制剂处方工艺变更的研究(黄巧巧)
已上市中药制剂变更研究流程
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口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析
口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析口服固体制剂是指通过口腔摄取入体的固体剂型，如片剂、胶囊、颗粒、颗粒包衣等。
在药品生产中，由于药品本身性质、市场需求或生产工艺的改进等原因，可能需要对口服固体制剂的处方工艺进行变更。
下面将探讨口服固体制剂的处方工艺变更的技术要求及案例分析。
技术要求：1.药品质量保持稳定：任何工艺变更都不能对药品的质量造成负面影响。
当工艺变更时，应确保药品的质量指标能够得到维持或提高，如药物的含量一致性、释放速率、溶解度、溶出度等。
3.注重可操作性：工艺变更后，工艺流程应尽可能简化，以提高生产效率。
同时，在实际操作中也应考虑到人工误操作的可能性，减少人为因素对制剂质量的影响。
4.严格的验证和验证：对于工艺变更，应进行验证和验证来确保制剂质量的稳定性和一致性。
验证过程应包括物理化学测试、溶出度和生物等效性测试，以评估新的制剂工艺对药品质量的影响。
5.严格的记录和追溯：所有工艺变更都应有详细的记录，包括变更的原因、实施的工艺流程和验证结果等。
这些信息应该在需要时能够追溯，以确保药品的可追溯性和质量的连续性。
案例分析：一家制药公司生产一种口服胶囊剂，近期市场需求增加，需要提高生产效率。
为此，公司决定对胶囊剂的处方工艺进行变更，以增加生产速度并减少产品变异性。
首先，公司对现有工艺流程进行了仔细审查，并确定了可以进行改进的几个关键步骤。
在原有工艺流程中，胶囊壳和药物粉末是分别加工的，并且存在一定的分离问题。
为了改善这一问题，公司决定采用直接填充法，即在填充胶囊壳之前，将胶囊壳和药物粉末一起加工和混合。
在工艺变更过程中1.药品质量保持稳定：通过工艺变更后，药品的含量一致性和整体质量应保持稳定。
公司进行了多批次的生产和测试，以确保药物粉末的均匀性和含量一致性。
3.注重可操作性：新工艺流程应尽可能简化，并且考虑到操作人员的实际操作。
公司提供了详细的操作指南，并对工艺变更进行了培训，以确保操作人员正确执行新的工艺流程。
化学药品制剂处方工艺变更研究技术要求及案例分析
化学药品制剂处方工艺变更研究技术要求及案例分析求及案例分析主要内容：制剂处方中辅料变更研究总体考虑制剂处方中辅料变更研究分类制剂生产工艺变更研究化学药品注射剂处方工艺变更研究注意事项?制剂处方工艺变更不批准原因及分析总结一、制剂处方中辅料变更研究总体考虑制剂处方中已有药用要求的辅料变更分类变更辅料来源、型号及级别变更辅料用量变更辅料种类变更关联可能涉及上述多种情况的变更，需考虑进行各自相应的研究工作，但研究工作总体上应按照技术要求较高的类别进行制剂处方发生变更后，需更具变更的情况进行相应的研究工作，评估变更对药品的安全性、有效性和质量可控性的影响研究工作应根据以下方面综合进行变更的具体项目变更对药品的影响程度制剂的特性....................研究工作重点关注的方面辅料的性质是否影响制剂药物溶出/释放的关键性辅料非释药控制性辅料：如：填充剂、助流剂等释药控制性辅料：缓释材料种类或用量：调节渗透泵等药物释放物质种类或用量，经皮给药制剂中促渗剂种类或用量表面活性剂：如吐温-80等**影响药物稀释行为，进而可能影响人体生物利用度研究工作重点关注的方面生产过程乳剂乳化过程原料药加入顺序...............研究工作重点方面制剂特点不同特性制剂，处方、工艺变更对质量、疗效和安全性造成的影响释缓、控缓制剂一般需要在较长时间内缓慢释放，生产、质控较普通制剂难度大一般认为缓控释剂工艺处方变更对产品影响较普通制剂大，对生物利用度造成的影响很难通过体外研究工作分析和预测，可能需要人体生物利用度研究证明研究工作重点方面药物生物学性质治疗窗窄的药物，处方变更可能会对药品安全性和有效性造成显著影响，需要进行全面、严格的研究工作来支持比恩更的合理性药物药代动力学特点在临床治疗剂量范围内药物的药代动力学呈线性关系，且吸收完全药物为非线性动力学模式，处方工艺变更带来的微小变化可能造成体内血药水平显著波动，需进行全面研究研究工作重点方面研究用样品变更研究发生于产品已经获准上市后阶段，研究验证工作需采用中试以上规模的样品变更研究前后质量比较研究（如溶出度、释放度等）一般采用变更前3批生产规模样品和变更后1-3批样品进行辅料变更分类Ⅱ类变更，属于中等变更，需通过相应的研究工作证明变更对产品品质不产生影响Ⅲ类变更，属于较大变更，需通过相应的研究工作证明变更对产品品质不产生负面影响辅料变更分类Ⅱ类变更：有限定条件，一般可以通过药学研究证明变更对产品质量不产生影响，不需要进行体内研究变更辅料来源、型号及级别变更辅料用量变更辅料种类变更辅料来源、型号及级别（Ⅱ类变更）变更条件：辅料种类、功能和特性没有改变例如：植物源性或合成辅料替代动物源性辅料：玉米淀粉代替小麦淀粉，微晶纤维素PH200代替微晶纤维素PH101等（注意：辅料特性与功能变更的不属于此类的变更范围，例如淀粉变更为预胶化淀粉、羚甲基淀粉钠等）变更辅料来源、型号及级别（Ⅱ类变更）此类变更可能引起颗粒粉流动性，含量均匀度或重量变异、药物溶出度等方面的变化，需更具变更的具体情况进行相应的研究验证工作此类变更一般认为不会对药物质量产生显著影响。
原料药及制剂变更生产工艺等技术研究及实用案例
工艺变更指导意见本指导意见适用于制剂、原料药生产工艺变更。
一、概述工艺变更必须符合《药品注册管理办法》的有关要求。
任何工艺变更，我们都必须评估变更对产品的影响，并作出评估报告。
本指导意见提供了工艺变更研究工作的基本内容和一般性技术要求，阐述了研究工作需要重点关注的问题和研究工作的基本思路。
企业可参照本指导意见的基本思路，参考国内外有关技术指导原则，对各种具体变更进行全面深入的研究。
二、基本原则企业应在变更前后样品质量、稳定性、生物学等方面进行全面研究验证的基础上，还需注意对研究结果进行全面的分析和评估，论证变更对产品品质的影响，即变更前后产品质量是否等同，临床治疗是否等效。
研究工作一般应考虑进行以下方面：1、评估变更对药品的影响产品发生变更后，需通过一定的研究工作考察和评估变更对产品质量、安全性、有效性的影响，包括对产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物利用度及稳定性方面任何改变进行的评估。
研究工作宜根据变更的具体情况和变更的类别、原料药或制剂的性质，及变更对产品影响程度等综合考虑确定。
例如，对于变更前后产品杂质变化的考察，宜首先选择或建立合理的色谱方法，对变更前后杂质情况（杂质个数、杂质量）进行比较性分析。
如果变更后检出新的杂质或降解产物，或原有杂质水平超出标准中限度的规定，则需要考虑进行相应的毒理学研究工作。
除本指导意见中各类变更项下建议进行的研究工作外，企业还需结合变更的特点及具体变更情况，选择其他重要项目进行研究。
如片剂某些生产工艺变更，除溶出/释放行为比较外，还需要考察某些重要的物理参数如脆碎度等是否发生改变。
2、评估变更前后产品的等同或等效性在对上述产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物利用度及稳定性方面进行研究验证工作的基础上，进行全面的分析，评估变更对药品质量、安全性及有效性方面的影响。
一般可通过对变更前后考察结果进行比较和分析，来判定变更前后结果是否等同。
这些比较性研究既包括溶出度、释放度等项目的比较，也包括对药品稳定性等某一方面性质的全面比较分析。
制剂处方工艺变更的研究(黄巧巧)
举例1 咪唑立宾片 【申请事项】 ① 调整乳糖用量（3.3%） ② 增加薄膜包衣工艺（3.3%） ③ 片剂表面抛光
片芯 咪唑立宾 无水乳糖 辅料A 辅料B 润滑剂 欧巴代包衣 巴西棕榈蜡
2015-5-9
变更前 25.0 mg 91.5 mg 20.0 mg 10.0 mg 3.5 mg / /
2015-5-9 22
举例2 头孢拉定胶囊
【申请理由】改善粉末流动性；避免粘冲，减少机器磨损。 【申请事项】增加了硬脂酸镁，用量为1% 。 【研究验证工作】 1.提供了处方工艺变更后三批样品工艺验证报告
2.工艺变更前后三批样品的溶出行为比较
3.提供了质量研究资料，对溶出度、有关物质、含量测定进行 了方法学验证
2015-5-9 7
（3）关于研究用样品的考虑
研究验证应采用中试以上规模的样品。
变更前后产品质量比较研究（如溶出度、释放度比较实验） 一般采用变更前 3批生产规模样品和变更后 1－3批样品进 行。 变更后样品稳定性试验一般采用 1~3 批样品进行 3~6 个月
加速实验和长期留样考察
2015-5-9
2015-5-9 24
Ⅱ类变更:变更辅料来源、型号或级别
※研究验证工作 同变更辅料用量 注意！ 此类变更一般认为对产品品质影响不显著，但辅 料型号或级别、分子量变更可能引起药物溶出/释放 行为改变（一般伴随用量改变）。此时变更研究思路 及需要进行的研究工作与变更辅料用量中Ⅲ类变更是 一致的！
2015-5-9 25
2015-5-9 14
举例
药物A 乳糖 淀粉 硬脂酸镁 理论片重 原处方 20mg 39mg 40mg 1mg 100mg 变更1 45mg 105mg 变更2 38mg 45mg 104mg
制剂处方工艺的变更研究思路(1)
生产工艺是否涉及关键环节或重要参数
乳剂的乳化过程
原料药加入顺序
乳剂 √ 真溶液 ×
精品课件
● 制剂的特性
对于不同特性制剂，处方、工艺变更对质 量、疗效和安全性造成的影响可能不同。
缓释、控释制剂药物需要按照临床治疗需 要在较长的时间内缓慢释放，生产和质控难度 大，一般认为缓释、控释制剂处方工艺变更对 产品的影响可能较普通制剂要大，尤其是可能 对体内生物利用度造成的影响，通过体外研究 工作很难进行分析和预测，也很难通过体外研 究工作说明问题。
精品课件
●辅料的性质 √ 关注新辅料是否可能显著影响产品在胃 肠道排空或吸收，尤其是一些可能影响 药物体内吸收的辅料，如表面活性剂。 √ 关注辅料性质（HPMCK4M---HPMCE4M）
精品课件
●药物的生物学性质
对评价制剂变更对体内吸收速度与程度影响有帮助
① 药物最小有效水平与最小中毒水平之间的幅度如何， 即治疗指数情况
※重点介绍 处方及工艺变更研究的基本思路
处方及工艺变更需要进行的研究工作 研究中一些需要关注的问题
※希 望 尽可能提供有益的参考和帮助
精品课件
制剂处方及工艺变更研究的总体思路
●变更对药品的影响程度
涉及的辅料是否为影响制剂药物溶出/释放行为的关键 性辅料
填充剂等非释药控制性辅料变更 释药控制关键性辅料如缓释材料种类或用量等 变更 药物释放行为
变更后
500g 45g 200g 235g 10g 5g 55ml 30g
体外显示，变更前药物释放比变更后慢， 但均符合质量标准释放度检查要求。
但人体试验结果显精品示课件，前BA仅有60-70﹪。
较 显著变化
大 通过系列的研究工作证明变更对产品品质
化学药品普通口服固体制剂处方工艺变更药学研究的基本考虑_百度.
20120614 化药药物评价>>化药质量控制化学药品普通口服固体制剂处方工艺变更药学研究的基本考虑林焕冰唐年忠许庆锐[1] 许真玉[2]化药药学二部普通口服固体制剂是常用的药物剂型之一,口服固体制剂的处方工艺变更一般包括:①变更处方中已有药用要求的辅料,包括变更辅料来源、型号或级别,变更辅料用量,变更辅料种类等;②生产工艺变更,包括变更生产设备,变更生产工艺,变更生产过程质量控制方法及限度等。
口服固体制剂的处方工艺变更可能只涉及上述某一种情况的变更,也可能涉及上述多种情况的变更。
本文对普通口服固体制剂处方工艺变更药学研究思路进行了梳理。
本文所涉及仅为常释的普通片剂、胶囊剂等口服固体制剂,不包括缓释制剂、肠溶制剂等特殊口服固体制剂。
针对此类变更所进行的研究工作,建议从整体上关注以下几点:①立题合理性问题;②明确变更内容和变更原因,评估变更程度并进行相应的变更风险分析;③研究验证变更对药品质量可控性、安全有效性的影响。
一、立题合理性分析1、安全有效性分析保证药品安全有效和质量可控,是所有药物研究都必须围绕的核心,因此在变更研究开展前首先需对立题的合理性进行分析评估,为变更研究提供基础。
对于安全性存在问题和有效性不确切的品种(如多组分生化制剂、中西药复方口服制剂等,应根据产品的上市背景信息和临床应用情况,对其安全性、有效性进行全面评估。
2、剂型和规格合理性分析剂型合理性应在明确药物理化性质及生物学性质的基础上,结合药物临床治疗需求进行分析。
规格需符合《关于加强药品规格和包装规格管理的通知》(食药监注函【2004】91号的要求,需根据已批准的用法用量确认规格的合理性。
二、变更程度及风险分析《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》中将变更划分为I、II、III类变更。
对于每一具体品种,应通过对变更内容、变更原因、变更对产品质量和安全有效性的影响程度,对变更的类别进行分析,并初步确定应进行的研究内容。
化学药品制剂处方工艺变更研究技术要求及案例分析
生物制药与研究2018·11176Chenmical Intermediate当代化工研究化学药品制剂处方工艺变更研究技术要求及案例分析＊黄波 刘淑敏 梅海玲 赵雪花（南京天朗制药有限公司研发部 江苏 211200）摘要：目的：研究化学药品制剂处方工艺变更技术要求及案例分析。
方法：试验组采用制剂处方变更，参照组在试验组的基础上采用制剂生产工艺变更，两组对比分析。
结果：试验组研究符合度显著高于参照组研究符合度；试验组对两种不同处方变更研究程度高于参照组；试验组在工艺变更的研究与验证强弱高低情况优于参照组。
结论：研究结果不能支持制剂生产工艺变更的合理性，所以，不能批准制剂生产工艺变更。
关键词：化学药品制剂处方；制剂生产工艺；变更；技术要求；案例分析中图分类号：R 文献标识码：ATechnical Requirements and Case Analysis of Prescription Process Change Research ofChemical Drug PreparationHuang Bo, Liu Shumin, Mei Hailing, Zhao Xuehua(Research and Development Department of Nanjing Tianlang Pharmaceutical CO., LTD., Jiangsu, 211200)Abstract ：Objective: To study the technical requirements and case analysis of the prescription process change of chemical drugpreparation. Methods: The formulation of prescription was changed in the experimental group, and for the reference group, the production process was changed on the basis of the experimental groups, and the two groups were compared and analyzed. Results: The research conformity of the experimental group was significantly higher than that of the reference group, and the degree of research of two different prescriptions for the experimental groups was higher than that of the reference group. For the research and validation of process change, the experimental group is superior to the reference group. Conclusion: The research results can’t support the rationality of the preparation production process change, therefore, the preparation production process change can’t be approved.Key words ：prescription of chemical preparation ；preparation process ；change ；technical requirements ；case analysis药品变更要保证药品的安全性和有效性，化学药品制剂处方变更以及制剂生产工艺变更在研究技术要求上都要符合相关的法律法规，还要符合临床要求。
制剂处方工艺变更的药学研究常见问题分析
发布日期20120817栏目化药药物评价>>化药质量控制标题制剂处方工艺变更的药学研究常见问题分析作者许真玉林焕冰张星一石靖部门化药药学二部正文内容制剂处方和工艺变更一直在变更申请中占有较大的比重，近年来随着相关技术指导原则的颁布和新技术的发展，针对制剂处方和工艺变更的研究整体水平已经有了较大的提高，但依然存在一些问题。
我们对制剂处方工艺变更研究存在的主要问题及建议进行了梳理，供申请人参考。
一、制剂处方工艺变更研究的基本思路首先应对立题合理性进行分析，包括产品本品的安全性和有效性，以及变更内容的合理性。
在立题合理的前提下，可以参考国内外变更研究的指导原则，全面评估变更程度并进行相应的风险分析，以便厘清整体的研究思路。
通常，针对制剂处方工艺变更，应结合变更的内容和制剂的特点开展处方工艺的筛选优化工作；应对变更后的样品进行全面的质量研究，各质量控制项目如有关物质、溶出度等研究均需符合相关指导原则要求；应对变更后的样品进行全面的稳定性研究。
处方工艺的变更不应引起产品质量控制水平和稳定性的降低。
二、常见问题与建议问题1：注射液变更灭菌工艺的补充申请的常见问题：①直接给出变更后的灭菌工艺，未提供灭菌工艺筛选研究资料，②未进行灭菌工艺验证，③未对研究中采用的各种检测方法尤其是有关物质检查方法的可行性进行验证，不能确保所采用的检测方法的可行性。
建议：应通过筛选研究确定合理的灭菌工艺，筛选研究中关注考察指标设置的合理性，一般应包括性状、溶液颜色和澄清度、pH、有关物质、含量等指标。
研究中所采用的各项检测方法，尤其是有关物质检查方法，应进行充分的方法学验证，应通过对具体检测条件的筛选研究、通过针对已知杂质或者主要降解杂质的研究，确证检测方法的可行性。
对确定的灭菌工艺应进行全面的灭菌工艺验证，过度杀灭灭菌法的验证工作主要关注热分布和热穿透试验，残存概率灭菌法的验证工作主要关注灭菌前溶液微生物污染水平的控制、热分布和热穿透试验、微生物挑战试验等。
注射剂处方工艺变更要紧研究信息汇总模板
注射剂处方工艺变更要紧研究信息汇总模板一、品种概述同品种上市背景信息：包括品种国内外上市情形、国家标准和国内外药典收载情形，已上市产品的剂型、规格和适应症。
申报品种获准上市的信息，包括规格、批准文号、批准时刻、执行标准、有效期、包材，和最近一次再注册的情形等内容。
简述变更事项简述变更事项。
假设非第一次申报且未被批准，应简述未获批准的缘故。
二、立题合理性依照同品种上市背景信息及本品种最新的研究进展，对该化合物、剂型、规格的立题合理性进行自我评判。
三、变更内容及变更理由处方变更以文字或列表方式说明变更前处方组成、变更后处方组成，要紧转变及缘故。
范例：以文字或列表方式说明变更前生产工艺、变更后生产工艺，要紧转变（包括批量、设备、工艺参数等的转变）及缘故。
范例：关联变更说明关联变更的具体事项和理由。
四、变更研究变更的合理性评判和风险分析依照《已上市化学药品变更研究的技术指导原那么》，基于具体问题具体分析的原那么对变更内容进行风险分析。
分析变更对药品质量的阻碍，确信变更的合理性和变更风险。
处方变更研究原料药提供原料药的供给商、批准文号、质量标准，说明原料药的来源和质量操纵是不是变更。
简述与注射剂处方工艺变更相关的原料药的理化性质，如溶解性、稳固性（光照、温度、不同pH值等）等，分析对注射剂生产进程操纵和质量操纵的阻碍。
辅料提供辅料来源、级别、批准文号、质量标准，重点列出变更后新增辅料信息。
关于特殊辅料，应简述平安应用限度和相关依据。
处方挑选研究结合变更情形和原研产品处方，简述处方的研究开发进程和确信依据，包括辅料种类和用量的挑选工作等。
工艺变更研究生产工艺完整描述变更后的生产工艺。
工艺挑选研究结合变更情形，简述生产工艺的选择和优化进程，列出相应的关键工艺步骤及工艺参数操纵范围、中间体质量操纵标准。
生产工艺验证和灭菌工艺验证结合生产工艺变更情形，简述生产工艺验证情形小结。
若是涉及到生产工艺的局部变更，可重点对变更内容进行研究和验证；若是涉及到生产工艺的整体变更，应付完整的生产工艺进行研究和验证。
注射剂处方工艺变更主要研究报告信息汇总模板
注射剂处方工艺变更主要研究信息汇总模板一、品种概述1.1同品种上市背景信息：包括品种国内外上市情况、国家标准和国内外药典收载情况，已上市产品的剂型、规格和适应症。
1.2申报品种获准上市的信息，包括规格、批准文号、批准时间、执行标准、有效期、包材，以及最近一次再注册的情况等内容。
1.3简述变更事项简述变更事项。
若非首次申报且未被批准，应简述未获批准的原因。
二、立题合理性根据同品种上市背景信息及本品种最新的研究进展，对该化合物、剂型、规格的立题合理性进行自我评价。
三、变更内容及变更理由3.1处方变更以文字或列表方式说明变更前处方组成、变更后处方组成，主要变化及原因。
范例：3.2工艺变更以文字或列表方式说明变更前生产工艺、变更后生产工艺，主要变化（包括批量、设备、工艺参数等的变化）及原因范例：对于工艺变更的补充申请，应同时提供处方，明确说明处方是否发生变更。
3.3关联变更说明关联变更的具体事项和理由。
四、变更研究4.1 变更的合理性评价和风险分析根据《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》，基于具体问题具体分析的原则对变更内容进行风险分析。
分析变更对药品质量的影响，确定变更的合理性和变更风险。
4.2 处方变更研究4.2.1 原料药提供原料药的供应商、批准文号、质量标准，说明原料药的来源和质量控制是否变更。
简述与注射剂处方工艺变更相关的原料药的理化性质，如溶解性、稳定性（光照、温度、不同pH 值等）等，分析对注射剂生产过程控制和质量控制的影响。
4.2.2 辅料提供辅料来源、级别、批准文号、质量标准，重点列出变更后新增辅料信息。
对于特殊辅料，应简述安全应用限度和相关依据。
4.2.3 处方筛选研究结合变更情况和原研产品处方，简述处方的研究开发过程和确定依据，包括辅料种类和用量的筛选工作等。
4.3 工艺变更研究4.3.1 生产工艺完整描述变更后的生产工艺。
4.3.2 工艺筛选研究结合变更情况，简述生产工艺的选择和优化过程，列出相应的关键工艺步骤及工艺参数控制范围、中间体质量控制标准。
原料药及制剂变更生产工艺等技术研究及实用案例
工艺变更指导意见本指导意见适用于制剂、原料药生产工艺变更。
一、概述工艺变更必须符合《药品注册管理办法》的有关要求。
任何工艺变更，我们都必须评估变更对产品的影响，并作出评估报告。
本指导意见提供了工艺变更研究工作的基本内容和一般性技术要求，阐述了研究工作需要重点关注的问题和研究工作的基本思路。
企业可参照本指导意见的基本思路，参考国内外有关技术指导原则，对各种具体变更进行全面深入的研究。
二、基本原则企业应在变更前后样品质量、稳定性、生物学等方面进行全面研究验证的基础上，还需注意对研究结果进行全面的分析和评估，论证变更对产品品质的影响，即变更前后产品质量是否等同，临床治疗是否等效。
研究工作一般应考虑进行以下方面：1、评估变更对药品的影响产品发生变更后，需通过一定的研究工作考察和评估变更对产品质量、安全性、有效性的影响，包括对产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物利用度及稳定性方面任何改变进行的评估。
研究工作宜根据变更的具体情况和变更的类别、原料药或制剂的性质，及变更对产品影响程度等综合考虑确定。
例如，对于变更前后产品杂质变化的考察，宜首先选择或建立合理的色谱方法，对变更前后杂质情况（杂质个数、杂质量）进行比较性分析。
如果变更后检出新的杂质或降解产物，或原有杂质水平超出标准中限度的规定，则需要考虑进行相应的毒理学研究工作。
除本指导意见中各类变更项下建议进行的研究工作外，企业还需结合变更的特点及具体变更情况，选择其他重要项目进行研究。
如片剂某些生产工艺变更，除溶出/释放行为比较外，还需要考察某些重要的物理参数如脆碎度等是否发生改变。
2、评估变更前后产品的等同或等效性在对上述产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物利用度及稳定性方面进行研究验证工作的基础上，进行全面的分析，评估变更对药品质量、安全性及有效性方面的影响。
一般可通过对变更前后考察结果进行比较和分析，来判定变更前后结果是否等同。
这些比较性研究既包括溶出度、释放度等项目的比较，也包括对药品稳定性等某一方面性质的全面比较分析。
化学药物制剂处方工艺变更研究(学习资料)
研究需要遵循的原则之一：
变更可能只涉及生产工艺、处方、质 量标准等方面的某一项变更，但是一项 变更可能对药品质量、安全性和有效性 带来全面的影响。需要全面、综合评估 变更对药品质量、安全性、有效性的影 响。
变更种类的Ⅱ类变更
具体变更情况 ①增加或者删除着色剂、芳香剂、矫味 剂，但其在处方中含量不多于2%（W/W） ②固体制剂增加水溶性薄膜包衣材料或 者增加制剂外观抛光材料等
变更的前提条件
变更前后药物溶出/释放行为保持一致，
或与体内吸收和疗效有关的重要理化参 数或指标保持一致 除产品外形外，变更后药品质量标准没 有改变或更加严格
Ⅱ变更：变更辅料用量②
2.口服缓释/控释制剂、肠溶制剂 非释药控制性辅料：以原处方单剂量理 论重量计算， ±10% 释药控制性辅料：以原处方释药控制性 辅料总量计算±10%。对于治疗窗笮的 药物度±5% 删除着色剂或降低着色剂用量，删除或 减少着色剂中一种或多种组分
Ⅱ变更：变更辅料用量③
3.半固体制剂 包括凝胶剂、霜剂、软膏剂等无菌局部给药制 剂 删除或降低矫味剂、着色剂、香精用量 辅料用量±10% 4.非无菌液体制剂 删除或降低矫味剂、着色剂、香精用量 处方中增粘剂： ±10% 其他辅料：应不属于可能影响药物体内吸收的 用量变更幅度参照增粘剂用量变更
辅料变更Ⅱ类研究工作重点
研究需要遵循的原则之二：
产品某一项变更往往不是独立发生的。一项 变更可能伴随或引发其他的关联变更。 分别按照各变更项目研究的基本思路进行。 针对每一种变更项目，均需评估对药品质量、 安全性、有效性影响的程度。 研究工作总体上按照技术要求最严格的变更类 别进行。
口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析课件
技术发展与未来趋势
要点一
技术发展
随着科技的进步和制药工业的发展，口服固体制剂处方工 艺变更将更加注重技术创新和研发。新型制药设备、智能 制造技术、新型辅料等将不断涌现，为工艺变更提供更多 选择和可能性。同时，随着制药工业的绿色可持续发展要 求，环保、节能、减排等也将成为工艺变更的重要考虑因素。
生产线的改造或更新应根据新处方工 艺的要求进行，确保生产线的设计、 布局和设备选型能够满足新处方工艺 的生产需求。
厂房设施的改造或更新应符合药品生 产质量管理规范（GMP）的要求， 确保生产环境的卫生、安全和环保。
设备的改造或更新应考虑设备的性能、 可靠性、稳定性和易用性等方面，以 确保设备能够满足新处方工艺的生产 要求和提高生产效率。
总结与展望
经验教训与注意事项
经验教训
在口服固体制剂处方工艺变更过程中，应充分了解和评估工艺变更可能带来的影响，包 括生产效率、产品质量、安全性等方面。同时，应注重变更过程的规范性和科学性，遵
循相关法规和指导原则，确保变更的合法性和有效性。
注意事项
在实施处方工艺变更时，应充分考虑原生产工艺的实际情况，避免盲目追求技术进步而 忽略生产稳定性和经济效益。同时，应加强变更后的生产监控和产品质量检测，及时发
资料准备
审批要求
实施过程与监控
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实施过程 按照批准的方案进行工艺变更，确保变更过程的 顺利进行
监控要求 对变更过程进行全面监控，确保符合预期结果
注意事项 及时处理异常情况，确保变更过程的可控性
变更后评价与持续改进
评价内容
产品质量、工艺性能、生产效率 等
评价方法
对比分析、趋势分析等
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2015-5-9
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2 口服缓释/控释制剂、肠溶制剂 非释药控制性辅料：以原处方单剂量理论重量 计算，±10%(w/w) 释药控制性辅料：以原处方中释药控制性辅料 总量计算，±10%(w/w)。对于治疗窗窄的药物， ±5%(w/w)。 删除着色剂或降低着色剂用量，删除或减少着 色剂中的一种或多种组分。 例：片芯 药物A 10mg 10mg 微晶纤维素 60mg 65mg(5mg,5% ） 辅料 25mg 25mg 包衣 乙基纤维素 5mg 6mg (1mg,20% ） 100mg
2015-5-9 16
3 半固体制剂 包括凝胶剂、霜剂、软膏剂等非无菌局部给药 制剂 删除或降低矫味剂、着色剂、香精等用量。 辅料用量：±10%（w/w） 4 非无菌液体制剂（包括口服溶液剂等） 删除或降低矫味剂、着色剂、香精等用量。 处方中增粘剂：±10%（w/w）。 其他辅料：应不属于可能影响药物体内吸收的， 用量变更幅度参照增粘剂用量变更。
2015-5-9 26
Ⅱ类变更:关联变更
产品某一项变更往往不是独立发生的。 生产地点变更可能同时伴随生产设备及生产工艺 的变更; 处方中已有药用要求的辅料变更可能伴随或引发 药品质量标准变更，或同时伴随药品包装材料的 变更等。 ———将一项变更伴随或引发的其他变更称之为 关联变更。
2015-5-9
和质量可控性的影响
评估变更对药品的影响，如对产品化学、物理学、微生物 学、生物学、生物等效性、或 / 及稳定性方面任何改变进 行的评估 。 评估变更前后产品是否质量等同，临床等效。比较研究既 包括溶出度、释放度等项目的比较，也包括对药品稳定性 等某一方面性质的全面比较分析。 产品变更前后并不能保持等同或等效，则需要通过药学、 生物学等系列研究工作，证明实施这种变更不会对产品品 质产生负面影响。
4.提供了处方变更后3批样品采用上市包装进行加速6个月以及 长期24个月的稳定性试验数据
【处理意见】同意本品变更处方工艺。
2015-5-9 23
Ⅱ类变更:变更辅料来源、型号或级别
※具体变更情况 用同样功能特性的辅料替代另一种辅料 植物源性或合成辅料替代动物源性辅料 玉米淀粉替代小麦淀粉 一种型号辅料替代另一种型号相同辅料 ※前提条件 变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内 吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致。 除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或 更加严格。 辅料的功能特性一致。
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举例1 咪唑立宾片 【申请事项】 ① 调整乳糖用量（3.3%） ② 增加薄膜包衣工艺（3.3%） ③ 片剂表面抛光
片芯 咪唑立宾 无水乳糖 辅料A 辅料B 润滑剂 欧巴代包衣 巴西棕榈蜡
2015-5-9
变更前 25.0 mg 91.5 mg 20.0 mg 10.0 mg 3.5 mg / /
※变更研究工作的基本原则
（1）药品生产企业是变更研究和研究结果自我评 估的主体
生产企业对产品的研发、生产情况、产品的性质等了解最 为全面和准确。
生产企业最为清楚变更的原因，变更的程度及对产品的影 响。 对每一项变更均应从技术层面给予充分的评估和验证。
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（2）全面、综合评估变更对药品安全性、有效性
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Ⅱ类变更:关联变更
研究工作思路：
由于这些变更对药品安全性、有效性和质量 可控性影响程度可能不同，即这些变更可能归属 于本指导原则中各项变更的不同类别，需注意按 照不同类别变更相应技术要求分别开展研究工作， 但研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类 别进行。
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Ⅲ类变更
具体变更情况
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举例2 头孢拉定胶囊
【申请理由】改善粉末流动性；避免粘冲，减少机器磨损。 【申请事项】增加了硬脂酸镁，用量为1% 。 【研究验证工作】 1.提供了处方工艺变更后三批样品工艺验证报告
2.工艺变更前后三批样品的溶出行为比较
3.提供了质量研究资料，对溶出度、有关物质、含量测定进行 了方法学验证
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※处方中辅料变更的总体考虑
（1）辅料的性质 是否为影响制剂药物溶出/释放的关键性辅料？ 非释药控制性辅料：如填充剂、助流剂等 释药控制性辅料： 缓释材料种类或用量变更 调节渗透泵等药物释放物质种类或用量变更 经皮给药制剂中促渗剂种类或用量变更 特点 影响药物释放行为 很可能影响人体生物利用度
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Ⅱ类变更:变更辅料用量
改变，只调整了溶剂用量；或制粒溶液组成不变， 用量变更±10%(w/w) 删除或降低着色剂用量
需要注意的问题：
辅料用量变更均按原处方单剂量理论重量计算， 药物含量按标示量的100%计算。如片剂—原理论片 重，颗粒剂—原每袋理论重量…… 辅料变更种类多于一种时，辅料用量变更幅度总 和以每种辅料变更量的绝对值累加计算，无论辅料 用量是增加还是减少。 辅料变更幅度总和一般在10%以内。
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※前提条件
1 变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或 与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标 保持一致。 2 除产品外形外，变更后药品质量标准没有改 变或更加严格。
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※研究验证工作
1说明变更具体情况。对新处方进行相应研究。
2对变更前后产品进行比较研究，重点证明变更前后 药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重 要理化性质和指标保持一致。 3对连续生产的三批样品按现行质量标准进行检验。
如研究发现处方变更后出现新杂质，需注意研究和分析杂质的 毒性。
缓释控释制剂中释药控释性辅料用量变化幅度大 于10%，或释药控释性辅料种类发生变化 普通片剂处方中辅料种类、用量发生重大变化 半固体制剂添加了新的渗透促进剂
制备混悬型半固体制剂原料药的晶型发生改变
注射剂辅料种类、用量发生变更 共性！对药品品质均可能产生较显著的影响，需要进 行全面的研究和验证工作
险意识不断提高，近两年来药品审评中心
接收的补充申请审评任务有大幅上升。补
充申请占注册申请总量的50％左右。
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变更说明书 12% 变更标准 10%
临床 2% 其他 5% 多种变更 3% 变更工艺 34% 变更工艺 变更规格 变更包材 变更标准 变更说明书 多种变更 其他 临床
变更包材 16%
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Ⅲ类变更
研究验证工作
1 处方变更必要性？处方变更合理性？
2 根据变更情况、制剂特点、药物性质，选择适当项目对变更前 后药品进行比较性研究，重点证明处方变更并未引起产品与吸收 及体内疗效有关的重要物理性质和指标的改变 例：口腔或鼻腔定量吸入给药气雾剂及干粉吸入剂 证明变更前后有效部位药物沉积量未发生改变。
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制剂处方变更
Ⅱ类变更
哪些变更情况属于Ⅱ类变更？ 需满足哪些限定条件（前提条件）？ 研究工作内容及研究工作的重点？
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Ⅱ类变更:变更辅料用量
※具体变更情况
1 普通固体制剂 崩解剂：淀粉±6%(w/w),其他为±2%(w/w) 包衣液：组成不变,±2%(w/w) 润滑剂：硬脂酸镁、硬脂酸钙±0.5%(w/w),其他 ±2%(w/w) 助流剂：滑石粉±2%(w/w),其他±0.2%(w/w) 片剂填充剂：±10%(w/w);对于治疗窗窄的药物， 或低溶解性及低通透性药物，调整幅度±5%(w/w) 制粒溶液体积发生变更，但固体物质总量没有
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（3）关于研究用样品的考虑
研究验证应采用中试以上规模的样品。
变更前后产品质量比较研究（如溶出度、释放度比较实验） 一般采用变更前 3批生产规模样品和变更后 1－3批样品进 行。 变更后样品稳定性试验一般采用 1~3 批样品进行 3~6 个月
加速实验和长期留样考察
2015-5-9
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Ⅱ类变更:变更辅料来源、型号或级别
※研究验证工作 同变更辅料用量 注意！ 此类变更一般认为对产品品质影响不显著，但辅 料型号或级别、分子量变更可能引起药物溶出/释放 行为改变（一般伴随用量改变）。此时变更研究思路 及需要进行的研究工作与变更辅料用量中Ⅲ类变更是 一致的！
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变更后 25.0 mg 86.5 mg 20.0 mg 10.0 mg 3.5 mg 5mg 微量
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【研究工作】 ① 变更前后溶出比较研究 水、pH1.2、pH4.0、pH6.8四种介质中溶出曲 线基本一致 ② 三批产品检验报告书。 ③ 稳定性实验 三批中试产品经40℃/RH75%加速实验6个月， 各项指标无明显变化，与原处方产品加速实验结果 一致。 ④ 不需要进行人体生物等效性实验。 ⑤ 溶出度和含量测定方法的方法学验证。
变更规格 18%
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处方工艺变更情况
制剂处方变更情况
2015-5-9
变更辅料来源、型号、级别、规格 变更辅料种类 变更辅料用量 关联变更
变更生产设备 变更生产工艺条件 变更药品生产过程质量控制方法及限度 关联变更
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制剂生产工艺变更情况
二、制剂处方及工艺变更研究的总体思路
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三、制剂处方变更及案例分析
变更的分类： SFDA发布的《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（
一）》按照变更程度分为3类
☆I类变更 属于限定条件下微小变更，对产品安全性、有效性和 质量可控性基本不产生影响；一般不需进行研究验证工作 ☆II类变更 属于限定条件下的中度变更，需要通过相应的研究工 作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影 响； ☆III类变更 属于较大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对 产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。一 般需考虑进行人体生物等效性研究和/或临床试验。