肺癌铂类化疗所致周围神经毒性与SNP相关性研究

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应用中药熏洗法治疗铂类药物所致周围神经毒性的研究进展

World Latest Medicne Information (Electronic Version) 2019 Vo1.19 No.100322投稿邮箱：sjzxyx88@·临床荟萃·应用中药熏洗法治疗铂类药物所致周围神经毒性的研究进展魏晓雪，鹿竞文（通讯作者）（南京中医药大学护理学院，江苏南京）0　引言铂是一种贵重金属，从顺铂被发现具有抗癌活性至今，铂类抗癌药物的应用成为了人们的研究热点。

我国的癌症化疗方案之中，有70%-80%的方案均有铂类药物参与配伍。

临床治疗中出现频率较高的铂类药物有奈达铂、奥沙利铂、卡铂、洛铂等。

铂类药物具有明显的神经毒性，主要表现为四肢麻木、感觉异常等，病人会产生焦虑、抑郁、恐惧等心理，这些因素导致晚期肺癌患者的生活质量十分低下，不利于疾病的转归。

本文探讨中药熏洗法治疗化疗药物副作用的优势，总结了中药熏洗法治疗周围神经毒性临床应用实践研究进展，并探究临床治疗采用奥沙利铂所产生的周围神经毒性特点、作用机制、中药熏洗疗效、中医机理作如下阐述。

1　现在医学对铂类药物周围神经毒性的认识奥沙利铂是第三代铂制剂，与顺铂、卡铂相比，奥沙利铂的消化道反应较轻，骨髓抑制作用较弱，无耳及肾毒性。

临床治疗采用奥沙利铂会导致出现周围神经毒性，导致周围神经感觉存在异常，出现肢端麻木伴烧灼感或针刺感，严重者出现感觉共济失调及肢体功能障碍等，甚则造成肌肉萎缩、肢体废用，极大降低了患者的行为能力和生活质量。

同时，患者会因停止用药或减少药量而导致治疗效果下降，所以临床在应用奥沙利铂时需要合理的限制其使用剂量。

因此，关于怎样减轻奥沙利铂的周围神经毒性作用成为了广泛关注的问题，临床上尝试运用中药熏洗疗法来减轻奥沙利铂的毒性作用，获得了良好的疗效。

1.1　铂类药物周围神经毒性的临床特点。

奥沙利铂的周围神经毒性主要表现为急性和慢性两种类型。

急性神经毒性反应表现为受寒冷刺激而引发或加重的肢端、口周感觉异常，常发生在输液期间或输液完成的数小时内。

癌症患者对化疗导致周围神经病变症状体验及应对方式的质性研究

癌症患者对化疗导致周围神经病变症状体验及应对方式的质性研究王悦;付菊芳;白燕妮;王美霞;杨艳;赵卿;杨靖【摘要】Objective To explore the symptom experience of cancer patients with chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN), its impact on activities of daily life, emotion and regular chemotherapy, as well as patients ’ coping style, so as to provide evidence for the development of effective nursing measures on CIPN. Methods Using semi-structured interviews, 18 cancer patients with CIPN was selected following the guidance of colaizzis phenomenological method in qualitative research and the conversation data were analyzed. ResuIts Four themes were concluded: Chemotherapy-induced peripheral neuropathy was a complicated side effect with various symptoms;Patients’ activities of daily life were affected;Patie nts’ psychological burden was heavy;Patients had different coping style to manage CIPN. ConcIusion CIPN is a complicated side effect of neurotoxic chemotherapy that negatively influences daily activities, sleep quality and moods of patients. Besides, it puts cancer patients at high risk for falls and delayed treatment. So medical staff should pay more attention to cancer patients with CIPN and explore supportive care methods to relieve or cope with these symptoms.%目的：了解癌症患者化疗导致周围神经病变的症状体验及应对方式，为制定针对性护理措施提供依据。

抗铂化疗药物诱导周围神经病变的多方策略

抗铂化疗药物诱导周围神经病变的多方策略
迄今为止，已记录了40多种基于铂药物的特定不良反应，这些不良反应降低了癌症幸存者的生活质量。

化疗引起的周围神经病变是基于铂的化疗药物最常见的不良反应之一。

这一系列的并发症常常使人感到虚弱无力，以至于患者不得不停止治疗。

背根神经节的感觉神经元是化疗诱导周围神经病变症状的关键。

在这些有丝分裂后细胞中，铂化疗引起的DNA损伤会干扰正常功能。

DNA-铂加合物的积累与神经毒性的严重程度与疼痛进展有关。

来自塞尔维亚贝尔格莱德大学的Milena Stevanović团队认为，铂化合物会损伤神经元细胞的各个组成部分-从基因表达和线粒体稳态到细胞骨架成分，亚细胞结构和膜。

因此，需要进行新的研究-首先找出导致所有这些细胞结构和功能受损的一系列事件的主要原因。

延长抗化疗诱导周围神经病变的治疗时间或长期使用其他平行或相继的治疗方法可能会带来更好的结果。

另外，增强细胞自愈能力的方法也将在抗化疗诱导周围神经病变的研究和治疗中脱颖而出。

文章在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2020年9月9期发表。

文章来源：xLazić A, Popović J, Paunesku T, Woloschak GE, Stevanović M (2020) Insights into platinum-induced peripheral neuropathy–current perspective. Neural Regen Res 15(9):1623-1630. doi:10.4103/1673-5374.276321。

化疗诱导的周围神经病变诊治中国专家共识

化疗诱导的周围神经病变诊治中国专家共识(2022)化疗诱导的周围神经病变(CIPN)是常见且严重的临床问题，多呈剂量依赖型特征，越来越多的恶性肿瘤患者在化疗后经历CIPN，多数患者仅能部分恢复且症状长期持续，严重影响其生活质量。

CIPN可用且有效的临床治疗策略非常有限，肿瘤专科医师经常被迫减少或停用诱发神经不良反应的化疗药物，然而减量或停用化疗药物可能会对患者预后产生不良影响。

目前CIPN面临的挑战包括深入探索其病理机制、化疗药物剂量阈值、风险预测模型等，需要完善CIPN诊断标准和工具，优化有效规范的CIPN预防和治疗方案，并为临床诊断和治疗CIPN提供更多决策证据。

为此，中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会和中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会组织专家对文献进行分析和讨论，形成化疗诱导的周围神经不良反应诊治中国专家共识(2022版)，以指导临床实践。

【关键词】恶性肿瘤；化疗诱导的周围神经病变；专家共识；诊断；治疗神经不良反应是化疗较为常见的不良反应，包括中枢神经不良反应和周围神经不良反应，属于化疗药物剂量限制性不良反应。

神经不良反应可能限制化疗药物的进一步使用，影响患者长期生活质量。

化疗相关神经不良反应的发生率有被低估的可能，肿瘤专科医师需提高对其认知、预警和治疗的能力。

为指导临床实践，中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会和中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会经广泛征求意见，基于临床证据并结合我国临床实际，针对化疗相关周围神经病变的预防、诊断及综合治疗等相关问题，制定本共识一、概述化疗诱导的周围神经病变(chemotherapy-induced peripheral neuropathy, CIPN)是一种常见的、与化疗药物相关的剂量限制性不良反应，约50%~90%的化疗患者会发生CIPN，其中30%~40%会转变为慢性神经不良反应。

如在接受多西紫杉醇治疗的乳腺癌患者中，42%的患者在治疗后2年仍有CIPN症状；结直肠癌患者接受奥沙利铂治疗后2年，CIPN罹患率更高达84%。

肿瘤病人化疗所致周围神经病变的研究进展

肿瘤病人化疗所致周围神经病变的研究进展赵蒙,韩荟摘要介绍化疗所致周围神经病变(C I P N )概念㊁分类及影响因素,旨在为后续临床护理实践和研究提供参考㊂关键词癌症;化疗;周围神经病变;影响因素;综述K e yw o r d s c a n c e r ;c h e m o t h e r a p y ;p e r i p h e r a l n e u r o p a t h y ;i n f l u e n c i n g f a c t o r s ;r e v i e w d o i :10.12104/j.i s s n .1674-4748.2024.05.017 2022年中国癌症报告显示,我国新发癌症457万例,占全球23.7%,成为威胁我国人群健康的常见疾病[1]㊂化疗是治疗恶性肿瘤主要方式之一,在延长生存期的同时也存在多种不良反应㊂化疗所致周围神经病变(c h e m o t h e r a p y -i n d u c e d p e r i p h e r a l n e u r o p a t h y,C I P N )是肿瘤病人化疗期间一种常见且难以管理的剂量限制性不良反应,总体发生率为68%~73%[2],主要表现为手脚麻木㊁刺痛㊁肌无力等[3]㊂不仅使病人跌倒风险增加,生活质量下降,严重者可迫使化疗剂量减少甚至停药,对肿瘤结局产生不良影响[3]㊂C I P N 的发生不像其他化疗副作用反应迅速,易引起病人和医护人员的重视㊂其症状复杂多样,不仅干扰病人日常生活降低生活质量,严重者导致抗肿瘤治疗无法顺利进行,对肿瘤结局产生负面影响㊂C I P N 目前缺乏有效的预防和治疗方法且发病率和严重程度受多种因素的影响㊂本文对肿瘤病人C I P N 的研究进展进行综述,旨在帮助医务人员早期识别高危人群,更好地评估和管理C I P N ,提高病人生活质量㊂1 C I P N 概念及分类C I P N 指某特定类神经毒性化疗药物如紫杉类㊁铂类㊁植物生物碱类等作用于人体周围神经,导致病人感觉㊁运动㊁自主神经受损而引起一系列神经功能紊乱的症状和体征[4]㊂C I P N 尚无确定的诊断标准,主要分类如下㊂1.1 按受累神经的不同分类C I P N 按受累神经的不同分为感觉周围神经病变(s e n s o r y p e r i p h e r a l n e u r o p a t h y ,S P N )㊁运动周围神经病变(m o t o r p e r i p h e r a l n e u r o p a t h y,M P N )和自主周围神经病变(a u t o n o m i c p e r i p h e r a l n e u r o p a t h y ,A P N ),作者简介赵蒙,主管护师,硕士,单位:271000,泰安市肿瘤防治院(泰安市肿瘤医院);韩荟(通讯作者)单位:271000,泰安市肿瘤防治院(泰安市肿瘤医院)㊂引用信息赵蒙,韩荟.肿瘤病人化疗所致周围神经病变的研究进展[J ].全科护理,2024,22(5):866-870.其中感觉神经病变最为常见[5]㊂S P N 表现为双侧手足对称性感觉异常(麻木㊁刺痛㊁烧灼感),呈手套-袜套样改变㊁感觉性共济失调㊁振动感和关节位置感丧失[6],代表性药物为顺铂[4];M P N 表现为肢体远端无力㊁平衡失调㊁精细运动受损㊁影响抓握等,调查显示沙利度胺可使30%~40%的病人出现无力和震颤[4];A P N 极少表现为便秘或腹泻㊁多汗或无汗㊁低血压性眩晕等[7]㊂如接受长春新碱治疗的病人易发生腹绞痛和便秘,罕见情况下可能产生麻痹性肠梗阻[8]㊂1.2 按病程不同分类C I P N 按病程可分为急性C I P N 和慢性C I P N [4]㊂急性C I P N 多在给药后短时间内发生,部分可逆转,部分发展为慢性C I P N ㊂如奥沙利铂引起的急性神经毒性一般用药后24~48h 内出现,可因冷刺激诱发或加剧,表现为咽喉不适,肢端和口周感觉异常,部分可出现手㊁足㊁下颌不自主痉挛,数日后好转[8]㊂急性症状一般是可逆的,没有累积效应,但急性症状严重程度对慢性C I P N 的严重程度有一定预测价值[9]㊂慢性C I P N 临床症状相似,具有药物剂量依赖性和药物累积性,在治疗期间和治疗后持续存在[10]㊂在使用某些化疗药物如奥沙利铂时C I P N 在化疗结束后可能会继续恶化数月或出现新的变化,然后才出现改善且持续多年甚至终生存在,使C I P N 转变为一种慢性疾病,这称为滑行现象[8]㊂一项针对恶性肿瘤病人的调查结果显示,在化疗结束后6年仍有47%的病人遭受C I P N 困扰[10]㊂症状持续存在导致跌倒事件增加㊁治疗后难以重返工作岗位及更大的经济负担[11-13],病人居家后的康复成为当下研究热点,未来可开展延续护理/居家参与式护理改善病人症状㊂1.3 按是否伴有疼痛分类C I P N 按是否伴有疼痛可分为疼痛型C I P N 和非疼痛型C I P N [3]㊂疼痛型C I P N 也称化疗所致周围神经病理性疼痛,是一组包括疼痛㊁不舒适或者夸张感觉的神经毒性症状[14]㊂疼痛常先累及足部和远端腿部,㊃668㊃C H I N E S E G E N E R A L P R A C T I C E N U R S I N G M a r c h 2024V o l .22N o .5随后是手和手臂,但手部较少见,表现为尖锐样疼痛㊁刺痛㊁烧灼痛等[14]㊂紫杉烷急性疼痛综合征一般用药后1~2d内开始出现重度关节痛和肌痛伴麻刺感,减少剂量或停止治疗后逐渐改善,部分可转为慢性神经病理性疼痛[15]㊂非疼痛型C I P N是指感觉和功能的丧失,包括麻木㊁肌腱深反射消失㊁平衡困难和精细动作受损[3]㊂研究显示,疼痛型C I P N与睡眠质量呈负相关,导致病人睡眠障碍,甚至影响化疗进程[16]㊂专家共识指出,应重点识别对病人生活质量影响最大的症状,如疼痛是导致生活质量恶化的主要原因,应行药物治疗预防造成更严重的伤害,因为疼痛一旦从急性转为慢性状态很难恢复[4]㊂1.4按药物不同分类C I P N可分为紫杉类药物相关周围神经病变(p a c l i t a x e l-i n d u c e d p e r i p h e r a l n e u r o p a t h y,P I P N)[17]㊁奥沙利铂致周围神经病变(o x a l i p l a t i n-i n d u c e d p e r i p h e r a l n e u r o p a t h y,O I P N)[18]等㊂C I P N按症状发生是否有累积性可分为累积性感觉神经病变和非累积性感觉神经病变㊂了解C I P N分类及相应的临床表现,有助于早期识别C I P N并与副肿瘤综合征或其他神经系统疾病相鉴别,采取针对性的护理措施,改善病人生活质量㊂2 C I P N的影响因素C I P N发展过程中有许多潜在的预测因素,如人口学因素㊁疾病和化疗相关因素㊁心理社会因素等,但这些因素间存在不一致或评估的潜在因素有限㊂开展C I P N风险因素的研究,可以帮助医护人员识别发生C I P N的高危人群,定期评估并监测C I P N发展情况,制定个性化的护理措施,延缓症状加剧[10]㊂2.1人口学因素2.1.1年龄年龄是引起C I P N的独立预测因子㊂年龄越大C I P N的患病率越高,在接受紫杉醇治疗的65岁以上老年人中年龄每增加1岁发生C I P N的概率增加4%[19]㊂可能老年病人存在更多的基础疾病且知识接受和自我管理水平较低,导致C I P N发病率较高㊂S t o r e y等[20]发现年轻乳腺癌幸存者(ɤ45岁)比老年幸存者更经常报告上肢C I P N症状,原因是年轻者在工作㊁家庭方面承担更多的责任,精细运动受损影响其工作参与度和日常活动能力,而老年幸存者因担心跌倒更加关注下肢C I P N症状㊂故可以按部位对上肢/下肢C I P N症状存在数量㊁持续时间㊁类型进行调查,制定适合各年龄段的措施㊂M i a s k o w s k i等[21]在一项回顾性研究中发现早产儿患C I P N的风险高于正常出生儿,可能源于早产儿长期暴露在疼痛刺激和压力下,导致外周和中枢神经系统发生长期不可逆的变化,但是否足月出生与C I P N的关系还需要进一步调查㊂2.1.2肥胖肥胖与C I P N发生风险和严重程度关系密切㊂基于体质指数(b o d y m a s s i n d e x,B M I)的肥胖是C I P N 的独立危险因素,一项针对1237例乳腺癌病人的前瞻性研究发现,肥胖(B M Iȡ30k g/m2)病人C I P N增加的风险是正常体重(B M I<25k g/m2)病人的两倍多[22]㊂T i m m i n s等[23]研究显示超重(B M Iȡ25k g/m2)病人比正常病人B M I<25k g/m2C I P N症状负担更严重,临床检查显示手部灵活性降低㊁上肢功能和平衡缺陷,可能与超重病人四肢关节承受的机械力增加有关;腰围(男性ȡ94c m,女性ȡ80c m)和体表面积(男性> 1.9m2,女性>1.6m2)也是C I P N的主要影响因素[24]㊂一方面可能与国际人群间肥胖率的异质性有关,如65岁以上的澳大利亚女性中有83%被归类为腹部肥胖[24],腰围能更好地区分中心肥胖和一般肥胖,是更可靠的肥胖指标;另一方面脂肪的分布在介导神经损伤中起重要作用[25],如紫杉醇和奥沙利铂等是亲脂性药物,体脂百分比高的个体中因为药物积累可能会更长时间地暴露于神经毒性药物的刺激下C I P N 风险更大[25]㊂体表面积在肿瘤病人中被应用计算化疗药物剂量,比B M I更能减轻肥胖分布的变异性[26]㊂因此,研究中应关注B M I㊁腰围㊁体表面积㊁腰臀比等描述肥胖的指标,更准确地评价身体成分并制定个性化治疗方法及更精准地把握药物剂量,以降低毒性;同时应加强宣教让病人认识到肥胖对C I P N的不利影响,开展体力活动进行体重管理㊂2.1.3合并症糖尿病史是C I P N发展的独立预测因子[27],一项C I P N发生风险与糖尿病相关性研究的M e t a分析显示,C I P N与糖尿病关系密切,糖尿病可增加C I P N的发生风险[28]㊂H e r s h m a n等[19]研究证明,糖尿病病人无论有无并发症,患C I P N的概率比无糖尿病病人的2/3,同时出现糖尿病并发症的病人发生2~4级C I P N 的概率是无并发症病人的2倍㊂提示对糖尿病或糖耐量异常的病人在化疗期间要注重血糖的管理,尽可能将血糖控制在正常范围内,以免加重C I P N症状㊂先前已经存在神经病变可能也是发生严重C I P N的一个危险因素,M o l a s s i o t i s等[2]研究发现神经病变史是C I P N的潜在危险因素,主要与运动性C I P N相关,有神经病变史病人发生运动C I P N的风险比其他病人高8倍以上㊂治疗前贫血㊁低蛋白血症㊁肝肾功能异常也㊃768㊃全科护理2024年3月第22卷第5期被认为是诱发C I P N的危险因素[6,29-30],但还需要大样本研究进行验证㊂2.1.4生活方式饮食㊁身体活动等生活方式因素与C I P N发生风险相关㊂目前关于饮食和C I P N的研究较少, G r e e n l e e等[22]发现C I P N病人中57.5%的病人水果㊁蔬菜摄入量较低,但是否会影响C I P N的发生还需进一步研究㊂吸烟史和饮酒史与C I P N的关系尚未统一㊂S e r e t n y等[31]研究表明吸烟会增加C I P N患病率㊂胜芙蓉[28]研究发现C I P N发生与饮酒史相关而与吸烟史无关,饮酒史的病人使用奥沙利铂后发生C I P N的风险是无饮酒史的1.997倍,原因是长期摄入酒精导致周围神经脱髓鞘病变及轴索变性㊂这与M o l a s s i o t i s等[2]的研究结果相似㊂另外,体力活动水平也与C I P N相关,一项临床研究显示每周进行5h 以上中高水平体力活动的乳腺癌幸存者,患C I P N风险降低60%[22]㊂因此,应鼓励癌症幸存者积极改善生活习惯,选择健康膳食;鼓励戒烟,限制饮酒,女性每日不超过1标准杯,男性每日不超过2标准杯;积极参与并制订体力活动方案,最好每周进行至少150m i n的中等强度运动[32]㊂2.1.5症状负担症状负担是C I P N发展中涉及的一个新变量,癌症病人通常非单一症状,癌症分期越高,并发症越多,症状负担越重㊂M o l a s s i o t i s等[2]建立C I P N预测模型,确定的关键危险因素包括年龄㊁化疗药物㊁化疗周期数㊁神经病变史及症状负担,症状负担越重C I P N发生风险越大㊂其中症状负担即使用生命质量测定量表(Q L Q-C30)测定的疼痛㊁疲劳㊁食欲减退㊁呼吸困难㊁恶心㊁呕吐㊁便秘㊁腹泻㊁心理症状㊁认知障碍所有症状的平均值㊂可见各症状间的协同作用对癌症病人的负性影响比单一症状更大,护理过程中应关注病人的整体健康水平而非单一症状,以改善C I P N症状体验㊂2.1.6经济收入经济收入与C I P N的关系结论尚未统一㊂有研究指出,经济状况差㊁家庭月收入低的病人C I P N症状感知水平高[2,32-33],因为C I P N病人比未发生C I P N者医疗支出更多,当病人的经济状况无法满足生活需求㊁负担不起必要的治疗时可能会选择放弃治疗或护理㊂但董晓歌等[34]的研究得出病人收入与C I P N之间没有相关性㊂2.2疾病和化疗相关因素现已充分确定癌症分期㊁化疗药物㊁剂量水平㊁给药方式等是C I P N危险因素,但C I P N的发生率和严重程度因个体差异有所不同㊂2.2.1癌症分期癌症分期是C I P N的影响因素,癌症分期越高,病人病情越重,对化疗的耐受性更差,更容易出现严重的C I P N症状㊂黄孟秋[6]通过横断面调查发现,在妇科恶性肿瘤病人中卵巢癌病人的C I P N症状体验最差㊂2.2.2化疗药物和化疗方案C I P N的发生与化疗药物㊁药物所使用溶剂及联合用药有关㊂铂类㊁紫杉烷类和植物生物碱类是最常见的神经毒性化疗药物[4]㊂袁妞等[30]通过构建C I P N 列线图预测模型证实靶向治疗㊁免疫治疗联合化疗可增加病人继发周围神经病变的风险㊂2.2.3化疗次数和剂量水平化疗次数和化疗药物的累积剂量被公认为是C I P N主要的影响因素,单次给药剂量与C I P N发生之间的关系还没有足够证据㊂化疗时间越长化疗药物在人体的累积剂量越高,C I P N症状越严重㊂各类化疗药物致病的累积剂量不同,如紫杉醇>1000m g/m2㊁奥沙利铂>175~200m g/m2㊁顺铂>300~400m g/m2时可能引发累积性C I P N[3]㊂2.2.4给药方式㊁给药时间和给药途径一项随机试验表明,皮下与静脉给予硼替佐米(1周2次给药方案)同样有效,但皮下用药组C I P N发生率更低,认为皮下给药可消除静脉给药时引起的高峰值药物水平[35]㊂输注持续时间对C I P N的影响尚不清楚,一项对奥沙利铂输注时间进行的研究发现C I P N的发生呈输注速度依赖性,延长输注时间可降低急性C I P N发生率,特别是假性喉痉挛㊂证据总结中也推荐奥沙利铂应输注至少2h,若出现不良反应,在下次输注时应延长至6h[36]㊂但输注时间延长在临床实践中可能存在困难㊂给药途径也可能影响C I P N 的发生,赵翠云等[37]研究显示,经外周静脉置入中心静脉导管(P I C C)输注奥沙利铂与经外周静脉输注相比C I P N发生率和严重程度明显下降,因为上腔静脉血流丰富,药物直接进入上腔静脉后迅速被血液稀释,减轻药物对外周血管和神经的损伤,从而减少C I P N 的发生,但还需要进一步研究证实㊂因此,对神经毒性化疗药物应严格按照说明书选择合适给药途径,给药方式和时间进行输注,最大限度地减少不良反应的发生㊂2.3心理社会因素2.3.1健康信念一项纵向研究显示,患结直肠癌的乐观主义者在慢性C I P N的背景下能够维持更高水平的生存质量及㊃868㊃C H I N E S E G E N E R A L P R A C T I C E N U R S I N G M a r c h2024V o l.22N o.5情绪和认知功能,因为他们倾向在具有挑战性的情况下努力维持目标导向,采取更积极的方式[38]㊂但该研究只报告了与疼痛有关的S P N,因为使用奥沙利铂治疗的结直肠病人S P N发生最普遍,将来需要更多的研究以了解社会心理因素是否与非疼痛C I P N的发病和严重程度有不同的关系㊂2.3.2负性情绪感知压力㊁焦虑㊁抑郁㊁睡眠障碍是C I P N发生的危险因素[39],这些共存的负性情绪与C I P N发生互为因果㊂研究显示,癌症幸存者对疾病特异性压力的感知与C I P N 有关,癌症的诊断和治疗,症状未缓解,害怕疾病复发等这些高水平的压力可持续整个生存期,对病人的情绪和生活质量产生负面影响[40]㊂L e e等[9]研究显示,在接受新辅助化疗的乳腺癌病人中治疗前焦虑是持续性C I P N的独立预测因子且两者呈正相关,与焦虑状态下促炎细胞因子产生增加,干扰C I P N病人神经损伤后的恢复有关㊂洪悦颖等[41]研究发现抑郁是癌症病人发生C I P N的影响因素,抑郁水平高的病人免疫力下降,对化疗的刺激更加敏感,导致C I P N症状更明显,同时化疗后的副作用也加重了抑郁的程度㊂另一项横断面研究显示,在结直肠癌幸存者中焦虑和抑郁导致C I P N相关疲劳的发生率更高,这可能是焦虑抑郁敏感性使来自身体的轻微信号放大,导致病人对身体症状的关注增加,从而报告更多的C I P N[42]㊂B u l l s等[16]发现睡眠质量越差预示C I P N得分越高㊂未来可采取认知行为疗法[43]等心理干预,加强与病人的沟通,减轻化疗病人的C I P N症状㊂2.3.3家庭支持和社会支持家庭和社会支持可给予病人精神及物质上的帮助,引导病人与他人交流沟通,采用更积极的应对策略去管理症状[41]㊂一项质性研究显示,家庭和伴侣的支持可以帮助C I P N病人积极应对症状[44]㊂任丽萍等[45]以不悦症状理论为框架分析C I P N的影响因素,发现社会支持对C I P N有直接效应,并对生活质量产生间接效应㊂因此,临床工作中可以采取同伴支持教育㊁互联网+ 等充分利用病人的社会支持系统,帮助病人积极参与社交活动,主动寻求社会支持,降低C I P N发生率,提高病人的生活质量㊂3小结C I P N症状复杂多样且缺乏有效的治疗手段㊂识别C I P N的危险因素一方面可以帮助医生制订个体化治疗方案,最大限度地减少C I P N的发生,减少与C I P N相关的医疗保健费用;另一方面也可帮助护理人员识别高危人群,指导病人进行自我管理,学会自我观察和评估C I P N,做到早发现,早治疗,预防跌倒㊁磕碰㊁烫伤等不良事件的发生㊂未来的护理研究可开发预测模型,评估更广泛的危险因素及各危险因素在C I P N发生过程中的相对贡献度,进一步探索C I P N与其他症状之间的潜在联系㊂同时,应寻求干预方法,如借助互联网㊁微信㊁多媒体等信息技术或基于健康信念㊁心理应对等理论对上述可改变的危险因素如生活方式㊁健康信念㊁社会支持㊁负性情绪等制订针对性㊁个体化干预措施,降低C I P N发生率,改善病人生活质量㊂参考文献:[1]邱海波,曹素梅,徐瑞华.基于2020年全球流行病学数据分析中国癌症发病率㊁死亡率和负担的时间趋势及与美国和英国数据的比较[J].癌症,2022,41(4):165-177.[2] MO L A S S I O T I S A,C H E N G H L,L E U N G K T,e t a l.R i s kf a c t o r s f o r c h e m o t h e r a p y-i n d u c e d p e r i p h e r a l n e u r o p a t h y i np a t i e n t s r e c e i v i n g t a x a n e-a n d p l a t i n u m-b a s e d c h e m o t h e r a p y[J].B r a i n a n d B e h a v i o r,2019,9(6):e01312.[3]王悦.癌症患者化疗所致周围神经病变评估的相关研究[D].西安:第四军医大学,2017.[4]中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会,中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会.化疗诱导的周围神经病变诊治中国专家共识(2022版)[J].中华肿瘤杂志,2022,44(9):928-934.[5] B O N H O F C S,V A N D E P O L L-F R A N S E L V,W A S O W I C Z D K,e t a l.T h e c o u r s e of p e r i p 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非小细胞肺癌铂类化疗药物基因组学研究进展

非小细胞肺癌铂类化疗药物基因组学研究进展作者：张凌雄张阳宋沧桑赖泳宋文彬来源：《中国药房》2019年第02期中图分类号 R968 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2019）02-0282-07DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.02.29摘要目的：了解非小细胞肺癌（NSCLC）铂类药物基因组学的研究进展，以期为其临床个体化用药提供参考。

方法：以“非小细胞肺癌”“铂类”“基因多态性”“单核苷酸多态性”“Non-small cell lung cancer”“NSCLC”“Platinum”“Genetic polymorphism”“Single nucleotide polymorphisms”等为关键词，组合查询2003年1月-2017年12月在中国知网、万方数据、维普网、PubMed、Embase、Web of Science等数据库中发表的相关文献，就DNA修复[包括核苷酸切除修复（NER）、碱基切除修复（BER）、双链断裂修复（DSB）等]、转运蛋白、代谢和解毒相关基因的多态性对NSCLC患者铂类药物化疗效果的影响进行综述。

结果与结论：共检索到相关文献448篇，其中有效文献66篇。

NSCLC患者铂类药物化疗效果受DNA修复、转运蛋白、代谢和解毒相关基因多态性的影响。

其中，NER途径相关基因切除修复交叉互补基因1（ERCC1）C118T、C8092A位点多态性与NSCLC患者铂类药物化疗效果的相关性尚存在较大争议；ERCC2基因Asp312Asn位点突变将不利于黄种人群NSCLC患者生存，而His46His位点突变将有助于提高其化疗效果，两者均可成为黄种人群铂类药物化疗效果的预测指标。

BER途径相关基因X射线交叉互补基因1（XRCC1）G1196A位点突变可能会提高NSCLC患者对铂类药物的反应性，而C580T位点多态性则与铂类药物化疗效果无关。

化疗引起的周围神经毒性，国人研究有望破解它！

化疗引起的周围神经毒性，国人研究有望破解它！周围神经毒性，轻则影响生活质量，重则影响化疗进程，进一步可能影响患者生存时间。

记者丨光亚来源丨医学界肿瘤频道一周围神经毒性，令人发怵的不良反应谈及化疗所致周围神经毒性（CIPN），肿瘤科医生无一不晓，它是铂类、紫杉烷类和长春新碱类化疗药物常见的不良反应。

据统计，紫杉烷类和顺铂治疗后周围神经毒性发生率为60%。

奥沙利铂所致的周围神经病变更常见，有研究称其发生率高达81.5%~98%。

周围神经毒性的发生与患者性别（女性）、年龄（老年）、生活习惯（吸烟史）、肿瘤类型、有基础疾病及联合应用有神经毒性药物有关。

局部麻木、灼痛、刺痛、感觉过敏等，以及严重时的迟缓性瘫痪、肌张力降低、肌肉萎缩、腱反射减弱或消失是周围神经毒性的临床表现。

目前临床尚无很有效的预防药物，只能通过调整化疗方案甚至停用限制神经毒性。

更差的是，CIPN发生率与剂量相关，具有蓄积性，症状持续时间和严重程度随剂量累积延长和加重。

即使停药，恢复也很慢，有些患者需数年，有些甚至不能恢复。

对付令人头痛的不良反应，难道只能干瞪眼？2018美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上，国内学者一项如何克服化疗药导致周围神经毒性的研究引起国际专家围观热议。

来自Northwestern university的Judith A. Paice教授介绍了研究的设计思路、研究结论等。

这项名为“TJMUCH-GI-001”的随机、双盲、III期对照研究，入选2018 ASCO 主题为“Novel intervention in peripheral neuropathy：a burning issue”的壁报讨论，介绍了单唾液酸四已糖神经节苷脂钠（GM1）对用奥沙利铂化疗治疗消化道肿瘤所致周围神经毒性的疗效。

结论显示：和安慰剂相比，GM1可缓解消化道肿瘤患者的CIPN；对于已经发生CIPN且需要继续奥沙利铂化疗的患者，使用GM1同样可获益；对MCIPN20量表（CIPN的一种评估量表）的亚组分析发现，GM1可显著改善手指/手、脚趾/脚的麻木感及视物模糊症状；安全性方面，GM1治疗期间并未出现研究药物相关3级及以上不良事件，安全性良好。

浅析缓解及预防由奥沙利铂化疗引起的外周神经毒性的现状及进展

浅析缓解及预防由奥沙利铂化疗引起的外周神经毒性的现状及进展近30年以来我国大肠癌的发病率和死亡率呈明显上升趋势，早期大肠癌主要采用手术治疗，而对于晚期尤其是局部复发及转移的患者，根据2011NCCN 指南以氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂已成为晚期大肠癌联合辅助化疗的首选治疗方案。

奥沙利铂是第三代铂类抗癌药，其产生的毒性反应与顺铂及卡铂不同，它能够累及神经末梢引起外周感觉神经麻木、疼痛甚至是功能障碍，外周神经系统毒性为奥沙利铂的限制性毒性，其一般具有可蓄积、可逆性。

为缓解和预防由奥沙利铂引起的外周感觉神经毒性，从而提高患者治疗的顺应性及生活质量，我们可以采取包括调整奥沙利铂的使用剂量、加用神经调节性药物、补充营养性物质、医院内的护理干预以及家庭内的自我管理等在内的一系列措施。

标签：缓解预防奥沙利铂干预措施神经毒性Abstract：In our country，the morbidity and mortality of colorectal cancer have been going up during these thirty years. For the early colorectal cancer the radical resecti on is taken first，but for latter stage’s patients especially local recurrence and transferation the combined chemotherapy is normally the first choice.According 2011NCCN the Fluorouracil+Leucovorin+oxaliplation is coming to be a standard adjuvant chemotherapy regimen for colorectal cancer.Oxaliplation is the third generation anticancer drugs of platinum-containing.It can cause peripheral sensory neuropathy which is different with cisplatin and carboplatin.This toxic and side reac tion that could lead the oxaliplation ‘s dose limitted may accumulate and reverse.In order to relieve and prevent the toxic and side reaction ，so that can improve the patients compliance and the quality of life，we can take many measures，for example，adjusting oxaliplation’s dose，taking some neuroregulation’s medicines，using some nutritive materials，nursing intervention in hospital and self-mangement at home.Keywords：relieve prevention oxaliplation intervention neuropathy根據国内外临床研究表明，奥沙利铂对大肠肿瘤尤其发生局部复发及转移的大肠肿瘤有明显疗效，临床上常与氟尿嘧啶合用于大肠肿瘤的化疗或新辅助化疗。

铂类药物诱导性周围神经病:临床研究进展

铂类药物诱导性周围神经病：临床研究进展
张红;黄婷婷;卢祖能
【期刊名称】《神经损伤与功能重建》
【年(卷),期】2017(12)6
【摘要】周围神经病是化疗药物常见的副反应,特别是铂类药物.化疗药物诱导性周围神经病(chemotherapy induced peripheral neuropathy,CIPN)可明显影响肿瘤患者的化疗疗效,且无有效的防治药物,故早期准确评估CIPN严重程度,及时调整化疗方案,可明显提高肿瘤患者的生活质量.本文旨在对CIPN的临床特征、发病机制及检测方法进行综述.
【总页数】4页(P544-546,549)
【作者】张红;黄婷婷;卢祖能
【作者单位】武汉大学人民医院神经内科武汉430060;武汉大学人民医院神经内科武汉430060;武汉大学人民医院神经内科武汉430060
【正文语种】中文
【中图分类】R741;R741.02;R743
【相关文献】
1.消痰通络凝胶联合甲钴胺片治疗化疗诱导性周围神经病变临床研究 [J], 徐晶钰;张璇;王晓炜;秦志丰;唐继贵;陆烨;魏品康
2.铂类药物与肺癌化疗的临床研究进展 [J], 刘单(综述);邓述恺(审校)
3.切除修复交叉互补基因1多态性与铂类药物诱导周围神经病变相关性的系统评价[J], 杨友运;黄玉;王学昌
4.通络散浴疗联合隔物灸治疗铂类药物所致周围神经病变临床研究 [J], 侯妍利;李逸蓝;张国铎;苏立;郭婷婷;胡陵静;冯飞
5.铂类药物在原发性肝癌介入治疗中的临床研究进展 [J], 王旭杰;王松;冯卫华;于春鹏
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铂类药物在非小细胞肺癌化疗中的不良反应分析

铂类药物在非小细胞肺癌化疗中的不良反应分析摘要】目的了解各种铂类药物在非小细胞肺癌联合化疗中的不良反应。

方法选取2010年1月至2011年10月本院收治经病理学检查的114例晚期或复发性非小细胞肺癌患者给予奈达铂/紫杉醇，奥沙利铂/紫杉醇，卡铂/紫杉醇联合化疗方案治疗，回顾性对比分析3组化疗方案引起的不良反应。

结果奈达铂组中无皮肤瘙痒，肾损害，发热发生。

少部分轻度肝功能受损和神经感觉异常诸如关节酸痛，手脚麻木。

奥沙利铂组未见皮肤瘙痒及肾损害发生，卡铂组有3例发生皮肤瘙痒，无出现肾损害; 3组中均有少量由化疗引起皮疹，腹泻，肝功能受损。

奥沙利铂组中外周神经系统所受影响最大为27例（24.55%）。

结论三种铂类药物联合紫衫醇的化疗都以消化系统和血液系统方面的不良反应为主，但表现各异。

【关键词】非小细胞肺癌奈达铂奥沙利铂卡铂不良反应【中图分类号】R730.5 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）35-0270-01铂类抗癌药物在非小细胞肺癌的治疗中占有重要位置，一定程度上改善了患者的预后延长患者生存时间。

但是铂类药物通常会出现消化、血液、神经系统等副作用，对患者的生存质量造成严重影响，导致患者不能耐受治疗，从而对其在临床广泛应用产生一定的影响。

现在对临床常用的铂类化疗药物在非小细胞肺癌治疗过程中的不良反应进行对比分析。

1 资料与方法1.1 一般资料选取2010年1月至2011年10月本院收治经病理学检查的114例晚期或复发性非小细胞肺癌患者年龄36～82岁中位年龄48岁。

紫杉醇联合铂类方案化疗的114例非小细胞肺癌患者，共化疗326例次，将其分为3组。

紫杉醇联合奈达铂的患者38例共90例次，年龄40～80岁，中位年龄47岁，化疗1～6个疗程中位数为2个疗程。

紫杉醇联合奥沙利铂的患者36例，共110例次，年龄36～72岁中位年龄49，化疗1～6个疗程中位数为3个疗程。

紫杉醇联合卡铂的患者40例共126例次年龄43～80岁中位年龄51岁，化疗1～6个疗程中位数为3个疗程。

铂类药物疗效相关基因SNP检测特异性序列、液相芯片及检测方法[发明专利]

专利名称：铂类药物疗效相关基因SNP检测特异性序列、液相芯片及检测方法
专利类型：发明专利
发明人：许嘉森,杨惠夷,何嘉英
申请号：CN200910040095.9
申请日：20090609
公开号：CN101580875A
公开日：
20091118
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了一种铂类药物疗效相关基因SNP检测特异性序列、液相芯片及检测方法，所述液相芯片主要包括有：选自：SEQ ID NO.1及SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.3及SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.5及SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.7及SEQ ID NO.8、和/或SEQ ID NO.9及SEQ IDNO.10的野生型及突变型特异性ASPE引物对；分别包被有特异的anti－tag序列的微球，所述anti－tag序列选自SEQ ID NO.11～SEQ ID NO.20中的序列；扩增SNP位点的目标序列的引物。

本发明所述检测液相芯片及检测方法的检测灵敏度高，信噪比增强，检测结果更加准确可靠。

申请人：广州益善生物技术有限公司
地址：510663 广东省广州市广州科学城揽月路80号广州科技创新基地B、C区五层
国籍：CN
代理机构：广州华进联合专利商标代理有限公司
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含奥沙利铂方案化疗所致周围神经毒性发生情况分析

［摘要］目的探讨含奥沙利铂方案治疗恶性肿瘤所致周围神经毒性的发生情况。方法入组２０１６年１月至２０１８年６月在我院接受含奥沙利铂方案化疗的晚期恶性肿瘤患者１１２例，分析其周围神经毒性的发生情况，并用肌电图诱发电位仪检测腓总神经感觉神经传导速度（ＳＮＣＶ）和运动神经传导速度（ＭＮＣＶ）。结果全组１１２例患者的周围神经毒性发生率为４９．１１％（５５／１１２），腓总神经ＳＮＣＶ和ＭＮＣＶ分别为（３４．６３±６．７８）ｍ·ｓ－１、（３８．２０±８．１７）ｍ·ｓ－１。全组有２例因严重的周围神经毒性而停止治疗。结论含奥沙利铂方案化疗所致周围神经毒性发生率较高，且会影响患者的神经传导功能，临床应当积极监测，并加以预防，以免影响化疗的顺利进行。［关键词］晚期恶性肿瘤；奥沙利铂；周围神经毒性ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３５４１２．２０１９．０１．０２５［中图分类号］Ｒ７３０．６；Ｒ７３０．５３［文献标识码］Ｂ［文章编号］１６７３－５４１２（２０１９）０１－００８０－０２
１资料与方法
１．１临床资料入组２０１６年１月至２０１８年６月河南省肿瘤医院和沈丘县中医院收治的经病理证实的晚
作者简介：王华萍（１９７３－），女，副主任药师，主要从事肿瘤药物不良反应相关研究。Ｅｍａｉｌ：１０１４０８２１６１＠ｑｑ．ｃｏｍ
期消化系统恶性肿瘤患者１１２例，其中男７６例，女３６例；年龄３９～７３岁，中位年龄５２岁；肿瘤类型：胃癌４３例，结肠癌４０例，直肠癌２９例；临床分期均为Ⅲ ～ Ⅳ期；ＫＰＳ评分＞６０分；预计生存时间＞３个月；肝、肾、肺功能正常，并排除脑转移、严重糖尿病、精神障碍、中枢神经系统疾病等影响周围神经功能的疾病。１．２治疗方法所有１１２例患者均接受含奥沙利铂方案化疗，包括ＦＯＬＦＯＸ６方案或ＸＥＬＯＸ方案等。其中奥沙利铂用法用量：１３０ｍｇ·ｍ－２，静脉滴注，ｄ１［３］。１．３周围神经毒性的分级及腓总神经传导速度检测方法采用Ｌｅｖｉ感觉神经毒性分级标准将周围神经毒性分为０～４级，并采用四通道高速肌电图诱发电位仪检测腓总神经的ＳＮＣＶ和ＭＮＣＶ［４］。

铂类化疗药物对神经系统的影响

铂类化疗药物对神经系统的影响【摘要】了解顺铂和草酸铂在对癌症患者长期治疗中产生毒副作用的侧重点不同，其目的有助于预防严重神经毒性的发生及减轻已产生的神经毒性，提高患者用药的依从性。

【关键词】铂类化疗药；神经毒性目前临床应用的铂类抗肿瘤化疗药在杀伤肿瘤细胞的同时，会产生不同程度的神经毒性，从而严重影响患者的生活质量。

本文主要从外周神经毒性和中枢神经毒性对顺铂和草酸铂的侧重点作一比较。

1 顺铂1．1 外周神经系统方面主要致感觉神经传导速度下降,而运动神经传导速度不受影响,其所致外周神经毒性呈剂量依赖性,一般在接受顺铂累积剂量超过300 mg/m2后,患者开始出现症状,包括感觉异常、麻木、味觉消失、腱反射消失、肌肉痉挛、步态不稳、手足笨拙、振动觉、精细触觉和本体感觉敏感度下降等。

目前顺铂神经毒性的产生机制尚不清楚。

初步研究显示铂类衍生物难于穿透血脑屏障,而背根神经节缺乏神经屏障,故顺铂易于在背根神经节中蓄积而在有屏障保护的大脑和脊髓中可蓄积。

顺铂蓄积于背根神经(DRG)造成胞体、胞核及核仁的皱缩,引起外周神经的病变。

顺铂耳毒性主要表现为耳鸣、耳聋及头昏，严重者可有不可逆的高频听力丧失。

当其累积量达到100 mg以上,即可发现听力损害，听力损失多在4 000~8 000 Hz的高频区,儿童受损较重；大剂量、多药联合、多次化疗、同时接受脑部放疗者听力下降更为严重,听力损失逐渐向低频区发展。

顺铂耳毒性可逆剂量为1~2 mg/kg,若用量再增加,听阈改变较难恢复。

有实验显示顺铂被主动转运入内耳,药物在内耳的浓度不断升高,导致细胞水肿,细胞间隙压缩或闭合,造成药物排泄缓慢,在内耳中蓄积引起耳毒性[1]。

也有学者认为使用顺铂后使鼓阶外淋巴液中的K+、Na+浓度发生紊乱,从而引起外毛细胞的损伤,细胞功能丧失。

有动物实验证实顺铂可抑制豚鼠耳蜗外毛细胞钙激活钾通道的活动,导致细胞膜离子通透性的改变,引起细胞损伤。

1．2 中枢神经系统方面可引起视神经炎、暂时性失明、癫痫发作、头痛、活动时神经病加重。

化疗药物所致周围神经毒性的研究进展

化疗药物所致周围神经毒性的研究进展
杨桃;肖天保
【期刊名称】《临床合理用药杂志》
【年(卷),期】2016(0)31
【摘要】化疗是恶性肿瘤常用的治疗手段,但化疗药物所致的不良反应,严重降低了患者的生活质量,甚至因不良反应而被迫终止治疗[1]。

近年来,化疗所致的周围神经毒性(CIPN)受到越来越多的关注和重视。

CIPN多数发生于化疗早期,主要为末梢神经、脑神经和自主神经的损害,以及由神经损害所致的主要表现为手指、足趾的对称性麻木或疼痛等症状,还可出现感觉减退、感觉异常,部分患者可合并出现肌肉痉挛、无力,
【总页数】3页(P179-181)
【作者】杨桃;肖天保
【作者单位】贵阳中医学院第一附属医院
【正文语种】中文
【中图分类】R730.5
【相关文献】
1.扎冲十三味丸治疗化疗药物所致的周围神经毒性疗效观察
2.蒽环类化疗药物所致心脏毒性的研究进展
3.化疗药物所致周围神经毒性中西医研究进展
4.子午流注低频治疗仪治疗恶性肿瘤化疗药物所致周围神经毒性的临床研究
5.蒽环类化疗药物所致心脏毒性的研究进展
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基因多态性与铂类药物毒性反应研究进展

基因多态性与铂类药物毒性反应研究进展
郑艺;尹继业;周宏灏;刘昭前
【期刊名称】《中国临床药理学与治疗学》
【年(卷),期】2014(19)9
【摘要】铂类药物广泛应用于肺癌、大肠癌、卵巢癌、乳腺癌等多种癌症的治疗,取得显著疗效的同时也不可避免地给患者带来严重的毒副反应。

临床研究发现,在化疗方案与用药剂量相同的情况下,铂类化疗导致的毒性具有较大的个体差异,而这种差异在一定程度上与个体遗传多态性相关。

本文就铂类药物转运体、代谢酶、DNA损伤修复等相关基因多态与铂类药物化疗毒性之间的相关性作一综述。

【总页数】6页(P1051-1056)
【关键词】药物基因组学;毒副反应;铂类药物
【作者】郑艺;尹继业;周宏灏;刘昭前
【作者单位】中南大学湘雅医院临床药理研究所,中南大学临床药理研究所,遗传药理学湖南省重点实验室
【正文语种】中文
【中图分类】R969.8
【相关文献】
1.肺癌铂类药物化疗敏感性与基因多态性的研究进展 [J], 张祥娥;陈愉生
2.核苷酸切除修复基因多态性和铂类药物耐药性关系研究进展 [J], 陈健;何义富;胡冰
3.DNA损伤修复通路基因多态性与铂类药物治疗非小细胞肺癌敏感性及预后关系的研究进展 [J], 董洁;王旭;崔久嵬
4.神经母细胞瘤患儿应用铂类药物毒性反应监测及其与药物基因多态性的关联性研究 [J], 赵文;李英;金眉;张大伟;王希思;赵倩;黄程;王晓玲;马晓莉
5.DNA损伤修复、TP53、ABCB1基因单核苷酸多态性与NSCLC铂类药物疗效关系的研究进展 [J], 王重娟;梁月琴;金醒昉
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铂类抗肿瘤药物致神经毒性的药学监护及治疗建议

69 Journal of China Prescription Drug Vol.18 No.9·医院药学·铂类（奈达铂、奥沙利铂等）抗瘤谱广，为许多肿瘤化疗一线用药，据有关统计数据表明，目前我国所有化疗方案中有70%～80%以铂类为主或有铂类药物参与配伍[1]。

在铂类实际应用中，常发生神经毒性。

化疗所致周围神经病变（Chemotherapy-induced peripheral neuropathy）是化疗药物对周围神经或自主神经损伤产生的一系列神经功能紊乱的症状和体征。

临床上以周围神经毒性（Peripheral neurotoxicity）最为常见，可导致患者活动功能受限和康复进程，影响化疗实施，降低患者生活质量。

临床治疗方案所用铂类药物常见奈达铂（NDP）和奥沙利铂（L-OHP），抗癌效果也较为突出。

奥沙利铂化疗方案的患者发生周围神经毒性的概率在68% ～90%[2]，奈达铂的周围神经毒性较少见。

临床医师在对铂类抗肿瘤药物周围神经毒性的处置过程中，往往凭治疗经验选择用药，然而因患者个体差异和用药依从性等因素的影响，治疗效果存在较大差异。

1案例介绍1.1案例1患者女性，57岁，因“左肺癌术后化疗后24 d”入院。

患者入院诊断为左肺癌术后化疗后（T2N0M0 ⅠB期）。

患者既往体健，高血压病史1年，血压最高时180/110 mmHg，自服利血平，血压控制不佳，否认“糖尿病、冠心病”史，否认“肝炎、结核”病史。

患者2015年9月行宫颈Leep刀治疗，2015年9月16日在我院全麻胸腔下行左下肺根治术，后入肿瘤内科于2015-11-08、2015-11-29、2015-12-27予奈达铂 120 mg ＋培美曲塞0.8 g 方案化疗3个疗程。

患者化疗期间轻微胃肠道不适，无手脚麻木，无周身疼痛等其他不良反应。

患者于2016年1月20日入院，行体格检查均正常。

2016年1月22日查房时患者诉稍有乏力，手脚末端刺麻感1月余但不影响日常功能。

肺癌患者对化疗致周围神经炎症状心理体验的质性研究

肺癌患者对化疗致周围神经炎症状心理体验的质性研究李玉梅;黄瑛;张燕;侯黎莉【摘要】Objective To investigate the real psychological experiences of lung cancer patients with chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN ),and provide a scientific basis for clinical nursing measures. Methods From November 2015 to February 2016,12 lung patients with CIPN were selected from Shanghai Pulmonary Hospital Affiliated to Tongji University. The phenomenological research method was used to perform in-depth semi-structured interviews. The themes of psychological experiences were extracted from the interview data,using Colaizzi data analysis principle. Results All cases completed the interviews,and 6 themes were extracted as follows:inadequate cognition,negative emotions including depression and sadness, lack of coping methods,declining in living ability,social isolation,expecting more professional guidance and help. Conclusion Medical staff should carefully pay attention to adverse reactions from patients with chemotherapy,instruct them to recognize early and actively cope with CIPN,and provide effective treatment to help relieve numbness and pain in order to improve their quality of life.%目的了解肺癌患者对化疗致周围神经炎(chemotherapy-induced peripheral neuropathy,CIPN)症状的心理体验,为制定针对性护理干预措施提供依据.方法采用便利抽样法,选取2015年11月-2016年2月,于同济大学附属上海市肺科医院住院化疗并伴有CIPN症状的肺癌患者12例,运用质性研究中的现象学研究法,进行半结构式深度访谈.采用Colaizzi 7步分析法进行资料整理分析,提炼主题.结果12例患者均完成访谈,对CIPN症状的心理体验共提炼出6个主题,包括认知不足、抑郁和悲哀等负性情绪、应对方法缺乏、生活能力下降、社会隔离以及希望得到更多专业指导和帮助.结论医护人员应关注化疗患者不良反应的主诉,指导患者对CIPN症状进行早期识别和处理,为患者提供针对性的治疗护理,帮助患者采取积极有效的应对方式,提高生活质量.【期刊名称】《上海护理》【年(卷),期】2018(018)005【总页数】4页(P36-39)【关键词】肺癌;化疗致周围神经炎;心理体验;质性研究【作者】李玉梅;黄瑛;张燕;侯黎莉【作者单位】同济大学附属上海市肺科医院,上海 200433;同济大学附属上海市肺科医院,上海 200433;同济大学附属上海市肺科医院,上海 200433;同济大学附属上海市肺科医院,上海 200433【正文语种】中文【中图分类】R473.73肺癌是全世界癌症发生和死亡的最常见病因，发病率呈逐年增长趋势。

MSR1基因SNP与肺癌易感性、临床特征及预后的相关性研究

㊃论著㊃D O I :10.3760/c m a .j .i s s n .1673-436X.2018.04.001作者单位:200025上海交通大学附属瑞金医院呼吸内科(何斌㊁谢梁㊁周敏);201199上海复旦大学闵行医院呼吸内科(何斌)通信作者:周敏,E m a i l :d o c t o r _z h o u _99@163.c o mM S R 1基因S N P 与肺癌易感性㊁临床特征及预后的相关性研究何斌谢梁周敏ʌ摘要ɔ 目的探讨巨噬细胞清道夫受体1(M S R 1)基因单核苷酸多态性(S N P )与肺癌易感性㊁临床病理特征㊁化疗疗效㊁预后的关系㊂方法收集2015年1月至2016年6月在上海交通大学附属瑞金医院住院治疗的肺癌患者99例为肺癌组及健康体检者100名为对照组㊂应用聚合酶链反应技术扩增D N A 后进行M S R 1(r s 13306550)基因型S N P 的检测㊂结果 2组间M S R 1(r s 13306550)基因型分布差异有统计学意义(χ2=10.077,P =0.002),A G 基因型患者较A A 基因患者发生肺癌的风险显著提高(P =0.013,O R =13.66,95%C I :1.74~107.16)㊂在肺癌组中,不同病理类型间基因型分布差异无统计学意义(χ2=0.801,P =0.805)㊂不同T 分期的基因型分布差异有统计学意义(χ2=9.451,P =0.021),其中T 4期A G 基因型较A A 基因型有明显易感性(χ2=8.809,P =0.008)㊂有无淋巴结转移及有无远处转移的基因型分布差异均无统计学意义㊂选出肺癌组中非小细胞肺癌(N S C L C )并接受含铂类药物化疗方案的86例患者比较化疗疗效,完全缓解+部分缓解+稳定与疾病进展2组间基因型分布差异无统计学意义㊂多因素回归分析结果提示患者基因型㊁年龄㊁性别㊁吸烟情况㊁病理类型㊁淋巴转移㊁远处转移情况与化疗疗效无相关性㊂T 4期患者铂类化疗疗效好于其他T 分期患者(P =0.018,O R =0.24,95%C I :0.08~0.79)㊂以无进展生存期为观察变量,发现A A 与A G 基因型在生存预后方面差异无统计学意义㊂结论 M S R 1(r s 13306550)基因S N P 与肺癌易感性相关,A G 基因型是患肺癌的风险基因,但其与肺癌病理类型㊁淋巴转移㊁远处转移㊁生存预后㊁N S C L C 患者的化疗疗效不相关㊂M S R 1(r s 13306550)基因S N P 与肺癌患者T 分期相关,A G 基因型患者对于T 4期的易感性明显高于A A 基因型㊂T 4期N S C L C 患者铂类化疗疗效好于其他T 分期患者㊂ʌ关键词ɔ 巨噬细胞清道夫受体1基因;单核苷酸多态性;肺癌;易感性;预后基金项目:国家自然科学基金项目(81570029)C o r r e l a t i o no fM S R 1s i n g l e n u c l e o t i d e p o l y m o r p h i s mw i t h s u s c e p t i b i l i t y ,c l i n i c a l c h a r a c t e r i s t i c s a n d p r o gn o s i s o f l u n gc a n c e r H e B i n *,X i eL i a n g ,Z h o uM i n .*D e p a r t m e n t o f R e s p i r a t o r y M e d i c i n e ,R u i j i nH o s p i t a l o f S h a n g h a i J i a o t o n g U n i v e r s i t y ,S h a n g h a i 200025,C h i n a C o r r e s p o n d i n g au t h o r :Z h o u M i n ,E m a i l :d o c t o r _z h o u _99@163.c o m ʌA b s t r a c t ɔ O b je c t i v e T oi n v e s t i g a t et h er e l a t i o n s h i p b e t w e e ns i n g l en u c l e o t i d e p o l y m o r p h i s m (S N P )of m a c r o p h ag es c a v e n g e rr e c e p t o r1(M S R 1)a n ds u s c e p t i b i l i t y ,c l i n i c a lf e a t u r e s ,p a th o l o gi c a l f e a t u r e s ,c h e m o t h e r a p y o u t c o m e s ,p r o g n o s i so fl u n g c a n c e r .M e t h o d s 99p a t i e n t s w i t hl u n g c a n c e r h o s p i t a l i z e d i n R u ij i n H o s p i t a lo fS h a n g h a iJ i a o t o n g U n i v e r s i t y f r o m J a n u a r y 2015t oJ u n e2016w e r e r e c r u i t e d ,a n d100h e a l t h yp e o p l e w e r ec o l l e c t e da sc o n t r o l .D N A w a sa m p l i f i e db yp o l ym e r a s ec h a i n r e a c t i o n ,t h e n g e n o t y p e p o l y m o r p h i s m o f M S R 1(r s 13306550)w a s d e t e c t e d .R e s u l t s T h e r e w e r e s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e s i n t h e g e n o t y p e d i s t r i b u t i o no fM S R 1(r s 13306550)b e t w e e n t h e t w o g r o u p s (χ2=10.077,P =0.002),t h e p a t i e n t sw i t h A G g e n o t y p eh a do b v i o u s l y h i g h e r r i s kt o l u n g c a n c e r t h a nt h a t w i t hA A g e n o t y p e (P =0.013,O R =13.66,95%C I :1.74-107.16).T h e r ew a s n o s i gn i f i c a n t d i f f e r e n c e i n g e n o t y p ed i s t r i b u t i o na m o n g d i f f e r e n t p a t h o l o g i c a lt y p e si nl u n g c a n c e r g r o u p(χ2=0.801,P =㊃142㊃国际呼吸杂志2018年2月第38卷第4期 I n t JR e s p i r ,F e b r u a r y 2018,V o l .38,N o .4Copyright ©博看网. All Rights Reserved.0.805).T h e r ew e r e s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e s i n g e n o t y p e d i s t r i b u t i o n a m o n g d i f f e r e n tTs t a g e s(χ2=9.451, P=0.021),t h eA G g e n o t y p e i nT4s t a g ew a ss i g n i f i c a n t l y m o r es u s c e p t i b l et h a n A A g e n o t y p e(χ2= 8.809,P=0.008).T h e r e w a sn os i g n i f i c a n td i f f e r e n c ei nt h e g e n o t y p ed i s t r i b u t i o no f p a t i e n t s w i t h l y m p hn o d em e t a s t a s i s/d i s t a n tm e t a s t a s i so rn o t.I nl u n g c a n c e r g r o u p,86p a t i e n t sw i t hn o n-s m a l l c e l l l u n g c a n c e r(N S C L C)w e r e t r e a t e dw i t h p l a t i n u m-b a s e dc h e m o t h e r a p y,a n dt h e i r c l i n i c a l r e s p o n s e sw e r e c o m p a r e d.T h e r ew a s n o s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e i n g e n o t y p e d i s t r i b u t i o n b e t w e e n c o m p l e t e r e s p o n s e+p a r t i a l r e s p o n s e+s t a b l ed i s e a s e g r o u p a n d p r o g r e s s i v ed i s e a s e g r o u p.M u l t i v a r i a t el o g i s t i cr e g r e s s i o na n a l y s i s s h o w e d t h a tt h e r e w a sn oc o r r e l a t i o no fc h e m o t h e r a p y o u t c o m e s w i t h g e n o t y p e,a g e,g e n d e r,s m o k i n g s t a t u s,h i s t o p a t h o l o g i c a l t y p e,l y m p h a t i c m e t a s t a s i s,a n dd i s t a n tm e t a s t a s i s.T h ec h e m o t h e r a p y o u t c o m e s o f p a t i e n t s i nT4s t a g ew e r eb e t t e r t h a nt h o s e i no t h e r s t a g e s(P=0.018,O R=0.24,95%C I:0.08-0.79).U s i n gp r o g r e s s i o n f r e e s u r v i v a l a s t h e o b s e r v e dv a r i a b l e,t h e r ew a sn os i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e i nt h e s u r v i v a l p r o g n o s i s b e t w e e n A A a n d A G g e n o t y p e.C o n c l u s i o n s T h e M S R1(r s1*******)g e n e p o l y m o r p h i s mi s a s s o c i a t e dw i t h l u n g c a n c e r s u s c e p t i b i l i t y,A G g e n o t y p e i s a s s o c i a t e dw i t h t h e r i s k o f l u n g c a n c e r,b u t S N P i sn o t a s s o c i a t e dw i t ht h eh i s t o l o g i c a l t y p e,l y m p h a t i cm e t a s t a s i s,d i s t a n tm e t a s t a s i s,a n d p r o g n o s i s o f l u n g c a n c e r,a n dt h ec h e m o t h e r a p y o u t c o m e so fN S C L C p a t i e n t s.T h e M S R1(r s1*******) g e n eS N P i s a s s o c i a t e dw i t hTs t a g eo f l u n g c a n c e r,A G g e n o t y p e i s s i g n i f i c a n t l y m o r e s u s c e p t i b l e i nT4 s t a g e t h a nA A g e n o t y p e.T h e p l a t i n u m-b a s e d c h e m o t h e r a p y o u t c o m e s o fN S C L C p a t i e n t s i nT4s t a g e a r e b e t t e r t h a n t h o s e i no t h e r s t a g e s.ʌK e y w o r d sɔ M a c r o p h a g e s c a v e n g e r r e c e p t o r1g e n e;S i n g l en u c l e o t i d e p o l y m o r p h i s m;L u n g c a n c e r; S u s c e p t i b i l i t y;P r o g n o s i sF u n d p r o g r a m:N a t i o n a lN a t u r a l S c i e n c eF o u n d a t i o no fC h i n a(81570029)肺癌是最常见恶性肿瘤之一,是目前全球范围内由癌症导致死亡的主要原因㊂在我国,由于城市化㊁工业化进程不断快速进展导致空气污染和吸烟状况无法达到有效控制,肺癌的发病率和病死率呈上升趋势㊂目前研究发现肺癌的发生是一个多因素㊁多阶段的过程,环境暴露因素和遗传因素都在肺癌的发生㊁发展过程中起到非常重要的作用[1]㊂近年来,肺癌发病的遗传因素作用日益受到关注㊂研究者们已经明确了大量遗传变异与肺癌发生的潜在关系㊂但是,遗传变异与肺癌易感性之间的关系仍然没有确定,研究者们还未找到确切的标志物㊂巨噬细胞清道夫受体1(m a c r o p h a g e s c a v e n g e r r e c e p t o r1,M S R1)是主要表达于巨噬细胞膜表面的模式识别受体[2],是一种以三聚体形式跨膜的糖蛋白受体,由1个半胱氨酸连接的二聚体和1个非共价结合的单体组成㊂在M S R家族中,M S R1是发现最早并且研究最为透彻的清道夫受体,它在吞噬凋亡细胞㊁脂质代谢㊁细胞黏附等方面有重要的生物学功能㊂有研究发现[3],肺癌患者的8号染色体短臂是最常出现杂合性缺失的区域之一,尤以8p21~23为重点区域㊂而编码M S R1的基因位于8p22区域,这个区域基因突变容易导致癌症的发生㊂单核苷酸多态性(s i n g l e n u c l e o t i d e p o l y m o r p h i s m,S N P)为第三代遗传学标记,是人类可遗传的变异中最常见的一种变异㊂由于S N P具有稳定性好㊁密度高㊁分型检测易于操作等特点,目前在研究肺癌等复杂性疾病的遗传易感性方面应用很广,逐渐成为一个有效的检测手段㊂M S R1基因的S N P与前列腺癌[4]㊁乳腺癌㊁食管腺癌[5]㊁动脉粥样硬化[6]㊁C O P D[7-8]等相关性有一定研究,但其与肺癌之间关系的研究报道相当少㊂本研究旨在通过病例对照分析,探讨M S R1基因的S N P与肺癌易感性㊁临床病理特征㊁化疗疗效㊁预后的关系,为肺癌的早期筛选㊁诊断及治疗提供理论依据㊂1对象与方法1.1研究对象选择2015年1月至2016年6月在上海交通大学附属瑞金医院住院治疗的肺癌患者99例,所有患者均有明确的病理学诊断㊂肿瘤病理类型按照2004年WHO公布的肺及胸膜肿瘤组织学分类修订方案 ,将肺癌分为以下几类:鳞状细胞癌㊁腺癌㊁小细胞癌㊁大细胞癌㊁其他㊂肿瘤分期按照2009年国际抗癌联盟/国际肺癌研究协会公布的第7版肺癌分期标准进行T NM临床分期㊂对照组为在瑞金医院门诊接受常规健康体检者,共100名,并按性别㊁年龄的构成与肺癌组相匹配㊂所有研究对象均签署经瑞金医院伦理委员会审核通过的知情同意书㊂1.2方法用含乙二胺四乙酸钠抗凝管抽取患者㊃242㊃国际呼吸杂志2018年2月第38卷第4期I n t JR e s p i r,F e b r u a r y2018,V o l.38,N o.4Copyright©博看网. All Rights Reserved.静脉血2m l ,并置于-20ħ低温冰箱保存㊂采用D N e a s y Bl o o d &T i s s u e 试剂盒(C a tN o .69506,Q i a g e n )提取全血基因组D N A 后分别进行基因型检测㊂应用P C R 在50μl 反应混合物中进行D N A的扩增㊂P C R 反应条件:95ħ30s ,55ħ30s,72ħ1m i n ,共35个循环㊂M S R 1(r s 13306550)上游引物:5ᶄ-A A T A G G A A A G G G A G A A T G -3ᶄ,下游引物:5ᶄ-T C A G G G T A A A C A G G A T G A -3ᶄ,扩增产物为741b p㊂1.3 统计学分析采用S P S S22.0统计软件对数据进行整理分析,所有统计检验均为双侧概率检验,P <0.05为差异有统计学意义㊂对2组患者的年龄比较采用t 检验;以拟合优度的χ2检验检查对照组H a r d y -W e i n b e r g 分布平衡情况;肺癌组及对照组的性别㊁吸烟状况㊁不同基因型分布频率的比较,不同基因型在肺癌组不同病理类型㊁T 分期㊁淋巴转移㊁远处转移中分布情况,不同基因型在非小细胞肺癌(n o n -s m a l l c e l l l u n g c a n c e r ,N S C L C )患者不同化疗疗效中分布情况均采用χ2检验;以单因素和多因素l o gi s t i c 回归计算的比值比(o d d s r a t i o ,O R )及95%可信区间(c o n f i d e n c ei n t e r v a l ,C I )表示相对危险度㊂以K a p l a n -M e i e r 方法绘制生存曲线㊂2 结果2.1 一般特征本研究中对照组与肺癌组一般特征见表1㊂2组资料在年龄㊁性别㊁吸烟情况方面差异均无统计学意义㊂表1 2组患者的一般特征比较组别例数年龄[岁,x -ʃs]性别[例(%)]男女吸烟[例(%)]是否对照组10067.9ʃ8.6278(78.0)22(22.0)94(94.0)6(6.0)肺癌组9965.4ʃ9.0482(82.8)17(17.2)91(91.9)8(8.1)统计值t =1.946χ2=0.736χ2=0.329P 值0.0530.3910.5662.2 M S R 1(r s 13306550)基因S N P 与肺癌易感性的关系采用拟合优度的χ2检验,发现M S R 1(r s 13306550)基因的S N P 位点的基因型在对照组分布差异无统计学意义,符合H a r d y -W e i n b e r g 平衡定律㊂M S R 1(r s 13306550)的A A ㊁A G ㊁G G基因型分布频率在对照组分别是99.0%(99例)㊁1.0%(1例)㊁0.0%(0例),在肺癌组分别是87.9%(87例)㊁12.1%(12例)㊁0.0%(0例),2组间基因型分布差异有统计学意义(χ2=10.077,P =0.002)㊂l o gi s t i c 单因素分析亦提示M S R 1(r s 13306550)基因S N P 与肺癌发生风险相关,A G 基因型患者肺癌发生风险较A A 基因型患者显著提高(P =0.013,O R =13.66,95%C I :1.74~107.16)㊂联合年龄㊁性别㊁吸烟情况变量,进行多因素分析,仍提示A G 基因型患者的肺癌发生风险较其他基因型患者有明显提高(P =0.016,O R =12.81,95%C I :1.60~102.51)㊂由此可见,M S R 1(r s 13306550)A G 基因型为肺癌发生的独立危险因素㊂2.3 M S R 1基因S N P 与肺癌临床病理特征的关系研究纳入肺癌组的患者共99例,分析M S R 1(r s 13306550)基因型与肺癌病理类型㊁T 分期㊁淋巴转移㊁远处转移的关系㊂将M S R 1(r s 13306550)按基因S N P 分为2组(G G 型病例为0例):A A 基因型(87例)㊁A G 基因型(12例)㊂A A 及A G 基因型在鳞癌㊁腺癌㊁小细胞癌㊁大细胞癌中分布频率分别是89.7%(35例)㊁10.3%(4例),87.2%(41例)㊁12.8%(6例),81.8%(9例)㊁18.2%(2例),100.0%(2例)㊁0.0%(0例)㊂不同病理类型间基因型分布差异无统计学意义(χ2=0.801,P =0.805)㊂A A 及A G 基因型在T 1㊁T 2㊁T 3㊁T 4期中分布频率分别是100.0%(7例)㊁0.0%(0例),97.1%(33例)㊁2.9%(1例),90.9%(20例)㊁9.1%(2例),75.0%(27例)㊁25.0%(9例)㊂不同T 分期间基因型分布差异有统计学意义(χ2=9.451,P =0.021)㊂将T 1~T 3期归为一组,T 4期为另一组,2组间基因型分布差异有统计学意义(χ2=8.809,P =0.008)㊂提示在T 4期A G 基因型较A A 基因型有明显易感性㊂A A 及A G 基因型在有淋巴结转移和无淋巴结转移的患者中分布频率分别是85.4%(70例)㊁14.6%(12例),100.0%(17例)㊁0.0%(0例),2组间基因型分布差异无统计学意义(χ2=2.831,P =0.120)㊂A A 及A G 基因型在有远处转移和无远处转移的患者中分布频率分别是85.5%(53例)㊁14.5%㊃342㊃国际呼吸杂志2018年2月第38卷第4期 I n t JR e s p i r ,F e b r u a r y 2018,V o l .38,N o .4Copyright ©博看网. All Rights Reserved.(9例)㊁91.9%(34例)㊁8.1%(3例),2组间基因型分布差异无统计学意义(χ2=0.893,P =0.527)㊂表2 非小细胞肺癌患者M S R 1(r s 13306550)基因S N P ㊁临床病理特征与化疗疗效的关系变量例数C R+P R+S D P DW a l dP 值O R 值95%C I年龄(岁,x -ʃs )8665.71ʃ9.2568.67ʃ9.910.3370.5611.020.95~1.11基因型[例(%)]A A A G761067(88.2)10(100.0)9(11.8)0(0.0)0.999性别[例(%)] 男性女性701662(88.6)15(93.8)8(11.4)1(6.2)0.0080.9301.120.09~13.01吸烟[例(%)]是否78870(89.7)7(87.5)8(10.3)1(12.5)0.2380.6260.520.04~7.30病理类型[例(%)] 鳞癌腺癌394736(92.3)41(87.2)3(7.7)6(12.8)0.2760.5990.600.09~4.03T 分期[例(%)] T 1期T 2期 T 3期 T 4期63319284(66.7)27(81.8)18(94.7)28(100.0)2(33.3)6(18.2)1(5.3)0(0.0)5.5780.0180.240.08~0.79淋巴转移[例(%)]有无711563(88.7)14(93.3)8(11.3)1(6.7)0.9120.3403.180.30~34.20远处转移[例(%)]有无553148(87.3)29(93.5)7(12.7)2(6.5)1.8850.1704.040.55~29.55注:M S R 1为巨噬细胞清道夫受体1;S N P 为单核苷酸多态性;C R 为完全缓解;P R 为部分缓解;S D 为稳定;P D 为进展2.4 M S R 1基因S N P 与化疗疗效的关系选出肺癌组中患N S C L C 并同时接受第三代化疗联合铂类药物两药化疗方案的86例患者(鳞癌39例,腺癌47例),进一步了解M S R 1(r s 13306550)基因S N P 与化疗疗效的关系㊂同样按基因S N P 分为2组:A A 组(76例)和A G 组(10例)㊂86例患者接受以顺铂或卡铂为主的化疗方案,其中G P 方案(联合吉西他滨)34例,T P 方案(联合紫杉醇或多西紫杉醇)15例,联合培美曲塞方案37例㊂上述各方案每3周为1个周期,化疗4个周期后评定疗效㊂疗效结局分为2类:一类为完全缓解(c o m p l e t er e s p o n s e ,C R )+部分缓解(pa r t i a l r e s po n s e ,P R )+稳定(s t a b l ed i s e a s e ,S D ),另一类为疾病进展(p r o g r e s s i v ed i s e a s e ,P D )㊂C R+P R+S D 患者与P D 患者在A A 组中分布频率分别是88.2%(67例)㊁11.8%(9例),在A G 组中分布频率分别是100.0%(10例)㊁0.0%(0例),2组间基因型分布差异无统计学意义(χ2=1.323,P =0.590)㊂将86例患者的一般特征变量(年龄㊁性别㊁吸烟情况)及肺癌临床病理特征变量(病理类型㊁T 分期㊁淋巴转移㊁远处转移情况)与M S R 1(r s 13306550)基因S N P 进行l o gi s t i c 多因素回归分析,了解各变量与化疗疗效之间的关系(表2)㊂结果显示,患者基因型㊁年龄㊁性别㊁吸烟情况㊁病理类型㊁淋巴转移㊁远处转移情况与化疗疗效无相关性;而不同T 分期与化疗疗效有相关性,T 4期患者铂类化疗疗效好于其他T 分期患者㊂2.5 M S R 1基因S N P 与肺癌预后的关系对肺癌组99例患者进行随访,以无进展生存期为观察变量,将无进展生存期统一定义为从患者确诊肺癌至肿瘤进展或死亡的时间㊂随访截止时间为2016年6月㊂99例肺癌患者中,A A 基因型发生肿瘤进展或死亡与未进展的病例数分别为53例(60.9%)㊁34例(39.1%),A G 基因型则分别为7例(58.3%)㊁5例(41.7%)㊂采用K a p l a n -M e i e r 方法和l o g -r a n k 检验分析发现,A A 与A G 基因型在生存预后方面差异无统计学意义(χ2=0.003,P =0.957)㊂见图1㊂㊃442㊃国际呼吸杂志2018年2月第38卷第4期 I n t JR e s p i r ,F e b r u a r y 2018,V o l .38,N o .4Copyright ©博看网. All Rights Reserved.注:M S R1为巨噬细胞清道夫受体1;a累计生存率中仅包括未进展的存活病例图1不同M S R1(r s1*******)基因型在无进展生存期方面的差异3讨论目前研究发现,环境危险因素与个体遗传易感性是肺癌发生㊁发展的2个关键原因㊂其中,个体遗传易感性主要表现为与致癌相关的基因多态性㊂因此,基因的S N P与肺癌发生风险之间的关系成为近些年大家关注的研究热点㊂然而,截至目前,已发现与肺癌发生密切相关的基因位点还是寥寥无几㊂有诸多研究证实,在染色体8p22区域发生的基因变异与包括肺癌在内的许多癌症相关㊂编码M S R1(又称为S R-A或C D204)的基因正是在这个区域,提示我们其在癌症的发生中可能有潜在的作用㊂研究表明M S R1在癌症的发生中起着关键的作用,同时存在着一些争议[9-11]㊂例如,O h t a k i 等[12]研究发现巨噬细胞有C D204表达的肺腺癌患者中有很高比例的预后不良,所以提出C D204可以作为一个促进肿瘤发展的标志物㊂然而,C h e n 等[13]发现在慢性髓性白血病小鼠模型中,S R-A通过调节磷脂酰肌醇-3-激酶和β-连环蛋白而发挥其潜在的肿瘤抑制作用㊂M S R1在肿瘤的发展中究竟起了促进或抑制作用,迄今无明确的定论,或许在不同的肿瘤㊁人种㊁民族㊁地域㊁环境M S R1对于肿瘤发展所起的作用会各有不同㊂这还有待更多的研究去探索㊁发现㊂M S R1的基因S N P与多种肿瘤的易感性存在相关性,其中研究最多的是前列腺癌㊂M S R1基因作为前列腺癌的一个重要候选基因,研究表明突变的M S R1基因与家族性和散发性前列腺癌都有关系[14-15]㊂在肺癌方面研究很少,B e n等[16]对1287例肺癌患者研究发现,肿瘤组织的S R-A表达较正常对照组低,且通过小鼠实验模型发现S R-A基因敲除的小鼠更易诱导产生L e w i s肺癌,肿瘤组织生长和血管生长能力均较野生型小鼠增强㊂通过基因测序发现来自S R-A基因5ᶄ非翻译区T+25C位点的基因多态性是导致S R-A低表达的主要因素,也就是导致易患癌症的因素之一㊂值得一提的是,除了癌症,M S R1基因S N P与C O P D的预后亦存在相关性[17-19]㊂C O P D是肺癌的危险因素之一,而肺癌也是C O P D最重要的合并症㊂C O P D和肺癌是否存在共同的表观遗传学的变化还有待于进一步深入探讨㊂目前,还没有M S R1基因S N P与肺癌易感性及临床病理特征相关性的研究㊂本研究选取M S R1的r s1*******位点,进一步探讨此位点的S N P与肺癌易感性㊁临床病理特征㊁化疗疗效㊁预后等多方面相关性㊂本研究发现,M S R1(r s1*******) A G基因型患者较A A基因型者的肺癌发生风险显著提高㊂将年龄㊁性别㊁吸烟情况纳入多因素分析,仍提示A G基因型患者的肺癌发生风险较A A 基因型者有明显提高,表明M S R1(r s1*******) A G基因型为肺癌发生的独立危险因素㊂选取肺癌患者99例,分析M S R1(r s1*******)基因S N P 与肺癌病理类型㊁T分期㊁淋巴转移㊁远处转移的关系㊂研究发现不同基因型分布频率在病理类型分类㊁有无淋巴转移㊁有无远处转移方面差异均无统计学意义㊂而在T分期中,M S R1(r s1*******) A G基因型患者对于T4期易感性明显高于A A基因型患者㊂选出肺癌组中接受铂类药物为主化疗方案的N S C L C患者86例,进一步了解M S R1 (r s1*******)基因S N P与化疗疗效的关系,发现二者不存在相关性㊂将基因型㊁年龄㊁性别㊁吸烟情况㊁病理类型㊁T分期㊁淋巴转移㊁远处转移情况进行多因素分析,发现其中只有T分期与化疗疗效有相关性,T4期患者铂类化疗疗效好于其他T分期患者,其他变量均与化疗疗效无明显相关㊂以无进展生存期进行生存分析,结果发现A G㊁A A基因型在生存预后方面差异无统计学意义㊂综上所述,M S R1(r s1*******)基因S N P与肺癌易感性相关,A G基因型是患肺癌的风险基因,但其与肺癌病理类型㊁淋巴转移㊁远处转移㊁生存预后㊁N S C L C患者的化疗疗效不相关㊂M S R1(r s1*******)基因S N P与肺癌患者T分㊃542㊃国际呼吸杂志2018年2月第38卷第4期I n t JR e s p i r,F e b r u a r y2018,V o l.38,N o.4Copyright©博看网. All Rights Reserved.期相关,在T4期,A G基因型易感性明显高于A A基因型㊂T4期N S C L C患者铂类化疗疗效好于其他T分期患者㊂本研究由于样本量较小,有可能对结果产生影响㊂同时,肺癌的易感基因位点分布存在种族和地域的差异,我们可以通过多中心研究以及扩大样本量,从而获得更全面㊁更可靠的结果,并且有待大宗临床研究对以上结论进行证实与纠正㊂S N P是应用统计学方法来分析疾病和遗传因素之间关联的技术㊂然而,肿瘤的发生是极其复杂的过程,统计分析结果可能受各种混杂因素影响导致假阳性或假阴性问题㊂我们将进一步开展M S R1功能机制研究,从本质上了解肺癌遗传方面的病因学㊂参考文献[1] R e n Y G,Z h o u X M,C u i Z G,e t a l.E f f e c t s o f c o mm o np o l y m o r p h i s m s i n m i R-146aa n d m i R-196a2o nl u n g c a n c e rs u s c e p t i b i l i t y:am e t a-a n a l y s i s[J].JT h o r a cD i s,2016,8(6): 1297-1305.D O I:10.21037/j t d.2016.05.02.[2] G r e a v e sD R,G o r d o nS.T h em a c r o p h a g e s c a v e n g e r r e c e p t o r a t30y e a r s o f a g e:c u r r e n t k n o w l e d g e a n d f u t u r e c h a l l e n g e s[J].JL i p i d R e s,2009,50S u p p l:S282-286.D O I:10.1194/j l r.R800066-J L R200.[3] Y o s h i m u r a A,G e mm a A,K a t a o k a K,e t a l.M u t a t i o n a la n a l y s i so ft h e m a c r o p h a g es c a v e n g e rr e c e p t o r1(M S R1)g e n e i n p r i m a r y l u n g c a n c e r[J].JN i p p o n M e dS c h,2004,71(2):99-104.[4] N o n o m u r aN,T a k a y a m a H,K a w a s h i m a A,e ta l.D e c r e a s e di n f i l t r a t i o no fm a c r o p h a g e s c a v e n g e r r e c e p t o r-p o s i t i v e c e l l s i ni n i t i a l n e g a t i v eb i o p s y s p e c i m e n si sc o r r e l a t e d w i t h p o s i t i v er e p e a t b i o p s i e s o f t h e p r o s t a t e[J].C a n c e rS c i,2010,101(6): 1570-1573.D O I:10.1111/j.1349-7006.2010.01563.x. 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