第四章 基因突变的生物学效应..
生物基因突变
生物基因突变生物基因突变是指在生物体的基因组中发生的突变现象。
基因突变可以是遗传物质DNA序列的改变，也可以是基因组的结构变异，甚至是染色体级别的变化。
这些突变可以是自发发生的，也可以是由外界因素引起的。
1. 自然发生的基因突变自然发生的基因突变是指在生物体繁殖过程中自然而然地发生的突变。
这些突变可能是由DNA复制过程中的错误导致的，或者是由DNA修复过程中的不完全修复引起的。
此外，环境辐射和化学物质等外界因素也可能导致基因突变的发生。
2. 人工诱导的基因突变人工诱导的基因突变是指通过外界手段有意诱发的基因突变。
科学家们可以利用物理、化学或生物学方法来人为地引起基因突变，从而改变生物体的性状。
例如，利用化学物质诱导植物突变，可以获得新的花色、叶形或者抗病性等特性。
3. 基因突变的影响基因突变可能对生物体的性状和功能产生明显的影响。
一些突变可能导致基因功能的完全丧失或改变，从而引起严重的遗传病变。
然而，有些基因突变可能只对生物体的某个性状产生轻微的改变，甚至毫无影响。
4. 基因突变在进化中的作用基因突变在生物进化中起着重要的作用。
基因突变的累积可以导致新的遗传变异，并为自然选择提供了遗传变异的物质基础。
一些有利的突变可能通过自然选择逐渐在种群中得以传播，并对物种的适应性产生重要影响。
5. 基因突变的应用基因突变在科学研究和应用中具有广泛的用途。
通过人工诱导基因突变，科学家们可以研究基因的功能和调控机制，揭示基因与性状之间的关系。
此外，基因突变还可以被应用于农业育种和基因治疗等领域，为人类社会带来巨大的经济和医疗效益。
总结：生物基因突变是生物体基因组中发生的突变现象。
它既可以是自然发生的，也可以是人工诱导的。
基因突变可以对生物体的性状和功能产生影响，而在进化中起着重要的作用。
此外，基因突变还在科学研究和应用中具有广泛的用途。
对于我们来说，了解基因突变的原因、影响和应用，有助于我们更好地理解生物的进化和生命的奥秘。
基因突变及其效应
基因突变的类型
点突变
指DNA分子中一个或少数几个 碱基对的替换或缺失，导致基
因结构的改变。
插入突变
指DNA分子中插入一段额外的 碱基序列，导致基因结构的改 变。
缺失突变
指DNA分子中一段碱基序列的 缺失，导致基因结构的改变。
重复突变
指DNA分子中一段重复序列的 异常扩增或重复，导致基因结
构的改变。
04 基因突变的实例
镰状细胞贫血症
总结词
镰状细胞贫血症是一种由基因突变引起的遗传性疾病，会导致红细胞变形并堆 积在血管中，引起疼痛、感染和器官损伤。
详细描述
镰状细胞贫血症是由β-珠蛋白基因突变引起的血红蛋白异常，导致红细胞呈镰 刀状。这种异常的红细胞容易在血管中聚集形成血栓，影响血液循环，引发疼 痛、器官损伤甚至死亡。
遗传性疾病的发病机制
基因突变是许多遗传性疾病的发病机制之一。这些疾病可能由单个基因的突变引起，也可 能涉及多个基因的相互作用。
遗传性疾病的类型
基因突变导致的遗传性疾病包括但不限于代谢性疾病、神经性疾病、免疫性疾病和先天性 畸形等。这些疾病可能具有家族聚集性或散发性特征。
遗传性疾病的预防和治疗
了解基因突变与遗传性疾病的关系有助于疾病的早期筛查、诊断和干预。通过遗传咨询、 产前诊断和基因治疗等方法，可以降低遗传性疾病的发生风险或改善患者的生活质量。
适应性进化
基因突变可以产生新的等位基因，为生物体提供适应环境 变化的遗传变异。这些变异在自然选择的作用下得以保留 和传播，促进生物的适应性进化。
生物多样性
基因突变是生物多样性的重要来源之一。不同物种和种群 间的基因突变差异导致其适应性、生态位和进化路径的分 化，从而形成丰富多彩的生物世界。
遗传变异和突变的原因和效应有哪些
遗传变异和突变的原因和效应有哪些遗传变异和突变是生物学中常见的现象，它们对物种的进化和适应性起着重要的作用。
本文将探讨遗传变异和突变的原因及其产生的效应。
一、遗传变异的原因1. 遗传基因遗传基因是遗传变异的重要原因之一。
不同个体之间的基因组成会导致遗传变异，从而影响个体的表型特征。
2. 基因突变基因突变是遗传变异的主要原因之一。
基因突变是指基因序列在复制过程中发生的错误或者受到外部环境因素的影响而发生改变。
例如，受到放射线辐射或者化学物质的影响，细胞的DNA序列可能发生突变。
3. 染色体畸变染色体畸变也是引起遗传变异的重要原因之一。
染色体的结构异常或数量异常都会导致遗传变异。
例如，染色体缺失、染色体重复、染色体片段交换等都会引起遗传变异。
二、遗传变异的效应1. 物种适应遗传变异可以增加物种的适应性。
在物种适应环境的过程中，适应性有利的遗传变异会得到保留并传递给后代，这使得物种可以更好地适应环境的变化。
2. 进化遗传变异是物种进化的重要推动力。
通过遗传变异，物种可以在进化的过程中逐渐适应和改变，使得物种的适应性得到提高。
3. 多样性遗传变异导致了个体之间的差异性，从而增加了生物的多样性。
这种多样性不仅在单个物种内部存在，也在不同物种之间存在，进一步促进了物种的进化和生态系统的稳定。
三、突变的原因1. 外部环境因素外部环境中的放射线、化学物质等可以引发细胞中的基因突变。
这些突变可能会导致DNA序列的改变，从而产生突变。
2. 遗传突变某些突变可能是由于遗传物质本身的异常或者传递错误导致的。
例如，在DNA复制过程中可能发生复制错误，导致新生代细胞的基因序列出现突变。
四、突变的效应1. 疾病和异常突变可能会导致基因功能的改变，从而引发一些疾病和异常。
例如，突变可能导致某些基因失去功能，进而导致遗传疾病的发生。
2. 进化突变为物种的进化提供了新的遗传变异。
在自然选择的作用下，有利的突变可能会被保留和传递给后代，从而推动物种的进化过程。
第二-四章 遗传的分子基础
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真核生物的结构基因
侧翼序列 （上游）
编码区
侧翼序列 （下游）
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外显子与内含子接头
• 割裂基因结构中外显子-内含子的接头区是一高 度保守的一致顺序，称为外显子-内含子接头。 • 每一个内含子的两端具有广泛的同源性和互补 性，5′端起始的两个碱基是GT，3′端最后的 两个碱基是AG，通常把这种接头形式叫做GTAG法则（GT-AG rule）。这两个顺序是高度 保守的，在各种真核生物基因的内含子中均相 同。
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四、基因表达的调控 • 真核生物基因表达调控是通过多阶段水 平实现的，即转录前、转录水平、转录 后、翻译和翻译后等五个水平。
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第五节 人类基因组计划
“人类基因组计划（human genome project ，HGP）”是20世纪90年代初开始的全球范围 的全面研究人类基因组的重大科学项目。 HGP是由美国科学家Dulbecco在1985年率 先提出的，旨在阐明人类基因组DNA 3.2×109 核苷酸的序列，发现所有人类基因并阐明其在 染色体上的位置，破译人类全部遗传信息，使 得人类第一次在分子水平上全面地认识自我。
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（二）割裂基因
• 真核生物的结构基因是割裂基因（split gene） ，由编码序列（外显子，exon）和非编码序列 （内含子，intron）组成，二者相间排列。 • 每个割裂基因中第一个外显子的上游和最末一 个外显子的下游，都有一段不被转录的非编码 区，称为侧翼序列（flanking sequence）。
A
a1 a2 …
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复等位基因（multiple alleles）
• 遗传学上把群体中存在于同一基因座上， 决定同一类相对形状，经由突变而来，且 具有３种或３种以上不同形式的等位基因 互称为复等位基因。
《医学遗传学》课程教学大纲
《医学遗传学》课程教学大纲课程编号：（可暂缺）课程名称：医学遗传学英文名称：Medical Genetics课程类型: 专业基础课必修总学时：38 学分：2.0 理论课学时：32 讨论课学时：6适用对象: 临床医学专业本科学生一、课程的性质和地位医学遗传学是研究人类疾病与医学关系的科学, 即研究人类遗传的发生原理、传递规律、诊断、治疗和预防的学科。
近年来，随着细胞遗传学、分子遗传学和分子生物学的发展，推动了医学遗传学学科发展迅速。
人体的发育、分化是细胞中 DNA分子所携带的遗传信息依照精确的时空程序，逐步表达的结果。
当遗传信息改变或其表达程序出现错误时，就会导致人体某些器官的功能异常，发生疾病乃至死亡。
因此，对人体的认识已从整体水平的生理学和病理学进入到细胞水平和分子水平认识的时代。
这些进展带动了基础医学、临床医学、预防医学、法医学的发展。
对人类基因DNA的结构与功能的研究，已确认了人类约有25000～30000个基因。
重组DNA技术的引入，对人类疾病已有可能进行基因诊断和基因治疗，为预防遗传病的发生和治疗开辟了光辉的前景。
因此医学遗传学在医学教育中起着日益重要的作用。
医学遗传学是一门重要的基础医学课程，是培养高级医学专业人才的知识结构和能力的重要组成部分，其任务是通过教学使学生掌握分析与遗传病相关的知识与能力，为未来基础和临床实践工作奠定基础。
二、教学环节及教学方法和手段医学遗传学的教学包括课堂讲授，讨论及实验操作，并通过考试检验学生的学习效果。
其中，课堂讲授是对指定教材部分章节的讲解，结合CAI课件、利用启发式教学，帮助学生理解教学的重点、难点内容；讨论课是根据医学遗传学学科的特点而设立的，学生在讨论课上运用前期知识，对各种遗传病例进行分析，总结，并提出相应的遗传咨询方案，是对学生综合能力的培养；实验课是教师在实验室里，指导学生对学科领域中一些必要的实验技术进行操作、观察和分析，并要求总结书写实验报告。
基因突变——精选推荐
漫长的生物自然历史进化过程中，其中一些有利的或中性的突变，会随着生物的世代繁衍、交替而得以逐渐的稳定与累积。
这些突变的基因以及由此所引起的遗传性状变化，不仅是同种生物遗传性状多样性的根本渊源，而且也为不同物种的演化提供了丰富的原材料，并通过自然选择的作用而成为促进生物种系系统发育与不同种群产生、形成的原动力；而那些有害的突变基因，则会导致各种遗传性疾病的发生，构成和增加群体的遗传负荷。
发生在体细胞中的基因突变，即体细胞突变（somatic mutation），虽然不会传递给后代个体，但是却能够通过突变细胞的分裂增殖而在所产生的各代子细胞中进行传递，形成突变的细胞克隆（clone），成为具有体细胞遗传学特征的肿瘤病变甚或癌变的细胞组织病理学基础。
基因突变，一般具有以下几种主要特性：１．多向性任何基因座（locus）上的基因，都有可能独立地发生多次不同的突变而形成其新的等位基因，这就是基因突变的多向性。
譬如，在不同条件下，位于染色体某一基因座上的基因A可突变为其等位基因a1；也可以突变为a2或者a3、a4．．．．．．a n等等其他等位基因形式，从而形成所谓的复等位基因（multiple alleles）。
遗传学上把群体中存在于同一基因座上，决定同一类相对性状，经由突变而来，且具有３种或３种以上不同形式的等位基因互称为复等位基因。
如大家所熟知的人类ABO血型系统，就是由位于9q34这一区域同一个基因座上的I A、I B和i三种等位基因形式所构成的一组复等位基因所决定的。
２．重复性基因突变的重复性是指：已经发生突变的基因，在一定的条件下，还可能再次独立地发生突变而形成其另外一种新的等位基因形式。
亦即，对于任何一个基因位点来说，其突变并非仅囿于某一次或某几次的发生，而是会以一定的频率反复发生。
例如：某一基因座上的基因A可突变为其等位基因a；基因a有可能独立地发生突变形成其新的等位基因a1；同样地，a1也可能再次地发生突变而形成其另外的等位基因a2；a2还可能突变为a3．．．．．．，就其最终的群体遗传学效应而言，基因重复突变与基因多向突变的结果相似，也是群体中复等位基因存在的主要成因之一。
基因突变的效应
四、突变蛋白的效应与表型的关系
（一）基因内不同突变可产生不同表型 （二）突变引发未能预测的临床效应
第二节 突变致性状改变的分子机制
（讲授/掌握）
一、基因突变引起酶分子的异常
（一）结构基因突变致酶蛋白结构异常
① 酶的活性完全丧失； ② 酶稳定性降低，易被降解而失去活性 ③ 酶与底物亲和性降低，代谢反应延滞 ④ 酶与辅助因子亲和性下降，影响活性 （二）调节基因突变致酶蛋白合成异常
①基因是细胞内遗传信息的物质载体； ②蛋白质 是基因功能的主要体现者。亦即，细胞的一切生命 活动现象，最终地体现为蛋白质的各种结构特征和 功能活动状况。因此，在以遗传因素为主导因素或 主要病因的⑤疾病中， ③基因突变的直接细胞分 子生物学效应，就是改变了由其所编码的多肽链的 质量或数量，导致④蛋白质结构功能异常。而细胞 生理活动的异常及机体遗传性状的改变，则是蛋白 质结构功能异常的结果。
（五）突变影响蛋白分子与亚基及其他因子之间结构组成关系 1．影响蛋白质各组成亚单位之间相互组装的原发性突变 2．导致组装后复合蛋白功能结构失常的继发性突变
二、突变导致蛋白产生异常功能效应
（一）功能丢失突变 （二）功能增强突变 （三）新特征形成突变
三、突变导致组织细胞蛋白表达类型的改变
（一）奢侈蛋白突变 （二）持家蛋白突变
（二）基因突变引起功能蛋白正常结构的改变 1．基因突变对蛋白质结构的原发性损害 2．基因突变对蛋白质结构的继发性损害
（三）基因突变影响蛋白质的正常亚细胞定位 1．影响蛋白质细胞内转运的原发性缺陷 2．影响蛋白质细胞内转运的继发性缺陷
（四）突变影响功辅基基团或辅助因子与蛋白质结合或解离 1．影响辅助因子与蛋白质结合／解离的原发性突变 2．影响辅助因子与蛋白质结合／解离的继发性突变
复旦大学上海医学院医学遗传学名词解释
医学遗传学名词解释第一章绪论1.medical genetics（医学遗传学）是用人类遗传学的理论和方法研究遗传病从亲代到子代的特点和规律、起源和发生、病理机制、病变过程及其与临床关系（诊断、治疗和预防）的一门综合性学科。
2.genetic disease（遗传病）细胞内的遗传物质在数量、结构和功能方面发生改变所引起的疾病。
其发生需要有一定的遗传基础；通过这种基础，能按一定方式传给后代。
在现代医学中，遗传病的概念有所扩大，逐渐强调环境因素所起的作用。
3.somatic cell genetic disorder（体细胞遗传病）是指只能在特异的体细胞中发生的遗传病，不能在世代间垂直传递。
体细胞基因突变是此类疾病发生的基础。
主要包括恶性肿瘤、白血病、自身免疫缺陷病、衰老等。
在经典的遗传病的概念中，并不包括此类疾病。
4.recurrence risk（再发风险率）是指病人所患的遗传病在家系亲属中再次发生的风险率。
第二章人类基因1.gene（基因）是DNA（或RNA）分子上具有遗传效应的特定核苷酸序列，是细胞内遗传物质的结构和功能单位，可以通过细胞内RNA和蛋白质的合成，决定生物的性状。
2.genome（基因组）是指包含在该生物的DNA（部分病毒是RNA）中的全部遗传信息的总和，也就是单倍体细胞中的全部基因的总和。
人类基因组包括核基因组和线粒体基因组。
3.solitary gene（单一基因）也称单一序列。
是指在一个单倍体基因组中只有一个拷贝的基因。
4.gene family（基因家族）许多基因不是完全单拷贝，属于若干个相似基因的家族，它们进化来源相同，结构、功能相似，称基因家族。
它们可以紧密排列在一起，形成一个基因簇；也可以分散在同一染色体的不同位置，或者存在于不同的染色体上的，各自具有不同的表达调控模式。
5.pseudogene（假基因）是一种畸变基因，其核苷酸序列和有正常功能的基因有很大的同源性；但由于突变而不能表达，因而没有功能。
第四章 第二节基因突变及其对人类的影响
1第四章 人类遗传的分子基础第二节 基因突变及其对人类的影响1、理解基因突变的概念；2、掌握基因突变的类型及特点；3、了解基因突变对人类的影响。
基因突变的概念；基因突变的类型及特点。
启发、引导教材及参考书复习：表现型与基因型的关系：表现型基因型+ 环境条件 （改变） （改变） （改变）新课引入：生物体遗传性状的改变就是生物的变异。
【资料1】“爱美之心，人皆有之”随着整容医疗水平的的日臻完善，人们可以根据自己的喜好，“制造”美丽，雕塑形体。
“人造美女”结婚后所生的孩子一定会像她一样的美丽吗？为什么呢？【资料2】在北京培育的优质甘蓝品种，叶球最大的有3.5KG，当引种到拉萨后，由于昼夜温差大、日照时间长、光照强，叶球可重达7KG左右。
但再引回北京后，叶球又只有3.5KG。
为什么会这样呢？【资料3】在种植花卉时，发现红花的后代出现了蓝紫花，蓝紫色花的后代仍是蓝紫色。
这种现象是哪类变异呢？不可遗传的变异：（仅仅由环境不同引起，遗传物质没有改变，生物变异的类型：不能进一步遗传给后代。
）可遗传的变异：基因突变（由于生殖细胞中遗传物质发生基因重组了改变，其后代将继承这种改变）染色体变异第二节基因突变及其对人类的影响【问题1】：过去有效的农药，为什么现在就不起作用了呢？解析：因为我们通过变异产生了不同类型啊！【问题】：科学家在研制针对SARS冠状病毒的疫苗时遇到的主要困难是什么？解析：基因突变基因突变是摩尔根于1910年首先肯定的现象, 在大量红眼果绳中发现了一只白眼突变果绳。
231、概念：DNA 分子中发生碱基对的增添、缺失和替换，而引起的基因结构的改变。
【案例1】 镰刀型细胞贫血症镰刀型贫血症是一种遗传病。
它是一种异常血红蛋白病。
一旦缺氧，患者红细胞变成长镰刀型。
解析：正常人的红细胞是中凹的圆饼状，而镰刀型细胞贫血症患者的红细胞却成弯曲的镰刀状，这样的红细胞容易破裂引起溶血性贫血，甚至造成死亡。
1956年，英格拉姆等人用酶将正常的血红蛋白和镰刀型细胞的血红蛋白在相同条件下切成肽段，通过电泳对二者进行分析，发现有一个肽段的位置不同。
基因突变
种类
碱基置换突变 移码突变
缺失突变(deletion)
插入突变 (insertion)
英文：subsititution
BU诱发的突变指DNA分子中一个碱基对被另一个不同的碱基对取代所引起的突变，也称为点突变（point mutation）。点突变分转换和颠换两种形式。如果一种嘌呤被另一种嘌呤取代或一种嘧啶被另一种嘧啶取代则称 为转换（transition）。嘌呤取代嘧啶或嘧啶取代嘌呤的突变则称为颠换（transversion）。由于DNA分子中有 四种碱基，故可能出现4种转换和8种颠换（见上图）。在自然发生的突变中，转换多于颠换。
某一基因位点的一个等位基因发生突变，不影响另一个等位基因，即等位基因中的两个基因不会同时发生突 变。
①隐性突变：当代不表现，F2代表现。 ②显性突变：当代表现，与原性状并存，形成镶嵌现象或嵌合体。
同一生物不同个体之间可以多次发生同样的突变。
影响
同义突变 错义突变
无义突变 终止密码突变
同义突变（same sense mutation）：碱基置换后，虽然每个密码子变成了另一个密码子，但由于密码子的 简并性，因而改变前、后密码子所编码的氨基酸不变，故实际上不会发生突变效应。例如，DNA分子模板链中GCG 的第三位G被A取代，变为GCA，则mRNA中相应的密码子CGC就变为CGU，由于CGC和CGU都是编码精氨酸的密码子， 故突变前后的基因产物（蛋白质）完全相同。同义突变约占碱基置换突变总数的25﹪。
1958年S.本泽发现噬菌体T4的rⅡ基因中有特别容易发生突变的位点──热点，指出一个基因的某一对核苷 酸的改变和它所处的位置有关。
1959年E.佛里兹提出基因突变的碱基置换理论，1961年F.H.C.克里克等提出移码突变理论（见遗传密码）。 随着分子遗传学的发展和DNA核苷酸顺序分析等技术的出现，已能确定基因突变所带来的DNA分子结构改变的类型， 包括某些热点的分子结构，并已经能够进行定向诱变。
医学遗传学重点归纳
医学遗传学重点归纳第一章人类基因与基因组第一节、人类基因组的组成1、基因就是遗传信息的结构和功能单位。
2、基因组是是细胞内一套完整遗传信息的总和，人类基因组包含核基因组和线粒体基因组单拷贝序列串联重复序列按dna序列的拷贝数相同，人类基因组高度重复序列反向重复序列重复序列短分散核元件中度重复序列长分散核元件3、多基因家族是指由某一祖先经过重复和所变异产生的一组基因。
4、假基因就是基因组中存有的一段与正常基因相近但无法抒发的dna序列。
第二节、人类基因的结构与功能1、基因的结构包含：（1）蛋白质或功能rna的基因编码序列。
（2）就是抒发这些结构基因所须要的启动子、增强子等调控区序列。
2、割裂基因：大多数真核细胞的蛋白质编码基因是不连续的编码序列，由非编码序列将编码序列隔开，形成割裂基因。
3、基因主要由外显子、内含子、启动子、增强子、沉默子、终止子、隔绝子共同组成。
4、外显子大多为结构内的编码序列，内含子则不为编码序列。
5、每个内含子5端的两个核苷酸都是gt，3端的两个核苷酸都是ag，这种连接方式称为gt--ag法则。
6、外显子的数目等同于内含子数目提1。
7、启动子分成1类启动子（含有gc碱基对，调控rrna基因的编码）、2类启动子（具备tata盒特征结构）、3类启动子（包含a、b、c盒）。
第三节、人类基因组的多态性1、人类基因组dna多态性存有多种类型，包含单核苷酸多态性、填入\\缺位多态性、拷贝数多态性。
第二章、基因突变变异就是指生物体在一定内外环境因素的促进作用和影响下，遗传物质出现某些变化。
基因突变即可出现在生殖细胞，也可以出现在体细胞。
第一节、基因突变的类型一、碱基置换：就是指dna分子多核苷酸链中的某一碱基或碱基对被另碱基或碱基对转让、替代的变异方式，通常又称点变异。
包含：1、同义突变：替换发生后，虽然碱基组成发生变化，但新旧密码子具有完全相同的编码意义。
同义突变并不产生相应的遗传学表观效应。
基因突变及其效应
（-）点突变
碱基替换
同义突变 错义突变 无义突变 终止密码突变 剪切位点突变 调控序列突变
小的插入/缺失
（二）片段突变
缺失 重复 重排
（一）碱基替换
➢ 碱基替换 : 指一个碱基对被另一个不同的 碱 基 对 所 替 换 ， 为 DNA 分 子 中 单个碱基的改变。
转换(transition)：同类碱基之间的替换，即 嘌呤取代嘌呤、嘧啶取代嘧啶。
DNA 链： TTC mRNA 链： AAG
赖
ATA GTG AUU UAU CAC UAA
酪 组 终止
DNA 链： TTC ATT GTG mRNA 链： AAG UAA
赖 终止
AUU
（ 4 ）终止密码突变 ( termination codon mutation )
当DNA分子中的一个终止密码发生突变，成 为编码氨基酸的密码子的时候，多肽链的合成将 继续进行下去，肽链的延长直至遇到下一个终止 密码子方才停止，因而形成了延长的异常肽链， 这种突变称为终止密码突变。
基因突变及其 效应
第一节 基因突变
1 、突变 ( mutution )
突变是指遗传物质(DNA序列)发生了改变。 广义的突变可以分为两类：
（1） 染色体畸变(chromosome aberration)，即染色体结构和数目的改变；
（2） 基因突变 (gene mutation)。
狭义的突变，仅指一般的基因突变。 基因突变是指基因的核苷酸顺序、种类和 数目发生改变，仅仅涉及DNA 分子中的单个碱 基改变者称为点突变( point mutation );涉 及多个碱基的还有缺失，重复和插入。
6 . 致死突变。导致死胎、自然流产或者出生后 夭折等。
基因突变的细胞分子生物学效应
第四章基因突变的细胞分子生物学效应细胞是机体正常生命活动的基本单位，也是机体疾病发生的病理生理基础。
人类疾病的发生，正是在各种内外环境致病因素作用下，造成机体组织细胞内正常代谢机能紊乱，以至发生细胞病变的综合表现。
基因是细胞内遗传信息的物质载体；蛋白质是基因功能的主要体现者。
亦即，细胞的一切生命活动现象，最终体现为蛋白质的各种结构特征和功能活动状况。
因此，在以遗传因素为主导因素或主要病因的疾病中，基因突变的直接细胞分子生物学效应，就是改变了由其所编码的多肽链的质量或数量，导致蛋白质的功能结构异常。
而细胞生理活动的异常及机体遗传性状的改变，则是蛋白质功能结构异常的结果。
第一节基因突变导致蛋白质功能异常基因突变对蛋白质所产生的影响可表现在以下几个方面：①直接影响了相关功能蛋白质的生物合成；②导致蛋白质产生异常的功能效应；③导致组织细胞蛋白质表达类型的改变；④涉及到蛋白质的分子细胞生物学效应与相应临床表型之间的关系。
通过对这些机制的认识，将有助于较为深入地理解基因突变导致遗传病发生的分子细胞生物学途径。
一、突变导致生成异常蛋白基因突变是蛋白质突变的根本原因；而突变蛋白（mutant protein）的形成，则是基因突变的结果和表现形式。
基因突变影响正常蛋白合成，导致细胞功能损害并引起机体疾病发生的两种基本的机制是：①突变影响、干扰了RNA的正常转录以及转录后的修饰、剪辑；或直接改变了被编码的多肽链中氨基酸的组成和顺序，从而使其正常功能丧失，即所谓的原发性损害（primary abnormalities）；②突变并不直接影响或改变某一条多肽链正常的氨基酸组成序列，而是通过干扰该多肽链的翻译合成过程；或翻译后的修饰、加工；甚至通过对蛋白质各种辅助因子的影响，间接地导致某一蛋白质功能的失常。
相对于原发性损害机制，其被称之为继发性损害（secondary abnormalities）（表4-1）。
表4-1 突变与疾病的关系突变涉及的步骤原发损害病例继发性损害病例核苷酸序列转录、RNA剪切地中海贫血、HPFH 转录的调节急性间隙性卟啉症mRNA 翻译地中海贫血翻译的调节急性间隙性卟啉症多肽多肽链折叠LDL受体突变2型翻译后修饰Ehlers-Danlos综合征三维空间构象亚单位聚合、亚细胞定位胶原形成缺陷亚单位聚合和亚细胞定位的调节Zellweger综合征、I细胞病生物学功能蛋白质降解Tay-Sachs病蛋白质降解的调节未知（一）基因突变影响功能蛋白质的正常生物合成１．通过原发性损害机制造成对蛋白质合成的影响原发性损害机制对蛋白质合成的影响，其表现形式之一是：突变造成了某些蛋白质合成的异常减少。
基因突变的遗传学效应
基因突变的遗传学效应
（1）错义突变：是因DNA分子中碱基对被取代，突变基因mRNA 中相应密码子所编码氨基酸被另一种所取代。
（2）无义突变：是由于碱基取代、缺失或插入后使得编码某种氨基酸的密码子变成了终止密码子，导致蛋白质翻译过程被提前终止。
（3）同义突变：是由于遗传密码的简并性，使突变前后相应密码子编码同一氨基酸。
（4）移码突变：是指DNA序列中发生单碱基、多个碱基或DNA 片段的缺失或插入，导致突变点后三联密码阅读框改变。
（5）基因突变使正常剪接位点消失或产生新的位点，导致mRNA 剪接错误。
基因突变对生物遗传的影响
基因突变对生物遗传的影响“基因突变”这个词在科幻小说中似乎比较常见。
但实际上，基因突变是生物发生进化和变异的重要途径。
在本文中，我们将探讨基因突变对生物遗传的影响。
什么是基因突变？基因突变通常是指某个基因序列发生了变异或者突变的情况。
基因突变有很多种类，其中最常见的是单核苷酸多态性（SNP）。
一个SNP突变只影响一个核苷酸的位置（比如C变成了T），而不影响整个基因的结构。
除了SNP之外，还有一些更严重的基因突变，如缺失、插入、倒位、易位、重复等。
基因突变如何影响遗传？基因突变可以影响生物的遗传，从而导致许多不同的效应。
这些效应可以包括：1. 功能变异如果一个基因的序列被修改，它可能会影响基因的功能和表达水平。
某些变异可能会让基因失去功能，这可能会导致生理上的问题或疾病。
而另一些变异可能会增加基因的功能，例如使一个酶变得更加有效率。
2. 易感性有些基因突变可能会导致人们易受某些疾病的影响。
例如，在乳腺癌研究中，已确定了某些遗传变异是致病的。
3.变异的积累基因突变的积累可以影响一个族群或物种的特性和适应性。
例如，在人类演化中，已经发现了许多基因突变，从而导致了人类的生理特性的进化。
4. 突变的遗传一些基因突变可能会对后代的遗传产生影响。
在不影响健康的情况下，这些变异可能会增加生物的多样性并促进自然选择。
5. 突变的积累某些基因突变可能会导致其他基因的变异。
这可能会导致不良选择（例如致病性基因随着时间的推移变得更加普遍），或者也可能是它们稀有性的良好例子，为进化提供了新的可能性。
基因突变和模因演化现在，让我们进一步探讨基因突变和模因演化之间的关系。
模因是指人类传统、习俗或行为的普遍表现。
类似于基因，它们还存在模因突变，这可能是其扩散或排斥的进化原因之一。
像遗传和基因突变一样，模因突变也可以增加模因的适应性，或使其失去意义。
比如，一种运动或饮食习惯（例如瑜伽或素食）可能因某个时代对其的重视而传播。
然而，变化的价值在不同的时代和不同的人群中也会发生变化，这可能会导致模因的消失或重新出现。
遗传学知识：基因突变和基因水平选择的作用
遗传学知识：基因突变和基因水平选择的作用基因是生命的基本单位，它决定了个体的形态、生物化学特性和生命活动。
基因突变是指基因发生了随机的不可预测的突变，这种突变可能会对诸如遗传信息、蛋白质功能等方面产生深远的影响。
而基因水平选择则是指基因在进化过程中的选择，一些基因会得到进一步提升和累积，而另一些则会退化或被淘汰，这种选择会使得群体在进化过程中适应环境并有多样性。
基因突变是不可避免的，随着时间的推移，基因的随机突变会逐渐累积。
其中一些突变可能没有影响，而另一些可能会导致一系列不良效应，如疾病的发生。
例如，人类基因组中有许多已知的突变，这些突变可能会导致癌症、肌肉萎缩、神经系统失调等一系列的疾病。
而一些有益的变异则可以赋予生物新的生存优势，例如在鸟类羽毛上发现的色素基因，不仅能够让鸟类获得更鲜艳的色彩来吸引异性，还可以提高鸟类抗菌能力，提高生存率。
不同类型的基因突变包括点突变、插入/删除、倒位和重复。
其中，点突变是最常见的，它包括单核苷酸突变和多核苷酸突变。
单核苷酸突变指的是基因中某个位置的碱基被替换成另一种碱基，可能导致蛋白质结构或功能的改变。
多核苷酸突变是指基因中连续几个位置的碱基被改变，常常导致蛋白质结构或功能发生全面的改变。
基因水平选择则是指在群体进化过程中，对于不同的基因具有选择的作用。
在基因水平选择的作用下，一些基因会被保留和发扬，而其他一些则会被淘汰和削弱。
这种选择可能会带来不同的结果，因此具有多样性和适应性。
例如，人类具有大脑认知能力这一共性，但是针对不同的环境、文化和社会形态，不同的种族和个体的大脑也会具有不同的进化特性。
这种进化，从遗传学上来看就是基因水平的进化，表现在人类群体中就是物种的适应性和多样性。
基因水平选择的影响作用于生物的不同层面，例如影响了基因表达的量和时机、蛋白质的结构和功能等。
基因种类的数量和类型也受到基因水平选择的限制。
这使得生物具有适应环境的能力，避免了物种的单一化和灭绝。
医学遗传学-总结
医学遗传学第一章绪论1、遗传病的特点：第一、遗传病是垂直传播的，不同于传染病的水平传播。
第二、遗传病的患者在亲祖代与子孙中是以一定数量比例出现的，患者与正常者有一定的数量关系。
第三、遗传病是先天性的但不是所有的先天性疾病都是遗传病（如孕妇妊娠时风疹感染在成患儿的先天性心脏病）同时也不是所有的遗传病都在出生时都表现出来（如亨廷顿氏病）第四、遗传病往往呈现出家族聚集性。
但不是所有的有家族聚集性的疾病都是遗传病（如某些与饮食习惯有关的疾病）。
第五、遗传病的传染性。
由于朊病毒的发现，现代遗传病的概念得到了进一步的拓展。
PrP基因的突变会影响蛋白质的构象称为蛋白折叠病。
错误折叠的蛋白可以诱导正常蛋白的变化所以也具有传染性。
故从这个角度来讲遗传病也有传染性。
2、遗传病的分类可以分为：1.单基因病⏹常染色体显性AD⏹常染色体隐性AR⏹性染色体显性XD⏹性染色体隐性XR2.多基因病3.染色体病4.体细胞遗传病（这类疾病包括恶性肿瘤、自身免疫缺陷、衰老等。
传统意义上的遗传病不包括这种）5.线粒体疾病第三章基因突变1、一切生物细胞内的基因都能保持其相对稳定性，但在一定内外因素的影响下，遗传物质就可能发生变化，这种遗传物质的变化及其所引起的表型改变称为突变（mutation）。
2、基因突变的特征：多向性（同一基因座上的基因可独立发生多次不同的突变而形成复等位基因）、重复性、随机性、稀有性（在自然状态下发生突变的频率很低）、可逆性（可以发生回复突变）、有害性、突变（多数是有害的）3、基因突变可以分为：自发突变、诱发突变。
增加突变率的物质称为诱变剂。
4、诱变因素：1.物理因素a)紫外线（嘧啶二聚体，光复活修复（photoreactivation repair），哺乳动物没有）b)电离和电磁辐射（DNA链的断裂与染色体链的断裂；染色体重排、染色体结构改变）所引起的修复为：●超快修复：修复速度极快，在适宜条件下，大约2分钟内即可完成修复。
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急性间隙性卟啉症（acute intermittent porphyria，AIP）
（二）基因突变引起功能蛋白正常 结构的改变
（三）基因突变影响蛋白质的正常 亚细胞定位
• 导肽（leader sequence 或 targeting sequence）突变引起定位错误。 • 继发性定位错误：其它突变引起。如由于 催化甘露糖磷酸化的酶缺陷，结果使得酸 性水解酶不能够正常进入溶酶体，而经由 非正常途径释放积聚于细胞中。
一、基因突变引起酶分子的异常 • 结构基因突变所引起的酶分子组成与结构 的改变； • 调节基因突变所导致的酶合成异常；
• 如果这种基因突变发生于生殖细胞或受精 卵中，就有可能传递给后代个体，从而产 生相应的先天性代谢缺陷（inborn errors of metabolism）或遗传性酶病 （hereditary enzymopathy）。
表4-1 突变与疾病的关系
突变涉 及的 步骤
核苷酸序 列 mRNA 多肽 三维空间 构象 生物学功 能
原发损害
病例
继发性损害
Hale Waihona Puke 病例转录、RNA剪切 翻译 多肽链折叠 亚单位聚合、亚 细胞定位 蛋白质降解
珠蛋白生成障碍性贫 血、HPFH 珠蛋白生成障碍性贫 血 LDL受体突变2型 胶原形成缺陷 Tay-Sachs病
• 除了生殖细胞突变外，体细胞突变也会导 致疾病。
体细胞突变
• 杂合性丢失（Loss of heterogeneity）
• 基因扩增（Gene Expansion）
第一节 基因突变导致蛋白质功能异常
• 蛋白质含量异常 1.调节序列突变，引起目标基因的含量上升或者 下降。如：蓝眼睛。miRNA 2.基因扩增， Her 2 3.终止密码提前出现，无效基因。 • 蛋白质功能异常 1. α1-AT，2. Her-2 激活突变，3. 异位重组 Bcr-Abl （9,22) • 蛋白质位置异常 CCR5: CCR5-Δ32, Dorminant Negative (显性 阴性）
microRNA (miRNA): over 1000 found in human genome 1.A small non-coding RNA molecule (ca. 22 nucleotides) functions in 2.Transcriptional and post-transcriptional regulation of gene expression. 3.Encoded by eukaryotic nuclear DNA, miRNAs function via base-pairing with complementary sequences within mRNA molecules, usually resulting in gene silencing via translational repression or target degradation.
四、突变蛋白的分子细胞病理学效应与相应 临床表型之间的关系
• 同一基因的不同突变产生不同的临床表型：同一 基因座上的同一个基因，如果发生不同的突变形 式，往往会产生不同的临床表型而表现为遗传的 异质性。
• 基因突变引发未能预测的临床效应：尽管遗传疾 病的发生是在一定条件下基因有害突变的必然结 果。然而，在很多情况下，我们却又无法估计和 预测到某一基因突变是否能够，或者应该还是不 应该引起这样或那样的生理生化异常及与之相应 的临床表型效应。
转录的调节 翻译的调节 翻译后修饰 亚单位聚合和亚细胞定 位的调节 蛋白质降解的调节
急性间隙性卟啉症 急性间隙性卟啉症 Ehlers-Danlos综 合征 Zellweger综合征、 I细胞病 未知
（一）基因突变影响功能蛋白质 的正常生物合成
顺式作用元件（cis-acting element）位于同一条DNA链上 反式作用因子（trans-acting factor）位于不同的DNA链上
第四章 基因突变的细胞分子 生物学效应
• 细胞是机体正常生命活动的基本单位，也 是机体疾病发生的病理生理基础。 • 基因是细胞内遗传信息的物质载体；蛋白 质是基因功能的主要体现者。 RNA也发挥 了一定的作用。tRNA，RNA亚基，miRNA， RNA酶。
• 所有的遗传病其本质都是DNA突变引起的。 • 由于人体细胞生化反应的复杂性，所以DNA 突变致病的机理也各不相同，很难简单完 美的加以分类。
图4-4 影响蛋白质功能而产生多种分 子细胞生物学效应的突变
三、突变导致组织细胞蛋白表达类型的改变
• 奢侈蛋白（luxury protein）突变：影响多是局部的。如： 非洲俾格米人缺乏IGF1信号传导途径 • 持家蛋白（housekeeping protein）突变：一般较严重， 也可以显示组织特异性。
二、酶分子异常引起的代谢缺陷 • （一）酶与代谢反应的关系
主要细胞激活信号传递途径 主要细胞激活信号传递途径
（四）突变影响功能性辅基基团或辅助因子 与蛋白质结合或解离的突变
（五）突变影响蛋白质分子与其功能性亚基 及其他因子之间结构组成关系的突变
二、突变导致蛋白产生的异常功能效应
• 功能丢失突变（loss-of-function mutation）： 杂合性丢失（Lost of heterogeneity） • 功能增强突变（gain-of-function mutation）： 点突变和基因扩增。 • 新特征突变（novel property mutation）
第二节 基因突变引起性状改变 的分子生物学机制
“中心法则”：它扼要地阐明了核酸、蛋白质两类生物大分子之间 的相互关系及细胞内遗传信息的传递、表达过程。DNA分子中储存、 蕴藏的遗传信息，经过转录、翻译，得以传递到肽链中去。而后者 再进一步形成具有生物功能活性的蛋白质，并最终表现为细胞的结 构和功能性状。这种信息语言的转换和表达过程，不但是基因控制 正常遗传性状发育最基本的分子生物学机制，也是基因突变引起各 种性状异常和临床疾病发生的基本机制。