内 分解为乳酸和醋酸，使肠 酸化，并能促进乳酸杆菌 大量繁殖，抑制产氨细菌 生长 3.米醋灌肠也是酸化肠道
1.卧床休息 2.出现躁狂，予 以异丙嗪镇静
2.假性神经递质：苯乙醇胺、羟苯乙醇胺。
芳香族氨基酸（苯丙氨酸、酪氨酸）
苯丙氨酸 酪氨酸 苯乙胺 酪胺
进入脑内 经β -羟化酶 作用 吸收后 进入肝脏 经单胺氧化酶 作用
肠道细菌脱羧
苯乙醇胺 羟苯乙醇胺
解毒
假性神经递质学说
真性神经递质（NNT）与假性神经递质（FNT）
FNT
↑
取代 NNT
肝性脑病 （Hepatic Encephalopathy）
定义
肝性脑病： 由严重肝病引起的 以代谢紊乱为基础 中枢神经系统功能失调的综合征 主要临床表现：意识障碍、行为失常和昏迷
★Hepatic encephalopathy is a reversible neuro-psychiatric state that complicates severe liver disease(HE)
乙酰胆碱、谷氨酸
抑制性神经递质
(inhibiting neurotransmitter)
γ-氨基丁酸、谷氨酰胺
2.脑内神经递质发生改变
NH3
A
丙酮酸
乙酰辅酶A
×
＋ ↓
胆碱
乙酰胆碱
↓
B
γ-氨基丁酸
谷氨酸
↓
NH3 谷氨酰胺
↑
×
NH3
琥珀酸
兴奋性神经递质 乙酰胆碱、谷氨酸
抑制性神经递质 γ-氨基丁酸、谷氨酰胺
氨对脑的毒性作用 （toxic effect to brain）
1.干扰脑细胞能量代谢
（interfere with cerebral energy metabolism）
NH3 NH3
A
α-酮戊二酸
NADH NAD
谷氨酸
ATP
谷氨酰胺
氧化脱羧 B 葡萄糖G 丙酮酸 乙酰辅酶A ATP产生
×
NH3
统表现和脑电图改变，将肝 性脑病自轻微的精神改变到 深昏迷分为四期：
分
期
一期（前驱期）：轻度性格改变和行为失
常，可有扑翼（击）样震颤，脑电图多数正常 二期（昏迷前期）：以意识错乱、睡眠障 碍、行为失常为主。此期患者有明显神经体征， 如腱反射亢进、肌张力增高、踝痉挛及阳性 Babinski征等。此期扑翼样震颤存在，脑电 图有特征性异常。患者可出现不随意运动及运 动失调。