制剂处方工艺变更的研究(黄巧巧)

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Ⅱ类变更:关联变更
研究工作思路：
由于这些变更对药品安全性、有效性和质量 可控性影响程度可能不同，即这些变更可能归属 于本指导原则中各项变更的不同类别，需注意按 照不同类别变更相应技术要求分别开展研究工作， 但研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类 别进行。
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Ⅲ类变更
具体变更情况
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2 口服缓释/控释制剂、肠溶制剂 非释药控制性辅料：以原处方单剂量理论重量 计算，±10%(w/w) 释药控制性辅料：以原处方中释药控制性辅料 总量计算，±10%(w/w)。对于治疗窗窄的药物， ±5%(w/w)。 删除着色剂或降低着色剂用量，删除或减少着 色剂中的一种或多种组分。 例：片芯 药物A 10mg 10mg 微晶纤维素 60mg 65mg(5mg,5% ） 辅料 25mg 25mg 包衣 乙基纤维素 5mg 6mg (1mg,20% ） 100mg
4对至少1~2批样品进行3~6个月加速及长期留样考察 ，并与原产品稳定性情况进行比较。
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辅料用量II类变更研究验证工作的重点
根据剂型特性和药物性质，选择适当的项目对变更前 后药品进行比较研究。 药物以混悬状态存在的半固体制剂、液体制剂 证明变更前后药物粒子大小及分布没有改变 晶型保持一致 变更前后药物释放行为(半固体制剂) 口服固体制剂 变更前后溶出/释放行为相似性 药品生产和质量控制的一项重要内容，保证批间产品质 量一致性 比较变更前后产品相似性或差异程度的重要方法。
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（3）关于研究用样品的考虑
研究验证应采用中试以上规模的样品。
变更前后产品质量比较研究（如溶出度、释放度比较实验） 一般采用变更前 3批生产规模样品和变更后 1－3批样品进 行。 变更后样品稳定性试验一般采用 1~3 批样品进行 3~6 个月
加速实验和长期留样考察
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如研究发现处方变更后出现新杂质，需注意研究和分析杂质的 毒性。
和质量可控性的影响
评估变更对药品的影响，如对产品化学、物理学、微生物 学、生物学、生物等效性、或 / 及稳定性方面任何改变进 行的评估 。 评估变更前后产品是否质量等同，临床等效。比较研究既 包括溶出度、释放度等项目的比较，也包括对药品稳定性 等某一方面性质的全面比较分析。 产品变更前后并不能保持等同或等效，则需要通过药学、 生物学等系列研究工作，证明实施这种变更不会对产品品 质产生负面影响。
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举例
药物A 乳糖 淀粉 硬脂酸镁 理论片重 原处方 20mg 39mg 40mg 1mg 100mg 变更1 45mg 105mg 变更2 38mg 45mg 104mg
变更3 38mg 45mg 0.5mg ≤0.5% 104.5mg
变更幅度 / 5% 6% 4％ 6.5% 6% 4.5%
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三、制剂处方变更及案例分析
变更的分类： SFDA发布的《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（
一）》按照变更程度分为3类
☆I类变更 属于限定条件下微小变更，对产品安全性、有效性和 质量可控性基本不产生影响；一般不需进行研究验证工作 ☆II类变更 属于限定条件下的中度变更，需要通过相应的研究工 作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影 响； ☆III类变更 属于较大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对 产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。一 般需考虑进行人体生物等效性研究和/或临床试验。
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制剂处方变更
Ⅱ类变更
哪些变更情况属于Ⅱ类变更？ 需满足哪些限定条件（前提条件）？ 研究工作内容及研究工作的重点？
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Ⅱ类变更:变更辅料用量
※具体变更情况
1 普通固体制剂 崩解剂：淀粉±6%(w/w),其他为±2%(w/w) 包衣液：组成不变,±2%(w/w) 润滑剂：硬脂酸镁、硬脂酸钙±0.5%(w/w),其他 ±2%(w/w) 助流剂：滑石粉±2%(w/w),其他±0.2%(w/w) 片剂填充剂：±10%(w/w);对于治疗窗窄的药物， 或低溶解性及低通透性药物，调整幅度±5%(w/w) 制粒溶液体积发生变更，但固体物质总量没有
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※前提条件
1 变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或 与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标 保持一致。 2 除产品外形外，变更后药品质量标准没有改 变或更加严格。
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※研究验证工作
1说明变更具体情况。对新处方进行相应研究。
2对变更前后产品进行比较研究，重点证明变更前后 药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重 要理化性质和指标保持一致。 3对连续生产的三批样品按现行质量标准进行检验。
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Ⅱ类变更:变更辅料来源、型号或级别
※研究验证工作 同变更辅料用量 注意！ 此类变更一般认为对产品品质影响不显著，但辅 料型号或级别、分子量变更可能引起药物溶出/释放 行为改变（一般伴随用量改变）。此时变更研究思路 及需要进行的研究工作与变更辅料用量中Ⅲ类变更是 一致的！
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变更后 25.0 mg 86.5 mg 20.0 mg 10.0 mg 3.5 mg 5mg 微量
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【研究工作】 ① 变更前后溶出比较研究 水、pH1.2、pH4.0、pH6.8四种介质中溶出曲 线基本一致 ② 三批产品检验报告书。 ③ 稳定性实验 三批中试产品经40℃/RH75%加速实验6个月， 各项指标无明显变化，与原处方产品加速实验结果 一致。 ④ 不需要进行人体生物等效性实验。 ⑤ 溶出度和含量测定方法的方法学验证。
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※处方中辅料变更的总体考虑
（1）辅料的性质 是否为影响制剂药物溶出/释放的关键性辅料？ 非释药控制性辅料：如填充剂、助流剂等 释药控制性辅料： 缓释材料种类或用量变更 调节渗透泵等药物释放物质种类或用量变更 经皮给药制剂中促渗剂种类或用量变更 特点 影响药物释放行为 很可能影响人体生物利用度
缓释控释制剂中释药控释性辅料用量变化幅度大 于10%，或释药控释性辅料种类发生变化 普通片剂处方中辅料种类、用量发生重大变化 半固体制剂添加了新的渗透促进剂
制备混悬型半固体制剂原料药的晶型发生改变
注射剂辅料种类、用量发生变更 共性！对药品品质均可能产生较显著的影响，需要进 行全面的研究和验证工作
※变更研究工作的基本原则
（1）药品生产企业是变更研究和研究结果自我评 估的主体
生产企业对产品的研发、生产情况、产品的性质等了解最 为全面和准确。
生产企业最为清楚变更的原因，变更的程度及对产品的影 响。 对每一项变更均应从技术层面给予充分的评估和验证。
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（2）全面、综合评估变更对药品安全性、有效性
变更规格 18%
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处方工艺变更情况
制剂处方变更情况


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变更辅料来源、型号、级别、规格 变更辅料种类 变更辅料用量 关联变更
变更生产设备 变更生产工艺条件 变更药品生产过程质量控制方法及限度 关联变更
5ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
制剂生产工艺变更情况
二、制剂处方及工艺变更研究的总体思路
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举例2 头孢拉定胶囊
【申请理由】改善粉末流动性；避免粘冲，减少机器磨损。 【申请事项】增加了硬脂酸镁，用量为1% 。 【研究验证工作】 1.提供了处方工艺变更后三批样品工艺验证报告
2.工艺变更前后三批样品的溶出行为比较
3.提供了质量研究资料，对溶出度、有关物质、含量测定进行 了方法学验证
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Ⅲ类变更
研究验证工作
1 处方变更必要性？处方变更合理性？
2 根据变更情况、制剂特点、药物性质，选择适当项目对变更前 后药品进行比较性研究，重点证明处方变更并未引起产品与吸收 及体内疗效有关的重要物理性质和指标的改变 例：口腔或鼻腔定量吸入给药气雾剂及干粉吸入剂 证明变更前后有效部位药物沉积量未发生改变。
制剂处方工艺变更的研究
浙江省食品药品检验所 黄巧巧
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主要内容
制剂处方工艺变更申请现况 制剂处方及工艺变更研究的总体思路 制剂处方变更及案例分析 制剂生产工艺变更及案例分析 常见问题分析
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一、制剂处方工艺变更申请现况
随着药品监管工作不断加强、企业风
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※处方中辅料变更的总体考虑 （2）制剂的特性
对于不同特性制剂，处方、工艺变更对质量、 疗效和安全性造成的影响可能不同。 缓释、控释制剂药物需要按照临床治疗需要 在较长的时间内缓慢释放，生产和质控难度大， 一般认为缓释、控释制剂处方工艺变更对产品的 影响可能较普通制剂要大，尤其是可能对体内生 物利用度造成的影响，通过体外研究工作很难进 行分析和预测，也很难通过体外研究工作说明问 题。
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Ⅱ类变更:变更辅料用量
改变，只调整了溶剂用量；或制粒溶液组成不变， 用量变更±10%(w/w) 删除或降低着色剂用量
需要注意的问题：
辅料用量变更均按原处方单剂量理论重量计算， 药物含量按标示量的100%计算。如片剂—原理论片 重，颗粒剂—原每袋理论重量…… 辅料变更种类多于一种时，辅料用量变更幅度总 和以每种辅料变更量的绝对值累加计算，无论辅料 用量是增加还是减少。 辅料变更幅度总和一般在10%以内。
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Ⅱ类变更:关联变更
产品某一项变更往往不是独立发生的。 生产地点变更可能同时伴随生产设备及生产工艺 的变更; 处方中已有药用要求的辅料变更可能伴随或引发 药品质量标准变更，或同时伴随药品包装材料的 变更等。 ———将一项变更伴随或引发的其他变更称之为 关联变更。
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4.提供了处方变更后3批样品采用上市包装进行加速6个月以及 长期24个月的稳定性试验数据
【处理意见】同意本品变更处方工艺。
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Ⅱ类变更:变更辅料来源、型号或级别
※具体变更情况 用同样功能特性的辅料替代另一种辅料 植物源性或合成辅料替代动物源性辅料 玉米淀粉替代小麦淀粉 一种型号辅料替代另一种型号相同辅料 ※前提条件 变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内 吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致。 除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或 更加严格。 辅料的功能特性一致。
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3 半固体制剂 包括凝胶剂、霜剂、软膏剂等非无菌局部给药 制剂 删除或降低矫味剂、着色剂、香精等用量。 辅料用量：±10%（w/w） 4 非无菌液体制剂（包括口服溶液剂等） 删除或降低矫味剂、着色剂、香精等用量。 处方中增粘剂：±10%（w/w）。 其他辅料：应不属于可能影响药物体内吸收的， 用量变更幅度参照增粘剂用量变更。
险意识不断提高，近两年来药品审评中心
接收的补充申请审评任务有大幅上升。补
充申请占注册申请总量的50％左右。
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变更说明书 12% 变更标准 10%
临床 2% 其他 5% 多种变更 3% 变更工艺 34% 变更工艺 变更规格 变更包材 变更标准 变更说明书 多种变更 其他 临床
变更包材 16%
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举例1 咪唑立宾片 【申请事项】 ① 调整乳糖用量（3.3%） ② 增加薄膜包衣工艺（3.3%） ③ 片剂表面抛光
片芯 咪唑立宾 无水乳糖 辅料A 辅料B 润滑剂 欧巴代包衣 巴西棕榈蜡
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变更前 25.0 mg 91.5 mg 20.0 mg 10.0 mg 3.5 mg / /
Ⅱ类变更:变更辅料种类
※具体变更情况 增加或删除着色剂、芳香剂、矫味剂，但其在处 方中含量不多于2%(w/w,w/v） 固体制剂增加水溶性薄膜包衣材料或增加制剂外 观抛光材料等 ※前提条件 变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内 吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致。 除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或 更加严格。 ※研究验证工作 同变更辅料用量