化学药品原料药药理毒理技术要求和问题课件

原料药及其有关物质 有效性、安全性研究
2020/3/14
原料药研究重点
• 原料药本身(或结合制剂) • 与原料药相关的特殊研究
- 异构体 - 晶型 - 有关物质
2020/3/14
总体原则
研究用受试物 原料药和/或制剂 • 尽量使用接近临床使用的药物 • 尽量为后续制剂研究提供空间
2020/3/14
2020/3/14
《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则 》2019
• 在药物研发过程中，多晶型现象是普遍存在的，其中有 部分药物因晶型不同具有不同的生物利用度和/或生物 活性，特别是水溶性差的口服固体药物。
• 对于新化学实体的药物，应对其在不同结晶条件下（溶 剂、温度、结晶速率等）的晶型进行研究；通过不同晶 型对药物活性和毒性等影响的研究可为其临床应用晶型 的选择提供依据。
2020/3/14
主要内容
一、原料药质量对新药评价的影响
二、涉及药理毒理技术要求
重 点 三、不同类别要求与问题分析
四、结语
2020/3/14
涉及原料药研究的类别 • 1、3、4、6 类
结合技术要求、案例重点分析
2020/3/14
注册分类1
1.未在国内外上市销售的药品： （1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药 及其制剂； （2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的 有效单体及其制剂； （3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中 的光学异构体及其制剂； （4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组 份的药物； （5）新的复方制剂； （6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未 批准的新适应症。
原料药的“显著变化”包括：
• 生物学或免疫学的效价指标改变- 有效/安全 • 任何一个降解产物超出标准规定- 安全性 • 性状、物理性质及特殊制剂的功能性试验（如颜
色、相分离、再混悬能力、结块、硬度、每揿给 药剂量等）超出标准规定- 有效/安全 • pH 值超出标准规定 - 有效/安全 • 制剂溶出度或释放度超出标准规定 - 有效/安全
2020/3/14
《化学药物稳定性研究技术指导原则》2019 • 原料药
手性药物对映体有严重副作用时，应严格控制对 映体纯度…… 提供质量研究及标准制订的依据 一类新药光学异构体药物： 1．提供各光学异构体的药效及毒性试验资料，以 便在质量标准中严格控制有毒性的异构体。 2．天然提取的手性药物人工合成时，对天然产物 中不存在的、但合成中可能生成的光学异构体， 也应考虑提供各光学异构体的药效及毒性试验。
2020/3/14
《化学药物原料药制备和结构确证研究的技 术指导原则 》 2019
• 立体异构混合物 需进行各立体异构体比例 的确证研究。对于已有实验证据或文献报道 立体异构体在药效、药代动力学或毒理等方 面有明显不同或有相互作用的药物，更有必 要测定混合物中各组分的构型和比例。
2020/3/14
• 4、第四类溶剂 指在药物的生产过程中可能会使用到，但目 前尚无足够的毒理学资料的溶剂。
2020/3/14
例
• 有关物质研究
• 补充：残留溶剂的检测 • 资料：较粗糙，Rt=16ˊ处降解物
的归属不清楚，毒性应做深入研究 ，现采用的方法，最低检出量 “20μg”不符合要求
2020/3/14
例
• 有关物质研究
2020/3/14
主要内容
一、原料药质量对新药评价的影响
重 二、涉及药理毒理技术要求 点 三、不同类别要求与问题分析
四、结语
2020/3/14
原料药及其有关物质研究
• 法规要求
• 指导原则
2020/3/14
药理毒理研究申报资料项目（化药） 16、药理毒理研究资料综述。 17、主要药效学试验资料及文献资料。 18、一般药理研究的试验资料及文献资料。 19、急性毒性试验资料及文献资料。 20、长期毒性试验资料及文献资料。 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部
资料: 国外的临床前、临床研究资料支持力度？
结论:无法对安全、有效进行充分全面的评 价和利弊权衡。
2020/3/14
例
原料药背景调研-合法性
• 注射用阿莫西林钠舒巴坦钠 确认原料药来源的合法性 - 购置的混粉原料无批准文号
2020/3/14
例 原料药有关物质- 确认与限定
XXX
原料药 已知毒性杂质：
例
• 有关物质研究
β-内酰胺类抗生素注射剂，其物质结构特征易 在生产、贮存、使用过程中产生聚合物 - 引发过敏反应因素之一，且引起临床过敏反 应居各类抗生素之首。 原料药：未进行聚合物研究 替卡西林钠克拉维酸钾、头孢噻吩钠、硫酸头 孢匹罗/碳酸钠，注射用磺苄西林钠、注射用 苯唑西林钠、注射用阿莫西林钠舒巴坦钠…
2020/3/14
《化学药物杂质研究的技术指导原则》2019
1、创新药物 认定质控限度合理的依据： - 该药所含杂质的种类与量（已知/未知） - 药学研究对于安全和有效性的可控性
• 由于动物与人在毒性反应上的差异 -重视上市后ADR监测
2020/3/14
《化学药物杂质研究的技术指导原则》 2019
化学药品原料药 药理毒理技术要求与问题
2019. 12
2020/3/14
主要内容
一、原料药质量对新药评价的影响
重 二、涉及药理毒理技术要求 点 三、不同类别要求与问题分析
四、结语
2020/3/14
主要内容
一、原料药质量对新药评价的影响
重 二、涉及药理毒理技术要求 点 三、不同类别要求与问题分析
四、结语
全 评
价
2020/3/14
• 某杂质基本可认为得到合理控制
- 当实测水平和拟接受的杂质标准 没有超过已批同类药品的杂质水平。 - 当杂质本身就是原料药的主要代谢物。 - 当实测水平和拟接受的杂质标准得到科 学文献的充分论证。 - 当实测水平和拟接受的杂质标准未超过 体内遗传毒性研究的杂质水平。
2020/3/14
2020/3/14
化学药物原料药
• 结构确证研究是研发基础 - 确认原料药的结构 保证药学、药理毒理和临床研究 顺利进行的决定性因素
2020/3/14
关注
• 创新药：原料药结构确认 • 仿制药：原料药背景调研 共同关注：制备工艺
质量标准 稳定性研究
2020/3/14
例
• 创新药
原料药结构确认?
2020/3/14
注册药分理毒类理1
16、药理毒理研究资料综述。+ 17、主要药效学试验资料及文献资料。+ 18、一般药理研究的试验资料及文献资料。+ 19、急性毒性试验资料及文献资料。+ 20、长期毒性试验资料及文献资料。 + 23、致突变试验资料及文献资料。+ 24、生殖毒性试验资料及文献资料。+ 25、致癌试验资料及文献资料。 27、动物药代动力学试验资料及文献资料。+ 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（ 血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身 给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影 响的试验资料及文献资料。 26、依赖性试验资料及文献资料。
2020/3/14
有关物质研究重点
• 关注危害和风险大的物质
如微量时可能出现： 重要器官和组织的毒性 遗传毒性- 与剂量的关系？
2020/3/14
• 国外相关指导原则： 对超过鉴定限度的杂质都要研究鉴定该杂质的化学结构, 并对未知成分进行安全性评价。
• 我国相关指导原则： - 对超过鉴定限度的杂质应作进一步的研究，确定其来 源，推测其可能的结构，进而判断该杂质对药物安全性 的影响； - 对于在稳定性研究中产生的超过鉴定限度的降解产物 也应做相应的研究。对于未超过鉴定限度的杂质一般不 需进行结构研究。对于可能具有特殊的生理活性或毒性 的杂质，则应进行结构确证和安全性验证。 - 对于含量较大的未知杂质，如果能通过一系列的药学 研究确定其化学结构，则可利用已有的结构－毒性数据 库，初步预测该杂质的毒性，从而为该杂质限度的制订 提供依据 。
2第一类溶剂 指人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害 物的有机溶剂。
• 2、第二类溶剂 指有非遗传毒性致癌（动物实验）、或可能 导致其他不可逆毒性（如神经毒性或致畸性 ）、或可能具有其他严重的但可逆毒性的有 机溶剂。
2020/3/14
• 3、第三类溶剂 是GMP或其他质量要求限制使用，对人体 低毒的溶剂。属于低毒性溶剂，对人体或环 境的危害较小，人体可接受的粗略浓度限度 为0.5%。
• 对用于某些适应证的药物，可根据用药人 群、剂量、用药周期、临床经验、利弊权 衡等，对杂质的限度做适当的调整。
如儿童敏感性，疾病严重程度
2020/3/14
• 《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导 原则》 2019
• 3.2 有关物质
有关物质主要是在生产过程中带入的起始原料、中 间体、聚合体、副反应产物，以及贮藏过程中的 降解产物等。有关物质研究是药物质量研究中关 键性的项目之一，其含量是反映药物纯度的直接 指标。对药物的纯度要求，应基于安全性和生产 实际情况两方面的考虑，因此，允许含一定量无 害或低毒的共存物，但对有毒杂质则应严格控制 。毒性杂质的确认主要依据安全性试验资料或文 献资料。与已知毒性杂质结构相似的杂质，亦被 认为是毒性杂质。
• 已有文献报道存在多晶型的药物 应明确药物晶型的类 型和纯度。对于混晶药物，应测试其晶型组成（种类、 比例），并与文献数据比较。对于因晶型影响药物的溶 解性、稳定性、生物利用度和活性的药物，在无相应药 理毒理等研究证明该晶型的安全和有效性时，应确证自 制品与国外上市药品晶型的一致性。
2020/3/14
1-甲基4-(p-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶