第四章 基因突变的生物学效应..
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第⼀章绪论
⼀、单选题（共10道试题，共10分）
1.遗传病的标志性特征是：
A. 先天性
B.传递性
C. 传染性?
D. 遗传物质改变性
E. 家族性
2.属于遗传病的鉴别性特征是：
A. 传染性?
B. 遗传物质改变性
C.传递性
D. 亲缘性
E. 家族性
3.不属于遗传病的性特征是：
A.家族性?
B.亲缘性
C.遗传物质改变性
D.先天性
E.传染性
4.在研究蛋⽩质的基础上，提出分⼦病概念的是 ( )
A. Lyon
B. Mendel
C. Pauling ?
D. Garrod
E. Ingram
5．由环境因素诱导的单基因遗传病是：
A. ⾎友病
B.⽩化病
C. 镰形细胞贫⾎?
D. PKU
E. 唇腭裂
6.Down综合征是：
A. 单基因病
B.多基因病?
C. 染⾊体病
D. 体细胞遗传病
E. mtDNA病
7.⾼⾎压是：
A. 单基因病?
B.多基因病
C. 染⾊体病
D. 体细胞遗传病
E. mtDNA病
8.肿瘤是：
A. 单基因病
B.多基因病
C. 染⾊体病?
D. 体细胞遗传病
E. mtDNA病
9.朊蛋⽩病（PrP）是：
A. 单基因病
B.多基因病
C. 染⾊体病
D. 体细胞遗传病?
E. 传染性遗传病
10⼴义受精卵可以是受精卵卵裂：
A. 全部细胞
B.定向分化的⽣殖细胞?
C. 第三次卵裂内的细胞
D. 第四次卵裂后的细胞
E. 第⼋次卵裂内的细胞
⼆．多单选题（共5道试题，共10分）
1.遗传病的特征多表现为：
A. 先天性?
B.同卵双⽣发病⼀致率⾼单卵双⽣发病⼀致率性?
C. 传染性
D.⾮亲缘性?
E. 家族性
2. 属于多基因遗传病：
第四章 基因突变的生物学效应
三、非酶蛋白分子缺陷导致的分子病
• 分子病（molecular disease）： 通过影响非酶 蛋白分子的结构和数量，从而引发机体细胞的生 物学性状改变，并最终导致机体遗传性状的异常。 比如由某些运输蛋白、免疫蛋白缺陷所引发的疾 病，皆属此类。
• 生化遗传病：代谢病与分子病这两类疾病通称为 生化遗传病。因为二者之间并无本质上的区别， 只是根据相应蛋白质的主要功能特性而进行的一 种相对的划分
蛋白质是基因功能的主要体现者。
Bcr-Abl （9,22) 患者表现为皮肤浅红或白化；
顺式作用元件（cis-acting element）位于同一条DNA链上
• 蛋白质位置异常 基因突变引发未能预测的临床效应：尽管遗传疾病的发生是在一定条件下基因有害突变的必然结果。
二、酶分子异常引起的代谢缺陷 主要细胞激活信号传递途径
急性间隙性卟啉症（acute intermittent porphyria，AIP）
（二）基因突变引起功能蛋白正常 结构的改变
（三）基因突变影响蛋白质的正常 亚细胞定位
• 导肽（leader sequence 或 targeting sequence）突变引起定位错误。
• 继发性定位错误：其它突变引起。如由于 催化甘露糖磷酸化的酶缺陷，结果使得酸 性水解酶不能够正常进入溶酶体，而经由 非正常途径释放积聚于细胞中。
• 除了生殖细胞突变外，体细胞突变也会导 致疾病。
基因突变细胞分子生物学效应
第四章基因突变的细胞分子生物学效应
细胞是机体正常生命活动的根本单位，也是机体疾病发生的病理生理根基。人类疾
病的发生，正是在各样内外环境致病要素作用下，造成机体组织细胞内正常代谢机
能杂乱，以致发生细胞病变的综合表现。
基因是细胞内遗传信息的物质载体；蛋白质是基因功能的主要表达者。亦即，细胞
的全部生命活动现象，最后表达为蛋白质的各样构造特点和功能活动状况。所以，
在以遗传要素为主导要素或主要病因的疾病中，基因突变的直接细胞分子生物学效应，就是改变了由其所编码的多肽链的质量或数目，以致蛋白质的功能构造异样。
而细胞生理活动的异样及机体遗传性状的改变，那么是蛋白质功能构造异样的结果。
Physiological,Genetic,andDevelopmentalHomeostasis Alogicofdiseasemustbebasedonrelationshipsbetweenphysiological,genetic,and developmentalhomeostasisandonprevalentcultures.Susceptibility,madeupofacc umulatingeffectsofgenesandexperiences,becomesadiseasewhoseformdependsonth especificityofthegenesandexperiencesaswellasontheindividualityofontogeny. Theseelements,
whichcanbeseentocomprehendWaddington ’sthreetime----theframes
第二-四章 遗传的分子基础
A→a1 →a2 →…
36
A
a1 a2 …
A→a1 →a2 →…
群体中复等位基因
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3.随机性
• 基因突变不仅是生物界普遍存在的一种遗传事 件，而且，对于任何一种生物，任何一个个体 ，任何一个细胞乃至任何一个基因来说，突变 的发生也都是随机的。只是不同的物种、不同 的个体、不同的细胞或者基因，其各自发生基 因突变的频率可能并不完全相同而已。 • 基因的突变频率简称突变率（mutation rate） 是基因的一种等位形式在某一世代突变成其另 外等位形式的概率。
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一、结构基因组学
• 结构基因组学主要包括四张图，即 – 遗传图 – 物理图 – 转录图 – 序列图
29
二、后基因组时代
• • • • • 比较基因组学（comparative genomics） 工业基因组学（industrial genomics） 药物基因组学（pharmacogenomics） 疾病基因组学（morbid genomics） 蛋白质组学（proteomics）
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（二）重复多拷贝序列
• 简单序列DNA
– 小卫星DNA或VNTR, – 微卫星DNA或STR。
• 中度重复DNA和可动DNA因子
– SINE（ Alu家族）， – LINE（KpnⅠ家族）。
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第四节 基因的生物学特性
《医学遗传学》课程教学大纲
《医学遗传学》课程教学大纲
课程编号：（可暂缺）
课程名称：医学遗传学
英文名称：Medical Genetics
课程类型: 专业基础课必修
总学时：38 学分：2.0 理论课学时：32 讨论课学时：6
适用对象: 临床医学专业本科学生
一、课程的性质和地位
医学遗传学是研究人类疾病与医学关系的科学, 即研究人类遗
传的发生原理、传递规律、诊断、治疗和预防的学科。近年来，随着
细胞遗传学、分子遗传学和分子生物学的发展，推动了医学遗传学学
科发展迅速。人体的发育、分化是细胞中 DNA分子所携带的遗传信
息依照精确的时空程序，逐步表达的结果。当遗传信息改变或其表达
程序出现错误时，就会导致人体某些器官的功能异常，发生疾病乃至
死亡。因此，对人体的认识已从整体水平的生理学和病理学进入到细
胞水平和分子水平认识的时代。这些进展带动了基础医学、临床医学、
预防医学、法医学的发展。对人类基因DNA的结构与功能的研究，已
确认了人类约有25000～30000个基因。重组DNA技术的引入，对人
类疾病已有可能进行基因诊断和基因治疗，为预防遗传病的发生和治
疗开辟了光辉的前景。因此医学遗传学在医学教育中起着日益重要的
作用。医学遗传学是一门重要的基础医学课程，是培养高级医学专业
人才的知识结构和能力的重要组成部分，其任务是通过教学使学生掌
握分析与遗传病相关的知识与能力，为未来基础和临床实践工作奠定
基础。
二、教学环节及教学方法和手段
医学遗传学的教学包括课堂讲授，讨论及实验操作，并通过考试
检验学生的学习效果。其中，课堂讲授是对指定教材部分章节的讲解，
基因突变及其效应
基因突变是遗传信息的变化，可以导致蛋白质功能异常、遗传疾病和人类多 样性。本演示将介绍基因突变的类型、效应、原因、探索方法和应用。
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
基因突变的类型
点突变
单个核苷酸的改变，如替换、 插入或缺失。
缺失突变
片段的丢失，导致蛋白质缺失 或功能改变。
插入突变
额外的核苷酸插入到基因序列 中，产生新的突变。
2
基因工程与转基因技术
利用基因突变与编辑技术，培育具有特定特征的植物和动物。
基因突变的效应
1 影响蛋白质功能
突变可以改变蛋白质的结构或功能，影响生物体的正常生理过程。
2 导致遗传疾病
一些突变会导致遗传疾病的发生，如遗传性疾病和癌症。
3 造成人类多样性
基因突变是人类种群变异的重要原因，造就了人类的多样性。
基因突变的原因
自然突变
突变可以自发发生在DNA复制和维修过程中。
环境诱导的突变
环境因素如辐射和化学物质可导致基因突变。
遗传突变
突变可以通过遗传方式由父母传递给后代。
基因突变的探索方法
DNA测序技术
通过测定DNA序列，揭示基因突变和遗传变异。
突变筛选方法
使用不同的筛选技术，鉴定突变位点和变异。
基因突变的应用
1
遗传疾病的诊断与治疗
通过检测基因突变，帮助诊断遗传性疾病，并制定个体化的治疗方案。
基因突变的效应
（1）堆积产物对机体的直接危害 （2）堆积底物激发代谢旁路开放
○
○
三、非酶蛋白分子缺陷导致的分子病 （自学）
本章小结
第一节 基因突变导致蛋白质功能异常
一、突变导致生成异常蛋白
（一）基因突变影响功能蛋白质的正常生物合成 1．通过原发性损害机制造成对蛋白质合成的影响 2．通过继发性损害机制造成对蛋白质合成的影响
第四章 基因突变的细胞分子生物学效应
阅读与理解
基因是细胞内遗传信息的物质载体；蛋白质是基因 功能的主要体现者。亦即，细胞的一切生命活动现 象，最终体现为蛋白质的各种结构特征和功能活动 状况。因此，在以遗传因素为主导因素或主要病因 的疾病中，基因突变的直接细胞分子生物学效应， 就是改变了由其所编码的多肽链的质量或数量，导 致蛋白质结构功能异常。而细胞生理活动的异常及 机体遗传性状的改变，则是蛋白质结构功能异常的 结果。
二、酶分子异常引起的代谢缺陷
（一）酶与代谢反应的关系
（二）酶缺陷对代谢反应的影响
1．酶缺陷造成代谢底物缺乏 2．酶缺陷导致代谢底（产）物堆积 ① 堆积产物对机体的直接危害 ② 堆积底（产）物激发代谢旁路开放
3．酶缺陷导致代谢终产物缺乏 4．酶缺失导致反馈调节失常
（二）酶缺陷对代谢反应的影响
（二）调节基因突变引起的酶蛋白合成异常
医学遗传学-04基因突变的分子机制英语 PPT课件
Hereditary mutations are carried in the DNA of the reproductive cells. When reproductive cells containing mutations combine to produce offspring, the mutation will be in all of the offspring's body cells.
result in altered gene function that act as a dominant allele and produces a novel phenotype.
Medical Genetics
Medical Genetics
Medical Genetics
When a gene contains a mutation, the protein encoded by that gene is likely to be abnormal.
Medical Genetics
Medical Genetics
Medical Genetics
Medical Genetics
3. Types of mutation effects
(1) Morphological mutations
give rise to altered forms.
第四章 基因突变
• 自发突变：微生物未经人为诱变剂处理或杂交 等生物工程手段而自然发生的突变。 引起自发突变的原因：环境中的物理、化学诱 变因素；微生物自身代谢过程中产生的一些具 诱变作用的物质。 • 诱发突变：人为用化学、物理诱变剂等处理微 生物而引起的突变。
• 突变的分子机制：是DNA分子中的碱基序列或碱 基对数目的改变，或染色体发生变化。 • 突变可以分为基因突变、染色体畸变、染色体组 变。 • 碱基置换和移码突变，碱基置换包括碱基转换和 碱基颠换。
• 2. 先补后切 • 先由具有认别嘧啶二聚体的限制性内切核酸酶，从 二聚体的一边切开DNA链，使带有二聚体的这一段DN A节段往一边分开而成缺口。然后在聚合酶的作用下， 以对应的一段互补单链为模板复制出新的DNA节段， 外切核酸酶把带有二聚体的DNA节段水解切除，由连 接酶把新合成的DNA一端和原有DNA被外切核酸酶水 解的切口处连接，使DNA恢复完整的双链结构。
• （三）突变体的形成 • 诱变剂与DNA接触致使DNA上的碱基发生变化，产生 突变，这一突变经过复制，能稳定地存在，则形成 突变体。
无指纹突变
柑橘体细胞变异
大麦抗性突变
二、突变的修复
• DNA结构被改变后：一种是DNA分子在复制过程中排 除或克服修复系统的作用而成为突变体；另一种是 经修复系统修补后恢复原有DNA分子结构，不能形成 突变体。 • 微生物修复系统：光修复和暗修复（复制前修复和 复制后修复） • 紫外线诱变作用：主要是使DNA单股链上的邻近两个 嘧啶碱基结合形成嘧啶二聚体，DNA链的结构发生变 形，失去碱基正常配对，DNA复制、RNA转录都不能 正常进行，成为一条有缺口的DNA链。
基因突变及其效应
CGU
翻译
精氨酸
精氨酸
➢ 碱基替换发生在编码区可出现的效应：
（ 2 ）错义突变(missense mutation)
指DNA分子中核苷酸置换后改变了mRNA上的遗传密码，从 而导致合成的多肽链中的一个氨基酸被另一个氨基酸所取 代，这种突变称为错义突变。 此时在该氨基酸前后的氨基酸不改变，错义突变的结果可 以使多肽链丧失原有功能。
（ 1 ）同义突变 （same-sense or synonymous mutation ）
✓ 由于密码子具有兼并性，因此，单个碱基置换后，使 mRNA上改变后的密码子与改变前的密码子所编码的氨 基酸保持不变，肽链中出现同一氨基酸。
✓ 故同义突变并不产生突变效应。
DNA 中： GCG
CCA
转录
mRNA中： CGC
2 . 产生遗传易感性 ( genetic susceptibility )。
3 . 造成正常人体生物化学组成的遗传学差 异。这种差异一般对人体没有影响。例如 血清蛋白的类型、ABO 血型，HLA 的不 同类型和各种同工酶型。但是在某种情况 下也会发生严重的后果，例如不同血型间 输血、不同 HLA 型将的同种移植产生排 斥反应等等。
第二节、基因突变的类型和遗传 效应
一 静态突变
生物各世代以相对稳定的频率发生的基因突变称为 静态突变（static mutation）。突变频率一般 在10-6左右。
医学遗传学-总结
医学遗传学
第一章绪论
1、遗传病的特点：
第一、遗传病是垂直传播的，不同于传染病的水平传播。
第二、遗传病的患者在亲祖代与子孙中是以一定数量比例出现的，患者与正常者有一定的数量关系。
第三、遗传病是先天性的但不是所有的先天性疾病都是遗传病（如孕妇妊娠时风疹感染在成患儿的先天性心脏病）同时也不是所有的遗传病都在出生时都表现出来（如亨廷顿氏病）
第四、遗传病往往呈现出家族聚集性。但不是所有的有家族聚集性的疾病都是遗传病（如某些与饮食习惯有关的疾病）。第五、遗传病的传染性。由于朊病毒的发现，现代遗传病的概念得到了进一步的拓展。PrP基因的突变会影响蛋白质的构象称为蛋白折叠病。错误折叠的蛋白可以诱导正常蛋白的变化所以也具有传染性。故从这个角度来讲遗传病也有传染性。
2、遗传病的分类可以分为：
1.单基因病
⏹常染色体显性AD
⏹常染色体隐性AR
⏹性染色体显性XD
⏹性染色体隐性XR
2.多基因病
3.染色体病
4.体细胞遗传病（这类疾病包括恶性肿瘤、自身免疫缺陷、衰老等。传统意义上的遗传病不包括这种）
5.线粒体疾病
第三章基因突变
1、一切生物细胞内的基因都能保持其相对稳定性，但在一定内外因素的影响下，遗传物质就可能发生变化，这种遗传物质的变化及其所引起的表型改变称为突变（mutation）。
2、基因突变的特征：多向性（同一基因座上的基因可独立发生多次不同的突变而形成复等位基因）、重复性、随机性、稀有性（在自然状态下发生突变的频率很低）、可逆性（可以发生回复突变）、有害性、突变（多数是有害的）
3、基因突变可以分为：自发突变、诱发突变。增加突变率的物质称为诱变剂。
mg104突变基因的分子细胞生物学效应
第四章基因突变的分子细胞生物学效应
人体疾病是细胞病变的综合反映，而细胞病变则是细胞在致病因素的作用下，组成细胞的若干分子相互作用的结果。生物因素、理化因素和遗传因素都可能通过各种途径影响到细胞内的成分，从而导致细胞病变。在以遗传因素作为病因的疾病中，基因突变改变了该基因所编码的多肽链的数量和质量；而染色体畸变同样也是改变了相应基因所编码的多肽链的数量和质量。因此，从疾病的发生来说，基因突变和染色体畸变所引发的分子细胞生物学效应是相同的，差别在于基因突变往往仅涉及一个或几个基因所编码的多肽链；而染色体畸变则影响到的几个、几十个甚至数千个基因所编码的多肽链。因此染色体畸变所引起的疾病常更严重；所涉及的机制也更复杂。本章原则性地介绍基因突变所引起的细胞及分子生物学效应。
Physiological, Genetic, and Developmental Homeostasis
A logic of disease must be based on relationships between physiological, genetic, and developmental homeostasis and on prevalent cultures. Susceptibility, made up of accumulating effects of genes and experiences, becomes a disease whose form depends on the specificity of the genes and experiences as well as on the individuality of ontogeny. These elements, which can be seen to comprehend Waddington’s three time frames----the present, the lifetime, and the biological past, in an arrangement that allows the physician to analyze each case according to the individual array of constituents, which is to say, to the individuality of the case, which itself should help in the choice of treatment. Is it not also plausible that so individual an analysis of a patient’s disease must lead the doctor to observe the specificity of the patient as a person?
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表4-1 突变与疾病的关系
突变涉 及的 步骤
核苷酸序 列 mRNA 多肽 三维空间 构象 生物学功 能
原发损害
病例
继发性损害
病例
转录、RNA剪切 翻译 多肽链折叠 亚单位聚合、亚 细胞定位 蛋白质降解
珠蛋白生成障碍性贫 血、HPFH 珠蛋白生成障碍性贫 血 LDL受体突变2型 胶原形成缺陷 Tay-S百度文库chs病
二、酶分子异常引起的代谢缺陷 • （一）酶与代谢反应的关系
主要细胞激活信号传递途径 主要细胞激活信号传递途径
转录的调节 翻译的调节 翻译后修饰 亚单位聚合和亚细胞定 位的调节 蛋白质降解的调节
急性间隙性卟啉症 急性间隙性卟啉症 Ehlers-Danlos综 合征 Zellweger综合征、 I细胞病 未知
（一）基因突变影响功能蛋白质 的正常生物合成
顺式作用元件（cis-acting element）位于同一条DNA链上 反式作用因子（trans-acting factor）位于不同的DNA链上
急性间隙性卟啉症（acute intermittent porphyria，AIP）
（二）基因突变引起功能蛋白正常 结构的改变
（三）基因突变影响蛋白质的正常 亚细胞定位
• 导肽（leader sequence 或 targeting sequence）突变引起定位错误。 • 继发性定位错误：其它突变引起。如由于 催化甘露糖磷酸化的酶缺陷，结果使得酸 性水解酶不能够正常进入溶酶体，而经由 非正常途径释放积聚于细胞中。
图4-4 影响蛋白质功能而产生多种分 子细胞生物学效应的突变
三、突变导致组织细胞蛋白表达类型的改变
• 奢侈蛋白（luxury protein）突变：影响多是局部的。如： 非洲俾格米人缺乏IGF1信号传导途径 • 持家蛋白（housekeeping protein）突变：一般较严重， 也可以显示组织特异性。
（四）突变影响功能性辅基基团或辅助因子 与蛋白质结合或解离的突变
（五）突变影响蛋白质分子与其功能性亚基 及其他因子之间结构组成关系的突变
二、突变导致蛋白产生的异常功能效应
• 功能丢失突变（loss-of-function mutation）： 杂合性丢失（Lost of heterogeneity） • 功能增强突变（gain-of-function mutation）： 点突变和基因扩增。 • 新特征突变（novel property mutation）
• 除了生殖细胞突变外，体细胞突变也会导 致疾病。
体细胞突变
• 杂合性丢失（Loss of heterogeneity）
• 基因扩增（Gene Expansion）
第一节 基因突变导致蛋白质功能异常
• 蛋白质含量异常 1.调节序列突变，引起目标基因的含量上升或者 下降。如：蓝眼睛。miRNA 2.基因扩增， Her 2 3.终止密码提前出现，无效基因。 • 蛋白质功能异常 1. α1-AT，2. Her-2 激活突变，3. 异位重组 Bcr-Abl （9,22) • 蛋白质位置异常 CCR5: CCR5-Δ32, Dorminant Negative (显性 阴性）
四、突变蛋白的分子细胞病理学效应与相应 临床表型之间的关系
• 同一基因的不同突变产生不同的临床表型：同一 基因座上的同一个基因，如果发生不同的突变形 式，往往会产生不同的临床表型而表现为遗传的 异质性。
• 基因突变引发未能预测的临床效应：尽管遗传疾 病的发生是在一定条件下基因有害突变的必然结 果。然而，在很多情况下，我们却又无法估计和 预测到某一基因突变是否能够，或者应该还是不 应该引起这样或那样的生理生化异常及与之相应 的临床表型效应。
第四章 基因突变的细胞分子 生物学效应
• 细胞是机体正常生命活动的基本单位，也 是机体疾病发生的病理生理基础。 • 基因是细胞内遗传信息的物质载体；蛋白 质是基因功能的主要体现者。 RNA也发挥 了一定的作用。tRNA，RNA亚基，miRNA， RNA酶。
• 所有的遗传病其本质都是DNA突变引起的。 • 由于人体细胞生化反应的复杂性，所以DNA 突变致病的机理也各不相同，很难简单完 美的加以分类。
microRNA (miRNA): over 1000 found in human genome 1.A small non-coding RNA molecule (ca. 22 nucleotides) functions in 2.Transcriptional and post-transcriptional regulation of gene expression. 3.Encoded by eukaryotic nuclear DNA, miRNAs function via base-pairing with complementary sequences within mRNA molecules, usually resulting in gene silencing via translational repression or target degradation.
第二节 基因突变引起性状改变 的分子生物学机制
“中心法则”：它扼要地阐明了核酸、蛋白质两类生物大分子之间 的相互关系及细胞内遗传信息的传递、表达过程。DNA分子中储存、 蕴藏的遗传信息，经过转录、翻译，得以传递到肽链中去。而后者 再进一步形成具有生物功能活性的蛋白质，并最终表现为细胞的结 构和功能性状。这种信息语言的转换和表达过程，不但是基因控制 正常遗传性状发育最基本的分子生物学机制，也是基因突变引起各 种性状异常和临床疾病发生的基本机制。
一、基因突变引起酶分子的异常 • 结构基因突变所引起的酶分子组成与结构 的改变； • 调节基因突变所导致的酶合成异常；
• 如果这种基因突变发生于生殖细胞或受精 卵中，就有可能传递给后代个体，从而产 生相应的先天性代谢缺陷（inborn errors of metabolism）或遗传性酶病 （hereditary enzymopathy）。