药物毒理学18907
药物毒理学的基本原理
药物毒理学的基本原理第一章药物毒理学的基本原理第一节概述一、药物毒理学药物毒理学(Drug toxicology)是研究药物在一定条件下对生物体的损害作用，并对药物毒性作用进行定性、定量评价以及对靶器官毒性作用机理研究的一门科学。
它研究的内容包括对药物的一般毒性、特殊毒性以及对靶器官的毒性作用机理研究，通过这些研究为正确评价药物的安全性、危害性提供科学依据，对临床的安全用药具有重要意义。
二、药物毒理学研究目的1）．了解药物的毒性反应2）．确定药物毒作用的靶组织或靶器官(target organ) 进而确定药物毒性作用的机制3）．确定毒性作用的剂量范围一个药物在临床上表现的是治疗作用还是毒性作用往往是由剂量来决定的，临床医生都知道，只有安全的医生而从来就没有安全的药物，而这种安全的医生来源于对药物毒理学这部分知识的详尽了解。
4）．了解药物的毒性作用是否具有可变性一个药物的毒性是否可逆，在停药或采取某些治疗后被毒性作用所损害的正常的生理功能是否可以恢复也是至关重要的问题之一，在新药的开发中也是决定一个药物命运的重要依据之一。
5）．研究解毒药及药物中毒后的解救措施6）．通过对动物实验的重复给药，为阐明药物的毒性作用及疗效机制提供线索7）．为生命科学提供资料由于药物毒理学在上述几个方面研究的深入，也可以补充或更新遗传学，分子生物学领域的知识。
8）．开发新药三、药物毒理学研究的意义1．正确理解药物和毒物的辩证关系2．从药品是一种特殊的商品来看待药物毒理学的意义，涉及药品的特殊性3．从经济学角度考虑药物毒理学研究的意义四、药物毒理学的任务药物毒理学担负着现有的和新生产的药物对健康影响的安全评价，探讨药物对靶器官的毒性作用机理和对人的危害及防止发生危害的安全剂量。
五、药物毒理学研究的内容1．药物对靶器官毒性作用机理的研究2．对药物进行一般毒性试验的研究它包括急性毒性试验、长期毒性试验和局部毒性试验。
3．对药物进行特殊毒性试验的研究它包括生殖毒性试验(一般生殖试验、致畸试验、围产期试验)、致突变试验、致癌试验、药物依赖性试验及毒性试验中的病理学检查。
药物毒理学
第一章：绪论（记）掌握药物毒理学的概念和特点，与药理的区别特点药物毒理学：是研究药物对机体有害交互作用的科学。
它包括两方面的内容：一是研究药物对机体的有害作用及规律，称为药物毒效动力学；二是机体对产生有害作用的药物的处置，称为药（毒）代动力学，即研究机体对其吸收、分布、代谢和排泄的规律。
与药理学区分特点？★药理学：主要研究药物的有效性与合理应用★药物毒理学：研究药物的安全性（毒性）。
药理学是研究药物与机体相互作用及其规律的科学，其主要目的在于研究药物的有效性和安全性，指导临床合理用药。
而药物毒理学只研究药物对机体产生的毒性作用、毒理学机制以及药物中毒的防治措施，从而更有针对性地对药物安全应用和风险防范提供服务。
第2章药物（毒物）效应动力学（看一看）药物的毒性作用参数1、绝对致死剂量（LD100）指引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。
2、半数致死剂量（LD50）指引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。
3、最小致死剂量（MLD,LD01）指引起一组受试实验动物个别死亡的剂量或浓度。
4、最大非致死剂量（LD0）指不引起一组受试实验动物死亡的最大剂量或浓度。
5、观察到有害作用的最低剂量(lowest observed adverse effect level, LOAEL)6、未观察到有害作用剂量(no observed adverse effect level，NOAEL)阈剂量和最大无作用剂量阈剂量（threshold dose）指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量，又称为最小有作用剂量（minimal effect level,MEL）。
急性阈剂量（acute threshold dose, Limac）为与化学物质一次接触所得。
慢性阈剂量（chronic threshold dose, Limch）则为长期反复多次接触所得。
毒作用带（toxic effect zone）是表示化学物质毒性和毒作用特点的重要参数之一，分为急性毒作用带与慢性毒作用带急性毒作用带（acute toxic effect zone,Zac）为半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示为：Zac=LD50/Limac（Zac值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，则说明引起死亡的危险性小。
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第 1 章绪论1.什么是药物毒理学？它主要包括哪两方面的研究？药物毒理学是研究药物与机体的有害交互作用及作用规律的科学，它既研究药物对机体的有害作用及作用机制，即药物毒效动力学，又称药物毒效学；也研究机体对产生毒性作用的药物的处置动态变化及规律，包括产生毒性作用的药物在体内随时间发生的量和质的变化，即药物毒代动力学，又称药物毒代学。
第 2 章药物毒效动力学详见教材第 3 章药物毒代动力学详见教材第 4 章药物对肝脏的毒性作用1.药物引起肝损伤的类型主要有哪些？其常见的药物是什么？⑴肝细胞死亡⑵脂肪肝⑶胆汁淤积⑷肝血窦损伤⑸肝纤维化和肝硬化⑹肝脏肿瘤。
常见药物：①抗微生物药：如四环素②激素类药：如性激素③抗癫痫药：如苯妥英钠④调节血脂药：如他汀类⑤非甾体抗炎药：如对乙酰氨基酚⑥全身麻醉药：如氟烷⑦抗肿瘤药物⑧中草药及中成药。
2.药物肝脏损伤的作用机制：①药物在肝脏的代谢（耗竭体内还原型谷胱甘肽）②破坏细胞骨架③ 线粒体损伤④胆汁淤积⑤炎症和免疫反应。
第 5 章药物对肾脏的毒性作用1.药物对肾脏毒性作用按损伤部位分有哪些类型？药源性肾损害表现有哪些临床综合征？请分别举例代表药物。
（一）按损伤部位分类：①肾小球损伤（肾小球是肾单位中药物暴露的起始部位）：如嘌呤霉素②肾小管和集合管损伤（近端小管是药物致肾损伤的最常见损伤部位）：如氨基糖苷类③肾乳头损伤：如非甾体抗炎药④肾间质损伤：如青霉素⑤肾血管损伤：如环孢素。
（二）按临床表现分类：①急性肾衰竭：如氨基糖苷类②慢性肾衰竭：如非甾体抗炎药③急性间质性肾炎：如B内酰胺类④慢性间质性肾炎：如非甾体抗炎药、顺铂⑤梗阻性肾病：如磺胺⑥肾性尿崩症：如两性霉素B。
2.常见的具有潜在肾毒性的药物有哪些？⑴抗生素类：如氨基糖苷类（新霉素的肾毒性最强，链霉素的肾毒性最低）⑵非甾体类抗炎药（NSAIDS：如阿司匹林、对乙酰氨基酚（短期服用NSAIDS亭药后通常可逆转，长期服用引发以肾乳头坏死为特征的镇痛剂肾病，是一种不可逆的病变）⑶免疫抑制剂：如环孢素⑷ 抗肿瘤药：如顺铂⑸对比剂⑹血管紧张素转换酶抑制剂⑺利尿药和脱水药⑻生物制剂⑼中药。
药物毒理学绪论
第一章药物毒理学绪论药物毒理学（drug toxicology）：研究药物对机体的毒性反应、中毒机制及其防治方法的一门独立的学科，它也是药理学研究不可缺少的内容之一。
✹是研究药物对生命有机体有害作用的科学✹是毒理学的分支学科之一✹是一门与药学、药理学、临床药物治疗学密切相关和交叉的药学边缘学科。
第一节毒理学概述毒理学 (toxicology) ：传统毒理学：研究外源化学物对生物体损害作用的学科。
现代毒理学：以毒物为工具，在实验医学和治疗学的基础上，发展为研究化学、物理和生物因素对机体的损害作用、生物学机制、危险度评价和危险度管理的科学。
一、毒理学简史:(一)古代与中世纪毒理学✹萌芽 5000前(3000-2000 B.C)，有文字记载约3500年历史。
✹最早的毒物研究开始于1500 B.C，人类最早的医书、古埃及的《埃伯斯草文稿》已记载了700多种的毒物和药物，如毒芹、铅和锑等。
✹公元50年希腊医生迪奥斯克理德斯（Dioscorides)所著的《药物论》,把毒物分成动物、植物和矿物，描述配图，成为之后16世纪毒物的主要资料。
✹我国明朝初的《本草纲目》等也记载了有关毒物。
如砒石、钩吻、乌头、番木鳖等。
(二 )启蒙时代毒理学✹产业革命前由于社会上中毒、误服——法医毒理学化学药物的合成——药物毒理学✹产业革命后(19世纪)工业革命快速发展，职业中毒——工业毒理学(三 )现代毒理学✹二次世界大战药品、农药、工业化学物生产的大量增加，毒理学研究亦应运而生。
✹ 20世纪20年代许多药物毒性事件的发生，形成了毒理学研究的雏形：砷中毒、氨基比林退热、 2,4二硝基酚减肥、磺胺事件等。
✹ 20世纪50年代，FDA对毒理学的职能开始加强✹ 20世纪60年代，震惊世界的“反应停事件”极大地推动了毒理学科学的发展。
1.现代毒理学特点：✹研究范围不断扩大，合作研究机构应运而生。
✹研究内容不断深入，并取得了一些突破性进展。
药物毒理学：是一门关于研究
1.药物毒理学：是一门关于研究药物对机体有害作用的科学。
2.毒性反应：指在剂量过大或药物在体内蓄积过多时，对用药者靶组织发生的危害性反应3全身毒性：药物被吸收进入循环分布于全身产生效应。
4血脑屏障：是保护脑部免受血液循环中有毒物质损伤的天然屏障，对维持脑内环境稳定起着重要作用5发育毒性:指出生前经父体和母体接触外源性理化因素,引起的在子代到达成影响经呼吸道吸收的毒性1.肺泡表面积大（100-200㎡）:气体和挥发性药物直接进入肺泡，吸收迅速。
2.血流量大。
3.避免了肝脏的首关效应。
4.对呼吸系统的毒性作用。
5.溶解度越大，药物对机体潜在毒性越大。
6.肺泡壁与毛细血管壁及间质总厚度约1mm肾是药物毒性靶器官的原因（1）血流丰富：肾脏每分钟的血流量占心输出量的1/4,流经肾小球的血浆约有1/3被滤过。
在体内循环的任何药物或毒物都会很快、并且以较高的量到达肾脏;（2）肾小管浓缩：经肾小球滤过的药物,在肾小管中被浓缩，99%的水分被重吸收，尿液毒性增强，从而引起肾损害;（3）尿液pH经常变化：某些药物随着PH值的改变,可在变酸的小管中沉淀并阻塞正常尿流。
（4）也可以进行生物转化：某些药物在肾脏代谢后活化使毒性反而增加。
;（5）免疫复合物易沉着：抗体和抗原的反应沉积在肾小球上。
易产生过敏反应。
药物呼吸系统毒性作用与常见类型一、抑制呼吸:急性中毒致死(吗啡)、抑制呼吸中枢(巴比妥类)、引起呼吸肌麻痹(筒箭毒碱);二、呼吸道反应:鼻塞(甲基多巴)、喉头水肿(最严重，与药物剂量大小无关，如β-内酰胺类抗生素)、哮喘(青霉素)、咳嗽(卡托普利);三、肺水肿(能够对肺损伤的药物);四、肺炎及肺纤维化(博来霉素);五、肺气肿;六、肺栓塞;七、肺出血(抗凝血药);八、肺动脉高血压(减肥药);九、肺癌;十肺脂质沉积(胺碘酮)药物对肝脏损害机制（1）肝细胞死亡。
许多肝脏毒性药物可以直接损伤肝细胞，大致细胞变性坏死。
药物所致的肝细胞损伤的毒性机制一般有：脂质过氧化(可卡因)、不可逆地与大分子结合(对乙酰氨基酚)、钙超负荷(氟烷)、免疫反应(双氯芬酸);（2）脂肪肝:当脂质含量超过总重量的5%时称为脂肪肝或脂肪变性。
药物毒理学
新药临床前毒理学评价毒理学：是研究毒性物质对机体的有害作用及其发生、机制、结果以及危害因素的科学。
主要用于对外源性物质的安全性评价和危险性评估。
药物毒理学：是研究药物对生命有机体有害作用的科学，用于新药临床前安全性评价、临床试验及临床合理用药。
研究人类在应用药物防病治病过程中，药物不可避免地导致的机体局部或全身病理学改变，甚至引起不可逆的损伤或致死作用；同时也研究对机体有害作用的发生、机制、结果及危险因素的科学。
包括新药临床前安全性评价，临床试验及临床合理用药等方面。
药物毒理学的基本目的：•认识并掌握药物的毒性作用，为临床安全用药提供科学依据；• 以在用药过程中避免或减轻这些有毒作用的发生。
药物不良反应（adverse reaction)：凡是不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的有害反应统称为药物不良反应。
包括：副反应、后遗效应、停药反应、毒性反应、变态反应、特异质反应、致癌性、致畸性、致突变性；毒性作用分类1、毒性反应(toxic reaction )在治疗剂量下不出现，仅在剂量过大、用药时间过长或体内药物蓄积过多时才出现的反应。
2、变态反应(allergic reaction)机体对药物的不正常免疫反应，非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合后，经过敏化过程而发生的反应。
也称过敏反应(hypersensitive reaction)。
• 特点：因药因人而异，与药物效应及剂量无关，用药理拮抗药解救无效。
3、特异质反应（idiosyncrasy）用药者有先天性遗传异常，对某些药物反应特别敏感，出现的反应性质可能与常人不同。
药理遗传异常所致。
•特点：与药物的固有药理作用基本一致、严重程度与剂量成比例。
4、致癌性（carcinogenesis）属于长期用药产生的毒性，包括遗传毒性致癌物、非遗传毒性致癌物。
（可以是迟发效应）5、生殖毒性和发育毒性（(reproductive and developmental toxicity）生殖毒性：针对育龄人群，用药后对生殖系统及与生育相关的神经或内分泌系统产生的毒性。
药物毒理学知识点归纳(精华版)
造成损害的部位，才是药物毒理毒性靶器官。
描述毒理学：通常仅直接考虑药物毒性的结果，为药物安全性评价和其他常规需要而提供毒理学信息2机制毒理学：通过药物对细胞或组织产生毒性的生理生化改变研究，阐明药物对机体毒性作用的机制3管理毒理学：基于描述毒理学和（或）机制毒理学提供的资料，并通过系统的毒性研究明确特定受试药物是否能呈现足够低的危险。
基本目的：认识并掌握某种药物的毒性作用，为临床安全用药提供科学依据，避免或减轻用药过程中有毒作用的发生。
ED95~LD5之间的距离。
特异质反应。
用药时间给动物用药，发现并评价药物对动物机体潜在毒性作用，毒性表现，靶器官损伤的致死量（LD50），初步了解多次给药时产生毒性反应的剂量范围。
为进一步的毒性研究和（或）临床研究设计提供依据2发现毒性作用：发现受试药物多次给药后，动物对药物产生的毒性作用，为临床用药安全性和毒副作用观察提供信息3确定安全剂量范围：了解单次或反复给药时，药物在什么剂量范围内有效而不产生毒副反应4寻找毒性靶器官：发现动物出现毒性作用时，药物毒理作用所累及的器官或组织，为临床用药的毒副作用监测及新药开发时进行药物结构改造提供依据5判断毒性的可逆性：了解药物对机体的毒性作用是否可恢复，及其恢复的程度和所需时间。
为新药的进一步研究提供取舍依据，并为指导临床合理用药提供依据。
由于进化而产生遗传背景不同的种属差异，2.毒理实验动物数量有限，定量的研究在毒性剂量下药物在动物体内的吸收、分布、代谢、排泄的过程和特点，进而探讨药物毒性的发生和发展规律的一门科学。
有助于毒理学研究的设计，2.通过对暴露、时间依赖性的靶器官剂量与毒性作用关系研究，解释毒性作用机制，3.明确重复给药的动力学特征，包括对代谢酶的影响，4.探索毒性反应种属间差异的关系，评价药物在不同性别、年龄、身体状况的毒性反应，明确动物毒性剂量和推荐临床剂量之间的关系，支持非临床毒性研究的动物种属选择和用药方案，5.分析动物毒性表现对临床安全性评价的价值，为药物的后续评价提供信息。
药物毒理学绪论 (2)
第一章药物毒理学绪论药物毒理学（drug toxicology）：研究药物对机体的毒性反应、中毒机制及其防治方法的一门独立的学科，它也是药理学研究不可缺少的内容之一。
✹是研究药物对生命有机体有害作用的科学✹是毒理学的分支学科之一✹是一门与药学、药理学、临床药物治疗学密切相关和交叉的药学边缘学科。
第一节毒理学概述毒理学 (toxicology) ：传统毒理学：研究外源化学物对生物体损害作用的学科。
现代毒理学：以毒物为工具，在实验医学和治疗学的基础上，发展为研究化学、物理和生物因素对机体的损害作用、生物学机制、危险度评价和危险度管理的科学。
一、毒理学简史:(一)古代与中世纪毒理学✹萌芽 5000前(3000-2000 B.C)，有文字记载约3500年历史。
✹最早的毒物研究开始于1500 B.C，人类最早的医书、古埃及的《埃伯斯草文稿》已记载了700多种的毒物和药物，如毒芹、铅和锑等。
✹公元50年希腊医生迪奥斯克理德斯（Dioscorides)所著的《药物论》,把毒物分成动物、植物和矿物，描述配图，成为之后16世纪毒物的主要资料。
✹我国明朝初的《本草纲目》等也记载了有关毒物。
如砒石、钩吻、乌头、番木鳖等。
(二 )启蒙时代毒理学✹产业革命前由于社会上中毒、误服——法医毒理学化学药物的合成——药物毒理学✹产业革命后(19世纪)工业革命快速发展，职业中毒——工业毒理学(三 )现代毒理学✹二次世界大战药品、农药、工业化学物生产的大量增加，毒理学研究亦应运而生。
✹ 20世纪20年代许多药物毒性事件的发生，形成了毒理学研究的雏形：砷中毒、氨基比林退热、 2,4二硝基酚减肥、磺胺事件等。
✹ 20世纪50年代，FDA对毒理学的职能开始加强✹ 20世纪60年代，震惊世界的“反应停事件”极大地推动了毒理学科学的发展。
1.现代毒理学特点：✹研究范围不断扩大，合作研究机构应运而生。
✹研究内容不断深入，并取得了一些突破性进展。
第1章药物毒理学
第三节 影响药物毒性作用的因素
一、药物理化性质 二、动物中枢差异和个体差异 三、赋形剂 四、给药途径 五、环境因素
第四节 毒理学基本概念
剂量（dose）：一般指给予机体或与集体 接触的量，并以每单位体重给予药物的重量 来便是（g/kg, mg/kg） 正常值(normal value)：采用平均标准差作为正 常值范围。
最大耐受量、浓度（MTD or LD0/LC0）：药物
在实验动物中不引起实验动物死亡的最大剂量或最大浓 度。
致死剂量或致死浓度（LD or LC）：系统地表示
药物对实验动物引起死亡的剂量或浓度。
毒性下限指标即阈剂量或阈浓度（threshold dose or concentration）：药物在动物试验总体的一组 试验动物中，只有少数个别动物在某项生理、生 化或其他观察指标出现最轻微效应的剂量或浓度， 又称为最小有作用剂量。 常用的指标：1.急性阈剂量或阈浓度 2.慢性阈剂量或阈浓度 3.最大无作用剂量或浓度 4.最小有作用剂量
能引起50%的动物或实验标本产生反应的浓度或 剂量。
治疗指数：TI= LD50/ ED50
ED50（median effective dose）: LD50 （median lethal dose ）: 药物实验动物的LD50和 ED50的比值称为治疗指数（ therapeutic index, TI），用以表示药物的安全性。
灵胶囊）；
危害：出血性脑卒中；
FDA于2000年11月6日，我国于2000年11月14日撤销
一切含PPA的制剂。
6、氨基糖苷类抗生素与耳聋
药物：庆大霉素，卡那霉素；
治疗：感染性疾病； 危害：我国聋哑儿童180万，药物致聋哑占60%， 约100万。
药物毒理学
1.外源化学物：在外界环境中存在，可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的化学物质。
2.蓄积毒性：3.选择毒性：指一种化学物质只对某种生物产生损害作用，而对其他种类生物无害；或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其他组织器官不具毒作用。
4.代偿能力：当体内组织或器官局部发生病变时，病变处功能降低，此时非病变处组织通过自身功能的加强来弥补病变处功能不足的能力。
5.最大无作用剂量或浓度：指药物在一定时间内，按一定方式与机体接触，按一定的检查方法或观察指标，不能观察到任何损害作用的最高剂量。
6.最小有作业剂量：是能使机体在某项观察指标发生异常变化所需的最小剂量，即能使机体开始出现毒性反应的最低剂量。
最小有作用剂量略高于最大无作用剂量，也可称为中毒阈剂量。
7.急性毒作用带（Zac）：是用药物的半数致死量与急性毒性最小有作用剂量的比值。
此值越大，则急性毒性最小有作用剂量与可能引起死亡的剂量的差距就越大，此种药物引起死亡的危险性就越小；反之，比值越小，则引起死亡的危险性就越大。
8.长期毒性作用带（Zch）:是急性毒性最小有作用剂量与长期毒性最小有作用剂量的比值。
这一比值越大，表明引起长期毒性中毒的可能性越大；反之，比值越小，引起长期毒性中毒的可能性越小，而引起急性中毒危险性则相对较大。
9.QAU：质量保证部门，负责保证安全性研究机构……（需要补充）10.SOP：标准操作规程，为了得到准确的实验数据，必须要求准确而且统一的操作。
11.急性毒性：是指24h内单次或多次大剂量给予某药物在短期（最长到14天）所出现的有害作用。
12.质反应：药理效应不随药物剂量或浓度的递减呈连续性量的变化，而表现为反应性质的变化。
机体对药物的反应是以某特定指标出现或不出现为准。
13.近似致死量（ALD）：是介于最小致死量MLD与最大非致死量MNLD之间的剂量。
14.SPF动物：无特定病原体动物，不携带潜在感染或条件致病菌，但带有非特定的微生物和寄生虫的动物。
药物毒理学研究
中草药毒性评价模型、方法及某些特殊问题的研究
生物制品毒性（尤其是免疫毒性）评价方法的建立和认证
精神依赖性药物诱发行为致畸的机制研究。
5．科学评价，重视毒代动力学研究
首先应对我国使用量较大的药物开展毒代动力学模型的研究，并建立相应的血药浓度化学分析方法。在此基础上进行毒代动力学评价的标准化、规范化研究；确定适当的动物数量、受试物种数量、生物分析方法和毒代模型。国内有些新药评价单位已有开展药物毒代动力学研究的经验，并具备相应的配套实验设备及计算机模型拟合软件；若与新药毒性评价、新药开发研究相结合，相信会提高我国药物毒理学的整体发展水平。此外，我国中草药资源丰富，如何开展某些中草药活性成份的毒代动力学试验，建立相应的血药浓度分析方法并提高分析结果准确度也是一项值得进一步研究的课题。
2021
2023
2药物毒理学研究对象从群体转向个体
患者对药物反应的个体差异是由于个体在药物处置过程中的生物大分子，如药物代谢酶（DMF）、药物转运体、药物靶分子及DNA修复酶的遗传差异及用药时某些环境和生理因素各不相同造的。
遗传药理学（pharmacogenetics）主要研究药物毒性反应个体差异形成的原因和机制，用以指导未来药物合成和临床应用。其研究重点为药物毒性反应个体差异的遗传基础及与毒性反应易感性相关的生物学标记物。由于患者间在药物处理过程中存在非常大的遗传差异，导致药物在体内的代谢酶、遗传损伤的修复、甚至药物的作用靶点也各不相同，最终导致在患者中疗效和毒副作用千差万别。因此在临床用药及进行药物安全性评价时，临床医师及毒理学家所关注的对象也不应为某一群体，而是单个的患者。临床用药应向个体化用药（individualized medicine）的方向发展。遗传药理学家通过药物毒副反应发生机制的研究找出其相关的基因型及表现型，并通过生物学标志物筛选出发生毒副反应的高危人群或个体，供医师临床用药时参考和决策。
药物毒理学
药物毒理学
药物毒理学是生物学和药理学的交叉学科，旨在研究药物如何影响生
物体，以及不良反应及治疗效果如何影响人体。
它研究了药物的毒性和药
物对疾病的治疗效果，以及药物对机体所产生的不良反应如何影响人体的
健康。
药物毒理学研究了药物的安全性和有效性，包括药物的吸收、分布、代谢以及对药物反应的遗传因素，旨在帮助科学家了解药物的作用机制，
以便使其达到预期的治疗效果和安全性。
药物毒理学还研究药物与环境污
染之间的关系，以及药物如何影响器官功能和细胞活性。
药物毒理学是治
疗疾病和减少不良反应的关键学科，它在药物开发过程中发挥重要作用，
是安全药物研制水平的重要成分。
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染色体畸变
在某些条件下，染色体的形态结构或树目所发生的异常改变是染色体畸变。
核内复制
核内复制是指在一次细胞分裂过程中，染色体不是复制一次，而是复制两次，而细胞只分裂了一次。
首过代谢或首过效应
指某些药物首次通过肠壁或经门静脉进入肝脏时,被其中的酶所代谢,体致使进入循环的药量减少的一种现象。
体细胞突变学说
体细胞突变学说（somatic mutation theory）认为突变引起的细胞形态变化及功能失调或丧失是人体衰老的重要原因。
二倍体细胞中两条染色体上等位基因都被某些突变因素击中时，子代细胞会很快发生形成、功能的改变，甚至死亡。
由此可见，二倍体细胞的衰老性改变取决于这种等位基因被击中的比率以及所造成缺陷的水平。
突变
突变是指物种遗传基因在某些物理、化学、生物因素作用下，短期内发生的某些基因序列的变化。
基因突变
基因突变指基因的核苷酸序列或数目发生改变。
蓄积作用
外来化合物一次性进入机体之后，可经代谢或原型排出体外，但当化合物与机体发生亚慢性接触，将反复进入机体，而且当进入的速度或总量超过代谢转化与排出的速度或总量时，化合物就有可能在机体内逐渐增加并贮留，这种现象称为化合物的蓄积作用。
可靠安全系数
药理学的名词，是指会使1%实验总体死亡的1%致死量，相对于可以治疗99%实验总体的99%有效剂量之间的比例（LD1/ED99）。
安全指数及意义
是指基本无害量与基本有效量之比值。
其公式为 SI=LD5/ED95。
SI价值可以说明药物的临床安全性，但该值往往难以精确地测定出来，因为LD5及ED95处于S型曲线平坦端，测定误差很大。
剂量
剂量：剂量的概念相当广泛，可指给予机体药物的量或与机体各部位接触药物的量，也可指药物被吸收入机体的量、或药物在靶器官作用部位或体液中的浓度等。
由于被吸收进入机体靶器官的量不易测定，故剂量一词，一般指给予机体或与机体接触的量，并以每单位体重给予药物的重量来表示，如 g/kg体重，mg/kg体重。
急性毒作用带及其意义
答：急性毒作用带（Zac）是药物的半数致死量与急性毒性最小有作用剂量(阈剂量)的比值来表示。
此值愈大，则急性毒性最小有作用剂量与可能引起死亡的剂量(以LD50表示)的差距就愈大，此种药物引起死亡的危险性就愈小；反之，比值愈小，则引起死亡的危险性就愈大。
急性毒性试验剂量水平选择的基本原则
1、以测定LD50及剂量-反应曲线的斜率为目的（10%-50%-90%）
2、4个以上剂量组，至少有3个落在10%-50%之间
3、做预实验来摸索剂量
以巴比妥类药物（戊巴比妥和硫喷妥钠）为例，简述脂水分配系数与毒性的关系？
脂水分配系数与毒性的关系脂水分配系数：即药物在脂相和水相的溶解分配率。
药物的脂水分配系数大表明其易溶于脂；脂水分配系数小，表明其易溶于水。
易溶于脂的药物，表现为亲脂现象或叫疏水性；易溶于水的药物，表现为疏脂现象或叫亲水性。
药物的脂水分配系数直接涉及药物的吸收运转、排泄和代谢。
例如脂溶性较小的戊巴比妥，进入脑内的速度慢，因此，产生作用也慢，由于原形药物可从肾小管重吸收，因此，它在体内消除慢，维持时间长；脂溶性很大的硫喷妥钠易进入脑组织，作用非常迅速，静脉注射后1min内即达最高浓度，随后药物又很快经血流转移并贮存在肌肉和脂肪组织中，这种药物的重新分布使得脑内药物浓度显著下降到有效浓度以下，故作用发生快，维持时间短。
致畸指数
致畸指数是评价外来化合物致畸强度的一种参考指标。
致畸指数=母体LD50/胎仔最小致畸剂量此指数在10以下为一般不致畸，10-100为致畸；100以上为强致畸。
颠换型突变
是碱基替换中的另一种类型，是措嘌呤与嘧啶之间的替换，这是碱基突变中常见的一种。
毒物
是指在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时的或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质。
脂水分配系数或油水分配系数
是物质在正辛醇和水中的分配系数比值的对数值。
支气管激发试验
支气管激发试验系用某种刺激，使支气管平滑肌收缩，再用肺功能做指标，判定支气管狭窄的程度，从而用于测定气道高反应性(AHR)。
根据激发剂的不同，常用的可分为药物试验、运动试验、蒸馏水或高渗盐水激发试验、特异性支气管激发试验等。
治疗指数及意义
治疗指数（TI）：药物LD50/ED50的比值，是衡量药物安全性的指数。
意义：TI较大不能完全说明药物的安全性较大（ED95与LD......
海因茨体
主要是α、β珠蛋白链的病变而引起的溶解度和稳定性降低所致。
与异丙醇试验和热不稳定实验一样可作为不稳定血红蛋白存在的一种证据。
测定该项目所需样本一般用肝素或EDTA抗凝血2ml。
新药毒性试验与受试药有关的因素有哪些?
受试药物的物理性质（答溶解度也给分）、所含杂质、溶媒或赋形剂，以及给药途径和方法等都是影响新药毒性的因素。
蓄积作用的表现形式有几种？
①作用量的物质蓄积：可用化学方法检测出
②功能性蓄积：不一定能用化学方法检测出，但有慢性毒性征出现，即由于贮存在体内的化学异物或其代谢产物的量极微而现有的方法不足以测出，但由于多次接触引起轻微损害的复积而出现。
急性毒性试验的量限是多少？对于毒性低的药物该如何处理
口服给药急性毒性：5g/kg.注射给药2g/kg在此剂量下如无死亡出现，通常可不必做出更高的剂量。
对于毒性低的药物可用最大给药浓度和最大给药容量单次或24小时内分次给药。
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