KLF转录因子抑制轴突再生的分子机制

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KLF7在消化系统恶性肿瘤中的研究进展

- 160 -①右江民族医学院研究生学院　广西　百色　533000②右江民族医学院附属医院消化内科　广西　百色　533000通信作者：周喜汉KLF7在消化系统恶性肿瘤中的研究进展王嘉玥①　周喜汉②　黎秋麟①　黄彬彬①　姜红梅① 【摘要】　Kr üppel 样因子（KLF）是锌指转录因子的一个亚家族，是一组DNA 结合转录调节因子，在各种细胞中具有多种基本功能，包括增殖、分化、迁移、炎症和血管生成。

KLF7是一个羧基端具有3个高度保守的C 2H 2锌指结构的转录因子，研究发现，KLF7在肿瘤发生发展中具有复杂的生物学作用，在不同类型肿瘤中发挥促癌或抑癌的作用。

本文就KLF7在消化系统恶性肿瘤中的研究进展做一概述。

【关键词】　Kr üppel 样因子7　消化系统　恶性肿瘤 Research Progress of KLF7 in Malignant Tumors of Digestive System/WANG Jiayue, ZHOU Xihan, LI Qiulin, HUANG Binbin, JIANG Hongmei. //Medical Innovation of China, 2024, 21(06): 160-165 [Abstract]　Kr üppel-like factors (KLF) is a subfamily of zinc finger transcription factor and a group of DNA-binding transcription regulation factors, which have many basic functions in various cells, including proliferation, differentiation, migration, inflammation and angiogenesis. KLF7 is a transcription factor with three highly conserved C 2H 2 zinc finger motif at the carboxyl terminal. Studies have found that KLF7 has a complex biological role in the occurrence and development of tumors, and plays a role in promoting or suppressing cancer in different types of tumors. This article reviews the research progress of KLF7 in malignant tumors of digestive system. [Key words]　KLF7　Digestive system　Malignant tumors First-author's address: Graduate School of Youjiang Medical University for Nationalities, Baise 533000, China doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.06.038 消化道恶性肿瘤是全球发病率和死亡率均居前列的疾病，主要包括食管癌、胃癌、胰腺癌、肝细胞癌、胆管癌、结直肠癌等。

klf4分子量

klf4分子量
KLF4分子量是多少？
KLF4，全称为Krüppel-like factor 4，是一种转录因子，其分子量是37千道尔
顿（kDa）。

KLF4是一种重要的转录因子，参与了多种生物学过程的调控，包括细胞增殖、分化和发育。

它在多种细胞类型中都有表达，并且在干细胞的自我更新和分化中起着关键的作用。

研究表明，KLF4的表达异常与多种疾病的发生和发展密切相关。

例如，KLF4
的表达异常与多种癌症的发生有关，包括结直肠癌、乳腺癌和肺癌等。

此外，
KLF4还参与了心血管疾病、神经系统疾病和炎症反应等多种疾病的发生和发展。

为了更好地理解KLF4的功能和调控机制，科学家们常常需要知道其分子量。

根据相关研究和实验证据，KLF4的分子量被确认为37kDa。

这个信息对于研究
KLF4的结构和功能，以及开展与其相关的研究都是至关重要的。

总结而言，KLF4是一种分子量为37kDa的转录因子，参与了多种生物学过程
的调控。

通过深入研究KLF4的功能和调控机制，我们可以更好地理解其在疾病发
生和发展中的作用，为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

KLF4在肿瘤发生发展中的调控机制及功能研究共3篇

KLF4在肿瘤发生发展中的调控机制及功能研究共3篇KLF4在肿瘤发生发展中的调控机制及功能研究1KLF4在肿瘤发生发展中的调控机制及功能研究癌症是一种严重危害人类健康和生命的疾病，其发生和发展受到多种因素的影响，包括环境、营养、遗传等。

因此，对于肿瘤发生的分子机制和调控途径的深入研究，不仅有助于科学解释肿瘤的发生和发展过程，还可以为制定有效的治疗策略提供一定的指导作用。

KLF4是一种转录因子，广泛存在于细胞核内，能够参与多种基因表达的调控。

近年来，研究发现KLF4在肿瘤中的表达量与肿瘤的发生和发展密切相关，成为肿瘤治疗研究的重要热点之一。

在肿瘤细胞中，KLF4表达的存在形式多样，有时呈现升高的表达水平，而有时则下降，具有良好的组织特异性。

另外，KLF4的催化活性与肿瘤的发生和发展剂量相关。

目前，对于KLF4在肿瘤中的作用机制和调控途径还存在着很多谜团。

已知的是，KLF4在肿瘤中的作用主要与其参与的转录因子和信号途径相关。

在恶性肿瘤中，由于异质核苷酸点突变，KLF4基因可能会失去其正常的调控作用，导致肿瘤细胞增殖和迁移。

此外，KLF4对于肿瘤干细胞的调控也是其作用的重要方面之一。

研究发现，KLF4在肿瘤干细胞中表达下降，能够促进其增殖和迁移，从而促进肿瘤的发展。

除此之外，KLF4还参与了多种肿瘤相关的信号途径。

例如，KLF4能够通过调节Wnt、EGFR、Akt等信号途径的活性，影响肿瘤细胞的增殖、凋亡和转移。

在一些肿瘤细胞中，KLF4甚至还能够与TP53、p16等肿瘤抑制基因相互作用，表现出拮抗作用，并且能够降低肿瘤细胞的凋亡和增殖率。

除了对于KLF4在肿瘤发生和发展中的调控机制进行研究，研究人员还借助KLF4作为治疗靶点，进行恶性肿瘤的治疗研究。

例如，通过KLF4的过表达或抑制，研究人员能够促进或者抑制恶性肿瘤的发展，从而提高治疗效果。

综上所述，KLF4作为一种转录因子，在肿瘤的发生和发展中发挥着重要的作用。

KLF9在胰腺癌发生发展过程中作用的研究

江苏大学硕士学位论文中文摘要目的：人类胰腺导管腺癌（PDAC）是最常见的消化道恶性肿瘤之一。

Krüppel 样因子9参与了多种生物学过程。

但是KLF9在胰腺癌中的作用尚不清楚。

本课题拟研究KLF9对胰腺癌发生发展中的影响及可能的作用机制。

方法：使用RT-PCR、蛋白质免疫印迹及免疫组化检测胰腺肿瘤标本中KLF9的表达情况；胰腺癌细胞系中过表达或用RNAi敲低KLF9表达，MTT、结晶紫及克隆形成实验检测KLF9对细胞恶性增殖的影响；报告基因筛查KLF9可能的作用信号通路；启动子突变及删失试验验证KLF9的结合位点；裸鼠移植瘤试验研究KLF9对胰腺癌细胞活体成瘤的影响。

结果：与正常组织相比，在胰腺导管腺癌组织中KLF9mRNA及蛋白的表达水平明显降低。

过表达KLF9后，可以抑制肿瘤细胞的生长；沉默KLF9的表达促进了BxPC3胰腺癌细胞的生长。

KLF9可以抑制间质样细胞标记的表达，促进上皮样标志物的表达。

提示其可以抑制通过可以逆转上皮细胞向间充质细胞转变（EMT），阻断干细胞样特征的表达抑制肿瘤恶性表型。

报告基因筛查显示，KLF9可能通过调控Wnt/β-catenin信号发挥作用。

随后在Frizzled-5的启动子区域鉴定出了KLF9结合位点（BTE），其是Wnt/β-catenin信号传导的受体，并且发现Frizzled-5是KLF9的转录下游基因。

在异种裸鼠移植瘤模型中下调BxPC3细胞中的KLF9表达抑制了这些细胞的干性特征和成瘤能力。

结论：我们的研究结果表明，在胰腺癌中，KLF9是一个肿瘤抑制基因，其可以通过抑制Wnt/β-catenin信号的胞浆配体Frizzled-5抑制胰腺癌的发生发展。

关键词：KLF9，胰腺导管腺癌，Frizzled-5，增殖,Wnt/β-cateninKLF9在胰腺癌发生发展过程中作用的研究AbstractObjective:Pancreatic ductal adenocarcinoma(PDAC)in human being is the one of the most frequently diagnosed cancer worldwide.Human Krüppel-like factor(KLF9) gene has been implicated in mediating a diverse range of biological processes.The role of the KLF9is uncovered in PDAC.Methods:We evaluated the expression of KLF9in pancreatic tumor tissue and matched normal samples used IHC,western blot,RT-PCR;overexpression or RNAi knockdown of KLF9in pancreatic cancer cell lines was used to detect the effect of KLF9on cell proliferation.Report gene was used to screen the possible action signal pathway of KLF9;Promoter mutation and deletion test was used to confirme the binding site of KLF9.The effect of KLF9on the tumorigenesis of pancreatic cancer cells was detected in nude mice.Results:Expression of KLF9effectively forced expression or knockdown with RNAi in pancreatic cancer lines were determined in cell growth and xneograft.In this study, we confirmed that the expression of KLF9was lower in pancreatic ductal adenocarcinoma tissue compared to normal tissue.Upon KLF9overexpression,the aggressive behaviors were reduced by obliterating interlinking pathobiological events such as reversing the epithelial to mesenchymal transition(EMT),blocking the expression of stem-cell-like traits.In contrast,silencing the expression of KLF9 augmented EMT and stemness features in relatively less aggressive BxPC3pancreatic cancer cells.Furthermore,we identified a KLF9-binding site(BTE)in the promoter region of Frizzled-5,which is a receptor of Wnt/β-catenin signaling,and found that Frizzled-5was a transcriptional target of ing a xenograft model we demonstrated that KLF9silencing in BxPC3cells reverses the stemness features and tumor initiating potency of these cells.江苏大学硕士学位论文Conclusions:Taken together,our findings demonstrated that KLF9inhibited pancreatic cancer by suppressing the Frizzled-5,a plasma ligand of Wnt/β-catenin signaling and acted as tumor suppressor in PDAC.Key words:KLF9,pancreatic ductal adenocarcinoma,Frizzled-5,proliferation, Wnt/β-cateninKLF9在胰腺癌发生发展过程中作用的研究目录引言______________________________________________________________1正文______________________________________________________________31材料与方法___________________________________________________________31.1材料____________________________________________________________________31.1.1主要试剂____________________________________________________________31.1.2仪器________________________________________________________________71.2方法____________________________________________________________________81.2.1肿瘤组织Total RNA的抽提、纯化及鉴定________________________________81.2.2以Total RNA为模板反转录合成cDNA__________________________________81.2.3.RT-PCR检测KLF9的表达____________________________________________91.2.4细胞总蛋白的抽提及定量_____________________________________________101.2.5蛋白免疫印迹（Western Blot）检测细胞内蛋白表达______________________101.2.6免疫组化鉴定_______________________________________________________121.2.7KLF9过表达质粒构建________________________________________________131.2.8细胞MTT增殖抑制率检测____________________________________________141.2.9克隆形成试验_______________________________________________________141.2.10软琼脂克隆形成试验________________________________________________141.2.11报告基因筛选______________________________________________________151.2.12裸鼠移植瘤实验____________________________________________________151.3统计方法：_____________________________________________________________16结果__________________________________________________________________17讨论__________________________________________________________________28参考文献______________________________________________________________30综述_______________________________________________________________33致谢_______________________________________________________________46缩略词表缩略词英文全称中文全称KLF9Krüppel–like factor Krüppel样因子IHC Immunohistochemistry免疫组织化学PDAC Pancreatic ductal adneocarcinoma胰腺导管腺癌FBS Fetal bovine serum胎牛血清HCC HepatoCellular Carcinoma肝细胞肝癌ECM extracellular matrix细胞外基质PR progesterone receptor孕激素受体RNAi RNA Interference，RNA干扰siRNAs small interfering RNAs小干扰RNAER estrogen receptor雌激素受体EMT epithelial-mesenchymal transition上皮-间质转化BTE binding Transcription element转录结合原件PBS Phosphate Buffered Saline磷酸盐缓冲液CHIP Chromatin immunocoprecipitation染色质免疫共沉淀MTT 3-(4,5)-dimethylthiahiazo(-z-y1)-3,5-di-Phenytetrazoliumromide3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐PCDP Programmed cell death protein程序性细胞死亡蛋白RT-PCR Real time PCR实时定量聚合酶链式反应TNM Tumor-node-metastasis肿瘤/淋巴结/转移分期HDAC3Histone Deacetylase3组蛋白脱乙酰酶3 DMSO dimethyl sulfoxide二甲基亚砜引言在美国每年的癌症新发病例中，胰腺导管腺癌占2％-3％[1]，是美国和全球癌症死亡的第五大主要原因。

IKZF1基因在儿童急性B淋巴细胞白血病中的研究进展2024(全文)

IKZF1基因在儿童急性B淋巴细胞白血病中的研究进展2024（全文）摘要IKAROS家族锌指转录因子1(ikaros family zinc finger 1，IKZF1)基因编码Ikaros蛋白，其调节造血细胞发育及分化，并对自身免疫和肿瘤抑制至关重要。

随着基因组学的研究进展，IKZF1成为急性淋巴细胞白血病发生、发展的重要预后生物标志物。

IKZF1基因突变在约15%的儿童急性B淋巴细胞白血病中存在。

突变损害了IKZF1基因的肿瘤抑制功能，使白血病细胞增殖和抗凋亡能力增强，对关键化疗药物产生耐药。

IKZF1突变在有其他预后不良因素的病例中更常见，在治疗过程中面临复发率高、缓解期短、病死率高的困难。

对IKZF1基因突变的急性B淋巴细胞白血病儿童进行强化治疗、造血干细胞移植及免疫治疗可以降低复发率、提高缓解率及生存率。

靶向治疗有希望改善IKZF1突变患儿的预后。

急性B细胞白血病(acute B-lymphoblastic leukemia，B-ALL)是儿童和青少年中最常见的恶性肿瘤[1]。

近年来，随着对儿童白血病机制研究的深入、危险因素的细化、分层化疗方案的实施与改进、特异靶向治疗及干细胞移植的开展，15岁以下急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)患儿5年生存率达88%[2]。

但仍有8%~20%复发，复发成为患儿死亡的重要因素之一，是制约儿童ALL预后的关键[2,3]。

IKAROS家族锌指转录因子1(ikaros family zinc finger 1，IKZF1)基因编码Ikaros蛋白，对于正常造血、自身免疫和肿瘤抑制至关重要，包括血液系统恶性肿瘤及实体瘤[4,5]。

越来越多的研究证明IKZF1突变在儿童B-ALL中高发并导致ALL的不良结果，国际上将IKZF1基因状态纳入风险分层算法中，提出并证实强化治疗可以改善预后。

但也有学者提出DUX4重排、ERG缺失及ETV6-RUNX1-like亚型与IKZF1突变共存会降低ALL患者预后不良的风险，强化治疗只能带来更多的不良反应[5,6]。

Klf4的功能研究进展

Research progress of Klf4 function
SUN Xue-ping, CAO Hong-guo, ZHANG Yun-hai, LIU Ya*
(College of Animal Science and Technology, Anhui Agricultural University, Hefei 230036, China)
Ｋｌｆ４曾被命名为胃肠富集Ｋｒｕｐｐｅｌ样因子［５］或表皮锌指因子［２］，主要在消化道和上皮细胞中表达，在口腔、食管上皮、皮肤表皮、胸腺上皮及血管内皮等处也有广泛表达［６］。Ｋｌｆ４是一种具有结合位
收稿日期：２００９－０１－０５；修回日期：２００９－０２－０２基金项目：国家重大科技支撑计划“ｉＰＳ细胞发生期间的体细胞重编程规律与分子机制”（２００９ＣＢ９４１００４）＊通讯作者：Ｅ－ｍａｉｌ：ｌｉｕｙａ＠ｍａｉｌ．ｕｓｔｃ．ｅｄｕ．ｃｎ
图１人Ｋｌｆ４基因的组织结构和相应的蛋白
（Ａ）Ｋｌｆ４基因是位于染色体９ｑ３１处，覆盖了一个６．３ｋｂ大小的区段；（Ｂ）深色条带标记的是Ｋｌｆ４基因５个外显子在结构基因元件中的位置；（Ｃ）位于基因组图下方的是Ｋｌｆ４ＲＮＡ的转录物，５个盒子代表了相应的外显子，然而全部的深色盒子显示的是包含２６３９ｂｐｃＤＮＡ的Ｋｌｆ４开放读码框；（Ｄ）Ｋｌｆ４开放读码框编码含有几个功能域的由４７０个氨基酸残基组成的蛋白，包括转录激活域、转录抑制域、锌指ＤＮＡ结合域、核定位信号和潜在ＰＥＳＴ序列［３］。
第３期
孙雪萍，等：Ｋｌｆ４的功能研究进展
385
ｐ３００和ＣＢＰ乙酰化［１８］。Ｋｌｆ４在细胞增殖、分化过程中除了能调控ｃｙｃｌｉｎＢ１、ｐ２１等基因的启动子，也可激活ＩＡＰ（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌａｌｋａｌｉｎｅｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ）［１８］、ＩＬ－１０（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１０）［１９］等因子，抑制ｃｙｃｌｉｎＤ１、β －ｃａｔｅｎｉｎ［２０］、ＬＤＬＲ（ｌｏｗ－ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒ）、ＳｔＡＲ、Ｐ４５０ＣＹＰ１Ａ１［２１］等。Ｃｈｅｎ等［２２］利用ｃＤＮＡ微阵列分析含Ｋｌｆ４的人类细胞株中基因调节情况，结果发现发生上调和下调的基因中很大一部分是和细胞周期调控有关的基因，其中促进细胞周期循环的基因普遍下调，如ＣＤＫ１（ｃｙｃｌｉｎ－ｄｅ－ｐｅｎｄｅｎｔｋｉｎａｓｅ１）、ＫＩＡ及ＭＣＭ２（ｍｉｎｉｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅｃｏｍｐｌｅｘｃｏｍｐｏｎｅｎｔ２）等；抑制细胞周期循环的基因则上调，如ｐ２１、ｐ５７Ｋｉｐ、ＩＧＦＢＰ６（ｉｎｓｕｌｉｎ－ｌｉｋｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ６）及ＳＦＮ（ｓｉｎｇｌｅ－ｆｒｅｑｕｅｎｃｙｎｅｔｗｏｒｋ）等。此外，还有与细胞分化有关的９个角蛋白基因也呈上调趋势。这些蛋白相互之间可能组合成一种调控网络来调节细胞增殖、分化以及死亡之间的动态平衡，一旦这种平衡被破坏，就有可能导致肿瘤的发生。３Ｋｌｆ４表达与疾病发生３．１Ｋｌｆ４与肿瘤Ｋｌｆ４在细胞增殖和分化中起着重要作用，但细胞的过度增殖和异常分化则是肿瘤的一个主要生物学特性，说明Ｋｌｆ４可能与肿瘤的发生密切相关，并在许多试验中得到证实。同其在细胞生长分化中的双重调节功能一样，Ｋｌｆ４在肿瘤中发挥的作用也是双重的——既是肿瘤抑制基因又是致癌基因。Ｋｌｆ４的表达具有类型特异性，这可能与其双重角色有关，Ｋｌｆ４在肿瘤发生期的胃肠道上皮［３］、食管鳞癌［２３］、胃癌［２４］、肺癌［２５］、膀胱癌［２６］、前列腺癌［２７］、结肠腺瘤和结肠直肠癌［２８］中表达下调，而在乳腺癌［２９］和口腔鳞癌［３０］中表达上调。Ｋｌｆ４基因在肿瘤发生过程中的表达可能与ＣＤＸ２（ｃａｕｄａｌｔｙｐｅｈｏｍｅｏｂｏｘｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒ２）的异常表达和抑癌基因ＡＰＣ（ａｄｅｎｏｍａｔｏｕｓｐｏｌｙｐｏｓｉｓｃｏｌｉ）有关。Ｋｌｆ４在ＡＰＣ、ＣＤＸ２联合调节下作用于ＭＣＭ４和ｐ２１，抑制ＤＮＡ合成并引起细胞周期阻滞，从而抑制肿瘤发生［２０］。Ｋｌｆ４作为致癌基因，可以在子宫内膜中通过下调ＬＤＬＲ、ＳｔＡＲ、细胞色素Ｐ４５０ＣＹＰ１Ａ１等启动子的表达使类固醇激素合成及分泌失调，从而导致子宫内膜癌的发生［２１，３１］。Ｋｌｆ４蛋白阳性表达与肿瘤的病理学分级呈负相关，并可能与肿瘤的发生、发展及预后有关［２９］。临床病理上可据此通过检测Ｋｌｆ４基因或蛋白表达情况来诊断腺瘤，以利于判断肿瘤的分期、分级及癌前状态，也为临床治疗方案

Kruppel样因子15——多功能转录因子的功能研究

Kruppel样因子15——多功能转录因子的功能研究李丽;朱伟;魏盟【摘要】Kruppel样因子15(KLF15)是Kruppel样转录因子家族中的一员.Kruppel样转录因子家族特征性结构是含有3个Kruppel样锌指结构,与DNA 的CACCC元件和富含GC区连接,从而调控转录激活或抑制.KLF15在许多生物过程中起重要作用,包括细胞的增殖、分化、发展和凋亡.研究证实,KLF15参与调节三大物质代谢:糖代谢、脂肪酸代谢、氨基酸代谢.在循环系统方面,KLF15过表达能够抑制心肌肥厚,而KLF15的缺乏会引起心力衰竭、主动脉瘤的产生.此外,KLF15在肾病、肾纤维化、骨骼肌脂质利用、昼夜节律等诸多方面起重要作用.随着对KLF15功能的认识越来越深入,KLF15有望成为有效治疗致死性疾病的新靶点.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2014(020)016【总页数】3页(P2916-2918)【关键词】Kruppel样因子15;糖异生;心脏;肾病【作者】李丽;朱伟;魏盟【作者单位】上海交通大学附属第六人民医院心内科,上海200233;上海交通大学附属第六人民医院心内科,上海200233;上海交通大学附属第六人民医院心内科,上海200233【正文语种】中文【中图分类】R541.4;R587.1Kruppel样因子15(Kruppel-like factor-15，KLF15)由KLF15基因表达，具有3个高度保守的锌指结构[1]。

研究证实,3个锌指结构具有核定位信号，使KLF15转入细胞核并与DNA的CACCC元件和富含GC区连接定位，而锌指结构2和3是KLF15进行核定位的必备条件[2]。

KLF15在组织器官中广泛表达，尤以心脏、肾、肝、脂肪细胞、骨骼肌为甚，KLF15的表达受许多物质的调控：激活的糖皮质激素受体、糖皮质激素信号、禁食等上调 KLF15表达，喂食、肥胖、白细胞介素17等抑制其表达[3]。

KLF转录因子抑制轴突再生的分子机制

KLF转录因子抑制轴突再生的分子机制KLF转录因子抑制轴突再生的分子机制转录因子（KLFs）的Kruppel-样家族的分子机制在增殖细胞中的研究比在有丝分裂后细胞中的研究更集中，如神经元。

来自美国加州大学圣地亚哥分校Jeffrey L. Goldberg 教授所在团队最近发现，KLFs 具有调节中枢神经系统神经元，包括视网膜神经节细胞，海马和皮层神经元内在细胞轴突生长的能力。

至少有15/17 的KLF家族成员可在神经元中表达，其中至少有5种结构独特的亚科，这对决定了这一复杂的家族因子如何在神经元中调节轴突生长和再生的复杂遗传程序是很重要的。

通过细节化神经系统中KLF家族的分子机制，包括结合配体和靶基因，并比较它们在神经系统之外定义的机制，我们可以更好地理解KLFs如何调控神经轴突生长和轴突再生。

相关研究内容发表在2014年8月第15期《中国神经再生研究（英文版）》杂志上。

Article: “Molecular mechanisms of the suppression of axon regeneration by KLF transcription factors" by Akintomide Apara1, Jeffrey L. Goldberg2 (1 University of Miami Miller School of Medicine, Miami, FL, USA; 2 Shiley Eye Center, University of California San Diego, La Jolla, CA, USA)Apara A, Goldberg JL. Molecular mechanisms of the suppression of axon regeneration by KLF transcription factors. Neural Regen Res.2014;9(15):1418-1421.欲获更多资讯：Neural Regen ResMolecular mechanisms of the suppression of axon regeneration by KLF transcription factorsMolecular mechanisms of the Kru p pel-like family of transcription factors (KLFs) have been studied more in proliferating cells than in post-mitotic cells such as neurons. Prof. Jeffrey L. Goldberg who comes from University of California SanDiego, USA and his team recently found that KLFs regulate intrinsic axon growth ability in central nervous system (CNS) neurons including retinal ganglion cells, and hippocampal and cortical neurons. With at least 15 of 17 KLF family members expressed in neurons and at least 5 structurally unique subfamilies, it is important to determine how this complex family functions in neurons to regulate the intricate genetic programs of axon growth and regeneration. By characterizing the molecular mechanisms of the KLF family in the nervous system, including binding partners and gene targets, and comparing them to defined mechanisms defined outside the nervous system, we may better understand how KLFs regulate neurite growth and axon regeneration. The relevant study has been published in the Neural Regeneration Research (Vol. 9, No. 15, 2014).Article: “Molecular mechanisms of the suppression of axon regeneration by KLF transcription factors" by Akintomide Apara1, Jeffrey L. Goldberg2 (1 University of Miami Miller School of Medicine, Miami, FL, USA; 2 Shiley Eye Center, University of California San Diego, La Jolla, CA, USA)Apara A, Goldberg JL. Molecular mechanisms of the suppression of axon regeneration by KLF transcription factors. Neural Regen Res.2014;9(15):1418-1421.。

转录因子klf4调控线粒体分裂与融合影响阿霉素所致心脏毒性的机制研究PPT演示课件

利用心肌细胞系建立阿霉素心脏毒性模型，并通过转染技术过表达或敲低KLF4基因，观察其对细胞活力的影响。
转录组学与蛋白质组学分析
采用高通量测序技术和蛋白质组学技术，分析 KLF4过表达或敲低对心肌细胞基因表达和蛋白质谱的影响。
线粒体形态与功能检测
通过共聚焦显微镜观察线粒体形态变化，利用流式细胞术检测线粒体膜电位和细胞内ATP水平，评估线粒体功能。
KLF4在阿霉素所致心脏毒性中的机制
KLF4通过调控线粒体分裂与融合相关蛋白的表达，维持线粒体形态和功能的稳定，从而减轻阿霉素对心脏的毒性作用。
04
KLF4调控线粒体分裂与融合的机制
KLF4对线粒体分裂的调控作用
促进线粒体分裂相关蛋白的表达
KLF4能够上调线粒体分裂相关蛋白（如 Drp1、Fis1等）的表达，从而促进线粒体的分裂过程。
转录因子KLF4调控线粒
体分裂与融合影响阿霉素
所致心脏毒性的机制研究
汇报人：XXX
2024-01-12
• 引言 • 转录因子KLF4概述 • 阿霉素所致心脏毒性机制探讨 • KLF4调控线粒体分裂与融合的机制 • 实验结果与分析 • 结论与展望
01
引言
研究背景与意义
阿霉素心脏毒性
阿霉素是一种广泛应用于临床的抗肿瘤药物，但其使用常伴随着心脏毒性的发生，严重限制了其临床应用。因此，揭示阿霉素心脏毒性的分子机制对于预防和治疗该毒性具有重要意义。
KLF4作为潜在的治疗靶点
由于KLF4在减轻阿霉素心脏毒性中的重要作用，它可能成为预防和治疗阿霉素心脏毒性的潜在靶点。未来可以进一步探索通过调控KLF4表达或活性来减轻化疗药物心脏毒性的策略。
线粒体动力学在心脏毒性中的关键作用

TLR9-KLF4对脂肪细胞NF-κB炎症信号的抑制作用及机制研究

TLR9-KLF4对脂肪细胞NF-κB炎症信号的抑制作用及机制研究TLR9/KLF4对脂肪细胞NF-κB炎症信号的抑制作用及机制研究近年来，慢性低级别的炎症在肥胖及其相关代谢障碍的发展过程中起到了重要作用。

脂肪细胞是肥胖引起慢性炎症的重要来源之一。

炎性细胞因子的过度释放会激活核因子-kB（NF-κB）通路，导致炎性反应的发生。

因此，对于探究脂肪细胞炎症信号抑制的机制，对于治疗肥胖和相关代谢障碍具有重要意义。

TLR9（Toll样受体9）作为一种受体，被广泛认为参与细胞对病原体的识别和清除。

然而，最近的研究发现，TLR9在抗炎反应中也具有重要的作用。

一些研究表明，脂肪组织中TLR9的表达水平与肥胖相关的炎症程度呈正相关。

KLF4（Kruppel样因子4）是一种转录因子，广泛参与多种生物学过程，包括细胞增殖、分化和发炎反应。

在炎症过程中，KLF4可通过调节多种信号转导通路的活性来调控炎症反应。

研究发现，KLF4在脂肪组织中的表达水平受到肥胖状态的影响，其下调与肥胖相关的炎症反应的增加密切相关。

为了探究TLR9和KLF4在脂肪细胞炎症信号调控中的作用及机制，研究人员使用了小鼠胚胎疾病模型，通过对小鼠脂肪细胞中TLR9和KLF4表达的调控来观察炎症信号通路的变化。

研究结果发现，TLR9的激活可通过抑制NF-κB的活性来抑制脂肪细胞中的炎症反应。

TLR9的激活可导致IκBα的磷酸化和降解，进而使NF-κB的核转位减少，抑制NF-κB通路的活性。

此外，研究发现，KLF4在脂肪细胞中的表达水平受到TLR9的调控。

当TLR9被激活时，KLF4的表达水平明显上调，而当TLR9被抑制时，KLF4的表达水平则下降。

进一步研究发现，KLF4的上调可以抑制NF-κB的激活，从而减少炎症因子的释放。

总结而言，本研究揭示了TLR9/KLF4在脂肪细胞NF-κB 炎症信号调控中的重要作用。

TLR9的激活可以通过KLF4的上调来抑制NF-κB的活性。

抑癌基因KLF6在肿瘤中作用机制的研究进展

抑癌基因KLF6在肿瘤中作用机制的研究进展
于宁;关媛媛;田菊霞
【期刊名称】《健康研究》
【年(卷),期】2010(030)002
【摘要】Kruppel样因子6(Kruppel like factor 6,KLF6),是一种在哺乳动物组织中普遍表达的核转录调控因子,参与生长发育、细胞分化、生长信号的转导、细胞增殖、凋亡和血管形成等过程.研究表明,KLF6作为肿瘤抑制基因,在前列腺癌、肝癌、结直肠癌等多种肿瘤中失活、突变或表达下降,在肿瘤的发生发展中起重要作用.文章从KLF6的结构功能、在肿瘤发生发展中的作用以及肿瘤中的失活机制三方面进行综述.
【总页数】5页(P141-145)
【作者】于宁;关媛媛;田菊霞
【作者单位】杭州师范大学基础医学部,浙江杭州310036;杭州师范大学基础医学部,浙江杭州310036;杭州师范大学基础医学部,浙江杭州310036
【正文语种】中文
【中图分类】R730.231
【相关文献】
1.抑癌基因KLF6在肿瘤中的研究进展 [J], 王小萼;汪宏波
2.抑癌基因FHIT在肿瘤发生发展中的研究进展 [J], 王汝楠;林敏敏;齐宏妍
3.大肿瘤抑癌基因1在肿瘤中的研究进展 [J], 乔旭华;付什;张雯;刘双玥
4.抑癌基因BLU在肿瘤中的作用及分子机制研究进展 [J], 黄静;陈佳茹;喻莹;张湘宁;余红兵
5.KLF6在肿瘤中的研究进展 [J], 李娜;佟秀琴
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NF-Y调控KLF4转录对乳腺癌细胞增殖、迁移的影响

NF-Y调控KLF4转录对乳腺癌细胞增殖、迁移的影响曹晓智; 高恬媛; 汪俊茹; 张根葆【期刊名称】《《山东医药》》【年(卷),期】2019(059)031【总页数】5页(P9-13)【关键词】乳腺癌; 核因子Y; Kruppel样因子4; 细胞增殖; 细胞迁移【作者】曹晓智; 高恬媛; 汪俊茹; 张根葆【作者单位】皖南医学院第二附属医院安徽芜湖241000; 皖南医学院病理生理学教研室【正文语种】中文【中图分类】R737.9近年来，我国乳腺癌的发病率呈明显上升趋势，已经成为严重威胁女性健康的恶性肿瘤之一。

乳腺癌细胞的恶性增殖与迁移是造成患者死亡的最主要原因[1]。

但目前对乳腺癌恶性生物学行为的分子机制仍不十分清楚。

有研究通过转录组测序发现，在乳腺癌发生、发展过程中一系列基因的转录水平发生明显改变，而转录因子在基因的转录调控中发挥重要作用[2]。

核因子Y(NF-Y)是一种普遍存在于高等真核生物中的转录因子，可通过结合到基因启动子上的Y-box来调节基因转录，从而促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和迁移等[3]。

有研究报道，乳腺癌组织NF-Y表达上调，其表达上调与患者预后不良密切相关[4]。

Kruppel样因子4(KLF4)是一种含锌指修饰结构的蛋白，在转录起始复合物形成过程中具有先导分子的作用，能够促进转录起始复合物在启动子上的组装[5]。

KLF4能够促进肿瘤细胞的恶性增殖和迁移，作为癌基因发挥相应的生物学功能[6]。

有研究发现，KLF4基因启动子上存在一段Y-box序列，是NF-Y潜在的结合位点[7]。

由此推测，NF-Y能够通过调控KLF4转录，从而促进乳腺癌细胞的恶性增殖和迁移。

但目前缺少相应的研究证实。

2018年2～12月，本研究对NF-Y通过调控KLF4转录来促进乳腺癌细胞的增殖和迁移进行验证。

现报告如下。

1 材料与方法1.1 材料人乳腺癌细胞MCF-7、人胚胎肾上皮细胞HEK293T(以下分别称MCF-7细胞、HEK293T细胞)，美国ATCC全球生物资源中心。

转录因子KLF 4的抗癫痫作用及其机制研究

转录因子KLF_4 的抗癫痫作用及其机制研究癫痫是常见的神经系统疾病, 以大脑神经元异常放电活动引起的暂时性的症状或综合征（例如:强直性抽搐或痉挛性抽搐）为主要特征,通常具有持久性的发作倾向。

癫痫的病因主要是神经系统兴奋与抑制间的失衡, 如神经兴奋性提高及兴奋性、抑制性的神经传导机制失衡。

目前认为, 癫痫的发病机制可能涉及神经递质及其受体功能异常、离子通道功能受损、遗传因素、轴突发芽以及星型胶质细胞异常等。

这些发病机制中涉及到很多基因, 由基因突变或者表达变化引起蛋白表达或功能失常都可能参与癫痫的发病。

虽然已经报道很多基因与癫痫发病密切相关, 但临床上单基因遗传型的癫痫非常罕见, 绝大多数情况是多种基因功能异常和外界因素协同作用的结果。

随着测序技术和CRISPR等基因编辑技术的不断成熟,各种基因在癫痫发病中的作用和致病机理也逐渐被揭秘。

转录因子在基因表达中扮演着重要的角色, 但在癫痫发病机制的研究中关注得较少。

近年来, 研究发现肿瘤相关的转录因子可以参与神经系统疾病的发病。

P53是肿瘤研究中非常广泛的转录因子，能激活参与促进生长停止或细胞死亡的基因。

最近的研究发现P53在癫痫的中具有非常重要的作用。

多种癫痫模型中，包括PTZ癫痫模型、红藻氨酸癫痫模型及顽固性颞叶癫痫患者，发现海马P53表达水平增加。

P53表达增加可介导神经元凋亡、增加癫痫易感性,而P53基因敲除或表达下调后可产生抗癫痫作用。

KLFvsub>4v/sub^ P53的上游蛋白,是转录抑制因子,参与氧化应激、神经炎性反应、神经再生、干细胞分化及细胞凋亡等多个神经生物过程。

海马颗粒细胞轴突（苔藓纤维）发芽是癫痫后海马轴突再生和突触可塑性的重要表现, 引起癫痫易感性增加，KLFvsub>4v/sub>是调控轴突生长最重要的转录因子。

KLFvsub>4v/sub><因敲除后的视网膜神经节细胞在体外和体内视神经损伤后均表现出轴突再生能力增加,KLF<sub>4</sub>过表达后显著降低了海马神经元轴突再生，而在正常生理状态下KLFvsub>4v/sub^轴突再生是抑制的。

中枢神经系统轴突再生机制和相关药物靶点研究

中枢神经系统轴突再生机制和相关药物靶点研究
王悦;张建军
【期刊名称】《国际药学研究杂志》
【年(卷),期】2006(033)004
【摘要】中枢神经系统(CNS)神经损伤后,神经元通过轴突生长得到再生,轴突生长是神经元胞体、生长锥、CNS细胞外微环境、神经元内在生长能力相互作用的结果,本文就轴突再生机制,内、外因对轴突再生的影响,生长锥部位的内外信号整合机制进行阐述,为探讨CNS急性损伤及神经退行性疾病的治疗策略提供新的思路.【总页数】4页(P275-278)
【作者】王悦;张建军
【作者单位】中国医学科学院/中国协和医科大学药物研究所,北京,100050;中国医学科学院/中国协和医科大学药物研究所,北京,100050
【正文语种】中文
【中图分类】R9
【相关文献】
1.中药SSY-B2促进中枢神经系统损伤后轴突再生的分子机制 [J], 陆华宝;李林;安文林;张丽;叶翠飞
2.中枢神经系统轴突再生障碍信号分子的研究进展 [J], 张沁丽;秦新月;彭彦
3.瞬时受体电位6型通道在重大中枢神经系统疾病中病理生理机制及其作为药物靶点的前景 [J], 屈忠伟;张慧;王以政
4.髓鞘相关抑制因子在中枢神经系统轴突再生中的作用 [J], 王养华
5.孤儿核受体Nur77的多功能性及其相关药物靶点作用机制的研究进展 [J], 周波;陈航姿;吴乔
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《2024年KLF4在氧化苦参碱抑制结肠癌细胞增殖中的作用及机制研究》范文

《KLF4在氧化苦参碱抑制结肠癌细胞增殖中的作用及机制研究》篇一一、引言结肠癌是全球范围内一种常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率逐年上升。

近年来，越来越多的研究关注于寻找有效的抗结肠癌药物及其作用机制。

其中，氧化苦参碱作为一种具有广泛生物活性的天然产物，已被证实具有抗肿瘤作用。

而KLF4（Krüppel 样因子4）作为一种重要的转录因子，在肿瘤发生和发展中起着关键作用。

因此，本文旨在探讨KLF4在氧化苦参碱抑制结肠癌细胞增殖中的作用及机制，以期为结肠癌的防治提供新的思路和方向。

二、研究方法1. 材料与试剂实验所用结肠癌细胞株、氧化苦参碱、相关抗体等均采购自专业供应商。

实验中所用试剂均符合实验要求，并经过严格的质量控制。

2. 细胞培养与处理将结肠癌细胞株置于适宜的培养基中，进行细胞培养。

将细胞分为对照组和实验组，实验组细胞用不同浓度的氧化苦参碱进行处理。

3. 实验方法通过MTT法检测细胞增殖情况；利用Western blot技术检测KLF4及相关蛋白的表达水平；采用荧光定量PCR技术检测KLF4及相关基因的转录水平；利用流式细胞术分析细胞周期和凋亡情况等。

三、KLF4在氧化苦参碱抑制结肠癌细胞增殖中的作用实验结果显示，氧化苦参碱能够显著抑制结肠癌细胞的增殖，同时伴随着KLF4的表达水平上升。

进一步的研究发现，KLF4在氧化苦参碱抑制结肠癌细胞增殖过程中发挥了重要作用。

当KLF4被敲除或抑制时，氧化苦参碱对结肠癌细胞的抑制作用明显减弱。

这表明KLF4是氧化苦参碱发挥抗结肠癌作用的关键因子。

四、KLF4在氧化苦参碱抑制结肠癌细胞增殖中的机制研究1. KLF4对相关信号通路的影响通过Western blot技术检测发现，KLF4能够调控多种与肿瘤发生和发展相关的信号通路，如Wnt、NF-κB等。

在氧化苦参碱的作用下，这些信号通路的活性受到抑制，从而发挥抗结肠癌作用。

2. KLF4对相关基因的转录调控荧光定量PCR技术检测结果显示，KLF4能够调控一系列与细胞增殖、凋亡和侵袭等相关的基因的转录。

转录因子 KLF6通过下调 Basigin -2的表达抑制肝癌细胞侵袭转移

转录因子 KLF6通过下调 Basigin -2的表达抑制肝癌细胞侵袭转移王勇强;孙燕;廖成功;黄建国;单莉【期刊名称】《现代肿瘤医学》【年(卷),期】2015(000)009【摘要】目的：检测肝癌细胞中转录因子 KLF6的表达水平，确定 KLF6对肿瘤转移相关基因 Basigin -2的转录调控机制，并探讨其对 Basigin -2介导的肝癌细胞侵袭转移的调控作用。

方法：培养肝癌细胞及正常肝细胞，提取总 RNA，real - time RT - PCR 方法确定 KLF6和 Basigin -2的表达水平。

荧光素酶报告基因系统检测KLF6对 Basigin -2的转录调控作用。

过表达或干涉 KLF6基因，观察Basigin -2表达水平的变化，并用 Tran-swell 方法检测 KLF6对肝癌细胞体外侵袭力的影响。

结果：相对于正常肝细胞，肝癌细胞中 Basigin -2在mRNA 水平表达上调，而 KLF6表达水平下调。

KLF6可以与 Basigin -2启动子区结合，抑制Basigin -2的转录活性。

肝癌细胞中过表达 KLF6可以在 mRNA 水平上抑制Basigin -2的转录表达，而干涉 KLF6则表现为Basigin -2的表达上调。

过表达KLF6可以抑制肝癌细胞的体外侵袭力，相反干涉 KLF6促进了肝癌细胞的侵袭转移。

结论：转录因子 KLF6抑制 Basigin -2的转录激活，KLF6可以抑制 Basigin -2介导的肝癌细胞的侵袭转移。

%Objective:To explore the expression of transcription factor KLF6,determine the regulation of KLF6 on tumor metastasis related gene Basigin - 2 and observe roles of KLF6 on hepatocellular carcinoma cells invasion and metastasis.Methods:Hepatocellular carcinoma cells and normal hepatocytes werecultured. In purified total RNA,ex-pression levels of KLF6 and Basigin - 2 were detected using real - time RT - PCR. The transcriptional regulation of KLF6 on Basigin - 2 were inspected with luciferase reporter assay system. Through overexpressing or interfering KLF6,the expression regulation of KLF6 on Basigin - 2 were observed,and the role of KLF6 on hepatocellular carci-noma cells invasion was explored using in vitro transwell invasion assay. Results:Compared to normal hepatocyte con-trol,the expression levels of Basigin - 2 were obviously up - regulated in mRNA level,however those of KLF6 were down - regulated. Transcription factor KLF6 could bind to genome DNA located on the promoter region of Basigin - 2, and repress Basigin - 2 transcription. Overexpressing KLF6 in HCC cells could inhibit the expression of Basigin - 2, while knocking down KLF6 could up - regulate the expression of Basigin - 2. Overexpressed KLF6 also could inhibit hepatocellular carcinoma cells invasion and metastasis. Conclusion:Transcription factor KLF6 repressed the transcrip-tional regulation of Basigin - 2. KLF6 could inhibit Basigin - 2 mediated hepatocellular carcinoma cells invasion and metastasis.【总页数】5页(P1188-1192)【作者】王勇强;孙燕;廖成功;黄建国;单莉【作者单位】新疆医科大学附属肿瘤医院内一科，新疆乌鲁木齐 830011; 兰州军区乌鲁木齐总医院肿瘤科，新疆乌鲁木齐 830000;兰州军区乌鲁木齐总医院保健科，新疆乌鲁木齐 830000;兰州军区乌鲁木齐总医院肿瘤科，新疆乌鲁木齐830000;兰州军区乌鲁木齐总医院肿瘤科，新疆乌鲁木齐 830000;新疆医科大学附属肿瘤医院内一科，新疆乌鲁木齐 830011【正文语种】中文【中图分类】R735.7【相关文献】1.白藜芦醇通过下调microRNA-151表达抑制肝癌细胞株HepG2细胞活性的研究 [J], 徐凌;王锋;徐选福;莫文辉;黄银实;王兴鹏;郭传勇2.RNA干扰技术下调营养缺乏自噬因子1表达对肝癌细胞侵袭转移能力的影响 [J], 许赤;蔡惠宁;李翠平;陈文捷3.绿原酸通过下调Notch1的表达抑制食管癌细胞的克隆形成和侵袭转移 [J], 詹芸;李瑞;蒋建东;韩燕星4.塞来昔布对人肝癌细胞株HepG2细胞核转录因子-κB活性及蛋白表达的抑制[J], 卢栋;李永华;纪龙;李龙嫚;杜玉开;余红平5.原发性肝癌组织中Kruppel样因子6(KLF6)的表达及其对肝癌细胞增殖的抑制作用 [J], 潘修成;陈智;陈峰;陈晓红;周承;羊正纲因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

KLF2的研究进展

㊃综述㊃D O I :10.3760/c m a .j.i s s n .1673-436X.2013.014.008作者单位:421001衡阳,南华大学附属省马王堆医院(石丹丹);410016长沙,湖南省老年医院呼吸疾病研究所(朱黎明㊁戴爱国)K L F 2的研究进展石丹丹朱黎明戴爱国ʌ摘要ɔ 肺K r üp p e l 样转录因子(K L F 2/L K L F )是锌指K r üp p e l 样转录因子家族成员之一,由于最初发现K L F 2主要在肺内表达因此也称为L K L F ㊂研究表明K L F 2在肺与血管的发育,T 细胞静止㊁活化和迁移中起重要作用㊂近年的研究表明,K L F 2对许多疾病的发生㊁发展起重要作用,尤其对肺部炎性疾病起着至关重要的作用㊂本文就K L F 2的结构和功能及其对疾病的影响作一综述㊂ʌ关键词ɔ 肺K r üp pe l 样转录因子R e s e a r c h p r o gr e s so f K L F 2 S H I D a n -d a n *,Z HU L i -m i n g ,D A IA i -g u o .*P r o v i n c i a l M a w a n g d u i H o s p i t a l a f f i l i a t e d t oU n i v e r s i t y o f S o u t hC h i n a ,H e n g y a n g 421001,C h i n a ʌA b s t r a c t ɔ L u n g K r üp p e l -l i k et r a n s c r i p t i o nf a c t o r (K L F 2/L K L F )i sa m e m b e ro fK r üp p e l -l i k e z i n c f i n g e r t r a n s c r i p t i o n f a c t o r f a m i l y .B e c a u s e i t i s i n i t i a l l y f o u n d t h a tK L F 2e x p r e s s e s i n t h e l u n g s ,i t i s a l s ok n o w na sL K L F .T h es t u d i e ss h o wt h a tK L F 2p l a y sa ni m p o r t a n tr o l e i nt h el u n g an dv a s c u l a r d e v e l o p m e n t ,m a t u r eTc e l ls u r v i v a l ,s t a t i o n a r y ,a n d m i g r a t i o n .R e c e n ts t u d i e ss u g ge s tt h a tK L F 2i s i n v o l v e d i nt h eo c c u r r e n c ea n d d e v e l o p m e n tof m a n y d i s e a s e s ,e s p e c i a l l y p l a y sa v i t a lr o l ei nl u ng i n f l a mm a t o r y d i s e a s e s .Thi sa r t i c l er e v i e w st h es t r u c t u r ea n df u n c t i o no fK L F 2,a n di t s i m pa c to nt h e d i s e a s e .ʌK e y wo r d s ɔ K L F 2 肺K r üp pe l 样转录因子(K L F 2/L K L F )是锌指K r üp p e l 样转录因子家族成员之一,主要在肺表达,在其他器官如心㊁脾㊁骨骼肌和睾丸中表达水平较低㊂K L F 2在细胞的生长㊁分化㊁凋亡,肺与血管的发育,成熟T 细胞的存活㊁静止与迁移中起重要作用㊂K L F 2在胚胎发育中也起着至关重要的作用,靶向干扰K L F 2基因能引起胚胎死亡㊂1 K L F 2的结构K L F 2是锌指K r üp p e l 样转录因子家族(K L F s )成员之一,现发现该家族共有17个成员,按发现的先后顺序分别命名为K L F 1~17,它们广泛表达于各种组织,编码转录激活剂和阻遏蛋白㊂K L F 家族成员在蛋白质C 末端F /Y -X -C -X 2-4-C -X 3-F -X 5-L -X 2-H -X -R /K -X -H 中有3个串联的锌指结构,这个区域是特定D N A 序列的结合区域,结合富含G C (如C A C C C 盒)的组分[1]㊂K L F 蛋白质N 末端是高度可变的,有些含有转录激活剂和(或)阻遏物的特殊区域㊂此外,一些K L F 蛋白质的N 末端含有磷酸化和乙酰化位点,可能有助于调控K L F 活性㊂K L F 2于1995年由A n d e r s o n 等[2]发现,由于它主要存在于肺组织,因此也称为L K L F ㊂位于染色体19p13.1㊂研究表明[3]K L F 2包含一个转录激活域㊁自抑制域和锌指结构域(即特定的D N A 结合域)㊂自抑制域与锌指结构域毗邻,能够独立地抑制其他转录激活剂(如病毒蛋白16)的激活活性,主要通过直接融合到病毒蛋白16㊂敲除自抑制域能使K L F 2成为更有效的转录激活因子㊂同时,过表达K L F 2的自抑制域也能够抑制K L F 2介导的转录激活㊂主要是过表达的自抑制域为协阻遏蛋白提供了连接位点㊂这种协阻遏蛋白为WW P 1,是一种E 3泛素连接酶㊂进一步研究发现[4],WW P 1主要引起K L F 2的泛素化和降解㊂2 K L F 2的功能2.1 K L F 2与T 细胞静止㊁活化和迁移最初发现[5]K L F 2对T 细胞的功能是保持C D 4+或C D 8+T 细胞处于静止期㊂进一步研究发现[6],使急性T 细胞白血病细胞(J u r k a tT 细胞)中的K L F 2过度表达,能减少细胞中蛋白质的合成和表面活化标记表达,减少细胞大小和细胞增殖,从而使细胞处于静止㊃4701㊃国际呼吸杂志2013年7月第33卷第14期 I n t JR e s p i r ,J u l y 2013,V o l .33,N o .14状态㊂敲除K L F2基因,则使细胞很快进入细胞循环的S期㊂K L F2也可通过抑制J u r k a t T细胞D N A合成抑制细胞生长[7],这个作用需要它的激活和抑制区域参与㊂此外,还发现K L F2的G C丰富的S P1-3结合位点能通过上调细胞周期抑制剂p21WA F1/C I P1启动子活性,促进p21WA F1/C I P1蛋白的表达,从而使细胞处于静止期㊂最新研究发现[8], K L F2和抗增殖因子T O B1通过激活淋巴细胞沉默因子二肽基肽酶2的启动子,促进二肽基肽酶2表达,从而使淋巴细胞处于静止期㊂K L F2在T细胞活化中发挥重要作用㊂白介素2 (I L-2)是T细胞活化增殖的一个重要的细胞因子㊂研究发现[9],在T细胞活化的早期,K L F2蛋白降解延迟,引起细胞内的K L F2增加,然后K L F2激活I L-2启动子,从而增加I L-2表达㊂几个小时后, K L F2蛋白降解增加,当T细胞活化后,K L F2表达消失㊂而且,K L F2能影响T细胞的生存㊂干扰K L F2基因[6]能使成熟的C D4+或C D8+T细胞处于活跃状态,并倾向于凋亡㊂研究也证实,K L F2缺陷小鼠易患淋巴细胞减少症㊂此外,K L F2对T细胞的迁移是必不可少的㊂K L F2能直接激活L-选择素和1-磷酸鞘氨醇受体1的启动子,它们的表达对T细胞从胸腺移出㊁归巢到淋巴结至关重要[10]㊂此外[11],K L F2可阻止幼稚T细胞表达炎症趋化因子受体和获取活化T细胞的迁移模式㊂特异性删除淋巴系的K L F2导致血液和二级淋巴器官幼稚T细胞减少,而非淋巴组织幼稚T细胞的数量增加,这些改变与幼稚T细胞的炎性趋化因子受体的改变有关㊂K L F2能抑制一些趋化因子受体的表达,包括C C R3和C C R5[12]㊂因此, K L F2缺陷的T细胞中这些受体表达上调,促进它们从胸腺移出,进入非淋巴网站㊂在γδT细胞中[13],K L F2的缺失导致γδT细胞在胸腺内聚集,其迁移到外周淋巴器官和肠道的能力受损㊂2.2 K L F2与血管 W a n i等在研究K L F2在肺成熟中的作用时发现,剔除K L F2基因的小鼠在妊娠12.5d左右,由于血管壁的完整性受到破坏,出现严重出血和心脏衰竭,继而死于子宫内㊂K u o等发现[14]在胚胎小鼠的9.5d,血管内皮即出现K L F2的表达,但是它并不影响血管生成,K L F2-/-胚胎小鼠死亡的原因主要是血管平滑肌细胞呈现方形,不能形成紧凑的中膜㊂除此之外,内皮细胞出现坏死,平滑肌细胞形成减少,细胞外基质的沉积减少,都使血管中膜形成受阻㊂进一步研究发现[15-16] K L F2在血管内皮细胞的分布也具有差异性,受剪切力水平的影响㊂暴露在高层流剪切力下的健康人体主动脉的内皮细胞,K L F2表达增加㊂而在低层流剪切力作用区域,如主动脉分支髂动脉和颈动脉处,K L F2表达减少或没有表达㊂这些分支领域也易患动脉粥样硬化㊂当培养的内皮细胞受到长时间的高层流剪切力时,K L F2表达也高度上调[17]㊂此外,K L F2还是一种新型的促内皮细胞炎性激活的转录调节剂[18]㊂内皮细胞中K L F2能激活内皮型一氧化氮合酶表达,并增加一氧化氮活性[19],同时能抑制许多促炎因子刺激引起的内皮细胞活化,包括I L-1β㊁肿瘤坏死因子α(T N F-α)㊁脂多糖㊁凝血酶[20]及促炎症分子血管细胞黏附分子1㊁E-选择素分泌[21],从而使内皮细胞处于稳定状态㊂而在炎症条件下,促炎细胞因子如T N F-α和I L-1β能抑制血管内皮K L F2表达,从而促进内皮细胞活化,炎症细胞成功地黏附在内皮细胞上㊂T N F-α抑制K L F2的表达是通过核转录因子κB(N F-κB)和组蛋白乙酰化酶4(H D A C4)或H D A C5协作抑制一个重要的K L F2转录激活剂肌细胞增强因子2 (M E F2)[22]㊂W a n g等[23]发现,层流剪切力对内皮细胞K L F2表达的影响也是通过H D A C5和M E F2途径㊂因此,K L F2是内皮细胞活化的重要调节器㊂2.3 K L F2与肺W a n i等[24]研究发现,K L F2-/ -小鼠在胚胎期12.5d死于子宫内,因此很难研究K L F2在肺发育中的功能,但是通过对照发现, K L F2-/-胚胎在体外可形成肺芽,而野生型和突变胚胎肺芽体外培养时,则可形成支气管分支形态㊂表明,K L F2对肺后期阶段的发育起重要作用㊂最近的研究再次证明了[25],在除草醚诱导肺发育不全中,L K L F在肺发育后期阶段表达下调㊂表明在肺组织形态发育的关键时期,下调L K L F可能损害肺部发育和成熟,导致肺发育不全㊂3K L F2对疾病的影响3.1 K L F2与动脉粥样硬化半合子缺乏的K L F2 (K L F2+/-)小鼠已被证实在A p o E基因缺陷时,增加动脉粥样硬化发生率[26]㊂这是由于半合子缺乏的K L F2小鼠中,增多的巨噬细胞浸润到动脉粥样硬化病变区,同时巨噬细胞中氧化低密度脂蛋白的积累增加㊂由于K L F2半合子小鼠的所有组织表达都减少,包括血管壁的内皮细胞和流通中的白细胞,因此哪种细胞负责加速动脉粥样硬化尚未确定㊂L i n g r e l等[27]使用有条件的基因敲除的方法,确定了K L F2对髓细胞系抗动脉粥样硬化的重要性㊂研究发现,特异性髓细胞系K L F2失活增加动脉粥样硬化的发生,主要是通过增加髓系细胞黏附于血管㊃5701㊃国际呼吸杂志2013年7月第33卷第14期I n t JR e s p i r,J u l y2013,V o l.33,N o.14内皮细胞,引起巨噬细胞和中性粒细胞积聚在动脉粥样硬化区域以促进氧化应激㊂因此,调控K L F2表达将有利于治疗血管炎症性疾病,特别是动脉粥样硬化㊂3.2K L F2与恶性肿瘤K a n n a n-T h u l a s i r a m a n 等[28]发现,K L F2能抑制脂肪酸结合蛋白5表达㊂脂肪酸结合蛋白5又称脂质结合蛋白,在小鼠乳腺癌模型中表达显著增加,暗示K L F2对肿瘤有抑制作用㊂最新研究发现[29],在肿瘤细胞中,K L F2出现迟发的沉默,主要是P o l y c o m b家族蛋白的组蛋白甲基化转移蛋白酶2(E Z H2)引起的转录抑制㊂E Z H2与K L F2结合,与获得三甲基赖氨酸27组蛋白H3和消耗二磷酸丝氨酸R N A聚合酶有关㊂通过R N A干扰或短发夹状R N A E Z H2基因干扰E Z H2基因,发现K L F2表达恢复㊂用K L F2转染E Z H2相关基因沉默的细胞,无论是在体外培养还是种植到裸鼠,都出现显著的抗肿瘤特性,而且裸鼠中肿瘤转移减少,死亡率也降低㊂前列腺或乳腺肿瘤患者当K L F2水平增高,E Z H2水平降低时,整体存活时间缩短㊂因此,K L F2可能能延长肿瘤患者的存活时间㊂3.3 K L F2与肺部炎性疾病研究发现[30],在体外和小鼠肺炎模型中,肺炎双球菌引起K L F2表达增加㊂表达增加的K L F2又能减轻肺炎双球菌引起的炎症反应和减少I L-8的释放㊂当用小分子干扰R N A沉默K L F2时,引起炎症反应增强㊂因此, K L F2在肺炎中可能充当反转录调控因子,调控肺炎链球菌和模式识别受体引起的炎症细胞活化,从而预防肺过度炎症和随后的器官功能衰竭㊂S a a v e d r a等[31]发现,在严重的呼吸道疾病,如囊性纤维化和慢性阻塞性肺疾病,K L F2的表达减少或消失㊂减少的K L F2不能抑制N F-κB表达和I L-8释放,引起中性粒细胞的持续募集,从而导致持久性的炎症反应㊂刘晓燕等[32]发现,在慢性阻塞性肺疾病中,K L F2还能通过调控红系衍生的核因子相关因子2和γ-谷氨酰半胱氨酸合酶来影响疾病的进展㊂长期暴露于污染空气的悬浮微粒中,会引起肺功能受损㊂W u等[33]发现,将野生型小鼠暴露于污染空气的悬浮微粒时,会引起肺K L F2表达降低和N F-κB表达增加㊂S i r t1是一个新的调节K L F2表达的基因㊂激活的S i r t1可通过调节M E F2上调血管内皮细胞中K L F2的表达㊂活化的N F-κB也能抑制M E F2,从而抑制K L F2的表达㊂这些都能抑制肺部炎症的进展,延缓肺纤维化㊂4展望综上所述,K L F2参与肺与血管的发育,成熟T 细胞的存活㊁静止与迁移㊂K L F2表达减少引起巨噬细胞和中性粒细胞积聚到血管内,引起动脉粥样硬化的发生发展㊂在肿瘤患者中,K L F2能延长他们的存活时间㊂K L F2对肺部炎性疾病的作用最为奇妙㊂炎症能引起K L F2的表达增加,K L F2又能抑制炎症的进展㊂但是在肺部慢性疾病中,K L F2的表达却是减少的㊂而在淋巴细胞的发育成熟过程中,K L F2存在一个先增加后减少的过程㊂因此,是不是由于K L F2在肺部的表达失衡才导致慢性炎症的发生发展,还有待我们的进一步研究㊂参考文献[1] R u p p e r t J M,K i n z l e rKW,W o n g A J,e t a l.T h eG L I-K r u p p e lf a m i l y o f h u m a ng e n e s.M o l C e l l B i o l,1988,8:3104-3113.[2] A n d e r s o nK P,K e r nC B,C r a b l eS C,e t a l.I s o l a t i o no f a g e n ee n c o d i n g af u n c t i o n a l z i n c f i ng e r p r o t e i nh o m o l o g o u s t oe r y t h r o 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