分子流行病学
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• 生化和分子生物学的飞速发展，从分子和基因水 平提出了很多发病机制和病因假说 2. 分子生物学的发展
分子生物学理论的发展 分子生物学技术的日新月异
24
(二) 分子流行病学的发展历程
1. 分子流行病学概念的演变
1972年 美国学者首次应用了“流感分子流行病学” 1977年 英国学者认为分子流行病学是应用精细 技术进行生物材料的流行病学研究. EB病毒核酸 序列分析 1980年以后, 分子流行病学被应用到多种疾病, 传染病、非传染病、肿瘤、心脑血管病 1993年 美国首次出版了分子流行病学专著： 《分子流行病学—原理和实践》
41
早期生物效应包括体细胞的改变 如：染色体畸变（aberrations） 小片段缺失（small deletion or less of heterozygosity） 点突变（point mutation）
体细胞基因突变的形式和特征的研究可提示 特异性突变点与特异性环境暴露的关系，因 此特异性的基因突变有可能作为特异性环境 暴露的指征。
志。 如HLA-DQB1-non-Asp-57和 DQA1-Arg52基因携带者为I型糖尿病的易感基因。
34
（一）暴露标志
外
生物性外暴露标志
环 境
主要有细菌、病毒、寄生虫和毒素等
暴
露
非生物性外暴露标志
主要有空气、水、土壤、农药、电离 辐射等理化因子。
35
测量暴露标志的指标
1、内暴露剂量
内暴露标志的剂量是指被宿主吸收的外源性暴露物质 的量，这是外源性物质进入人体的可靠依据。
42
2. 癌基因和抑癌基因
癌基因（oncogen） 原癌基因（proto-oncogenes） 抑癌基因( Tumor Suppressor Genes) 对癌基因和抑癌基因的研究可加深我们对肿瘤生物学 和致癌过程的认识。 肿瘤癌基因（如Ras基因）和抑制基因(如P53基因)的 点突变可能是不同类型的肿瘤及特异性环境暴露的指 征。
1. 疾病防治中的新问题的出现
• 传染病防治出现许多新课题, 主要表现在: 病原生物的多样性和多变性， 如流感病毒、
HIV等 抗生素广泛应用，各种耐药性病原体不断
出现 • 慢性病防治遇到挑战
多病因、多基因、多阶段
23
• 人群易感性的差异，遗传变异造成不同个体或不 同群体之间对传染病和非传染病的易感性差别甚大
39
2、生物有效暴露剂量
测定致癌物的生物有效暴露剂量，即检测 与靶组织细胞内DNA或蛋白质相互作用的 致癌物或其反应产物的含量，或测定能代 表靶器官和组织的生物有效剂量的血液蛋 白质加合物的浓度。
40
（二）效应标志
1、早期生物效应（early biological response）： 反映疾病谱中多阶段致癌的结果。由 于结合到靶组织上的外源性物质的持续作 用，引起组织细胞的生物改变，从而产生 疾病前期的生物标志。
25
我国分子流行病学的发展
80年代初开始进行分子流行病学研究 90年代中期以后，分子流行病学研究迅速发展。 1997年第四届中华流行病学学会首次设立分子流行 病学学组 1998年召开了全国第一次分子流行病学学术会议 2004年全国第二次分子流行病学会议 (长春) 2007年全国第六次流行病学大会(桂林)- 肿瘤分子 流行病学高层论坛
9000 8000 7000 6000 5000 4000 3000 2000 1000
0
2008
2009
2010 2011 年份
2012
2008-2013年“molecular epidemiology”文章数 量
（ PubMed）
15
学习内容
第一节 概述 分子流行病学定义 分子流行病学的产生与发展 分子流行病学特点 分子流行病学主要研究内容
38
• 工作暴露和环境污染 血清或脂肪组织中的杀虫剂DDT（dichloro-
diphenyl-trichloroethane）、多氯联苯PCBs （polychlorinated biphenyl）、二氧杂芑 （Dioxins）环氧化物含量
• 吸烟和环境污染 – 尿中的致突变因子（mutagenicity）的测定。
在进行研究设计时，要充分考虑暴露物在体内的半 衰期。
37
内暴露剂量包括对化学毒物、饮食中的营 养素和可能致癌剂以及微生物感染的测定。 例如：
• 吸烟 - 血或尿中的烟草代谢产物可丁宁浓度 • 多环芳烃 - 尿中的1- 羟基芘水平 • 饮食暴露- 黄曲霉毒素B1(AFB1)和尿中N-亚硝基
化合物（ N - nitroso compounds）的浓度、血 液中营养素水平
56.1
198.0
戒烟1~10年者
35.5
77.6
戒烟超过10年者
8.3
60.5
从表中数据你能发现哪些吸烟和肺癌病因关系的证据? 请解释 每日吸烟一盒以上者,为什么戒烟不满1年者肺癌死亡率高于未 戒烟者?
(Hammond EC and Horn D , JAMA 1958 )
7
流行病学的发展与分支(1)
A.暴露-疾病有较强的统计学关联 B.暴露-疾病分类资料存在相关 C.暴露-疾病排除偏倚后的关联 D.暴露-疾病有时间先后的无偏关联 E.暴露-疾病有时间先后的直接关联
6
观察对象肺癌死亡情况
年龄标化死亡率(1/10万)
每日吸烟<1盒 在1952年还未戒烟 57.6
>=1盒 157.1
戒烟未满1年者
9
流行病学的发展与分支(3)
与其它技术结合形成新的分支
＊ 分子流行病学 ＊ 遗传流行病学 ＊ 地理流行病学 ＊ 景观流行病学 ＊ 空间流行病学 ＊ 表观遗传流行病学 ＊ Lay流行病学 ＊ 生命历程流行病学（Life Course Epidemiology）
10
流行病学的发展与分支(4)
• 与预防医学相结合 环境流行病学 职业流行病学 营养流行病学 健康流行病学 管理流行病学 社会流行病学 伤害流行病学
遗传流行病学和分子流行病学交叉的前沿 领域。
20
肿瘤分子流行病学
把分子生物学和流行病学结合起来，通 过研究肿瘤生物标志，探索肿瘤的病因 及其预防策略。
21
传统流行病学和分子流行病学
暴露
传统流行病学
（宏观、群体）
？
分子流行病学
疾病
22
二.分子流行病学的产生与发展历程
（一） 分子流行病学产生的背景
18
清流行病学：
是应用血清学方法，对血清中各种成分（包括抗 原、抗体、代谢产物、遗传因子等）的出现和分 布进行研究，以阐明疾病及健康状态在人群中的 分布及其影响因素，并制定预防及考核预防措施 效果的科学。
血清中的各种成分（抗原、抗体、代谢 产物、遗传因子）---- 生物标志
19
人类基因组流行病学的概念
33
2. 效应标志（effective marker）： 指宿主暴露后产生功能性或结构性变化的生物标志，
如突变的基因、畸变的染色体、特异蛋白质等。 包括疾病标志（disease markers，Mdis）和健康状 态标志（health marker，Mhlth）
3. 易感性标志（susceptibility marker）： 宿主对疾病发生、发展的易感程度的生物学标
人类基因组流行病学（Human genome epidemilology，HuGE）的概念是1998年由 Khoury 和 Dorman 提出的，定义为：应用流 行病学和基因组信息相结合的研究方法，开展 以人群为基础的研究，评价基因组信息（基因 或基因变异及其相应编码的产物）对人群健康 和疾病的流行病学意义。
内剂量的测定（ internal dose meters）已被广泛地 应用于测定人体对外源性致癌物和有毒物的暴露水平。
36
高敏感度的分析方法和免疫测定使对不同细胞、组 织和体液中的低浓度的化学致癌物及其代谢产物的 测定成为可能。
内暴露剂量生物标志可反映机体在吸收、代谢的生 物转运过程中的个体差异，并可定量地显示体内组 织和器官的实际暴露水平和分布。
26
2. 分子流行病学研究现状
• 研究内容更加丰富 传染病、慢性非传染病、健康状态
• 研究手段越来越多
最初的检测手段主要是质粒图谱、核酸分子杂交、抗 原抗体技术；现在，蛋白质组技术、基因芯片技术、 全基因组关联研究（Genome Wide Association Studies, GWAS）
• 应用范围不断扩大
11级预防医学专业
《流行病学》 Epidemiology
1
1.某地开展一次乳腺癌抽样调查,可以得到下 列哪个指标:
A. 乳腺癌罹患率 B. 乳腺癌发病率 C. 乳腺癌续发率 D. 乳腺癌患病率 E. 乳腺癌引入率
2
2.反应确诊疾病死亡概率的指标是: A. 死亡率 B. 死亡专率 C. 超额死亡率 D. 标化死亡率 E. 病死率
┗━━━━┻━━━━━╋━━━━━┻━━━━┛
机体易感性因素
模式II
主观感觉 客观指标
健康
疾病
健康指标 疾病指标
图16-1 健康－疾病连续带示意图
29
A 传统流行病学
B 分子流行病学
暴露
█████
疾病
┗━━━━┳━━━━┛
易感性
暴露内暴露早期生物学效应结构和功能变异临床疾病 ┗━━━┻━━━┳━━━┻━━━━━━━┛ 易感性
生物标志（biological markers，biomarkers， BM）是指能代表生物结构和功能的可识别（即 可检测）的物质特征。
17
分子流行病学是在流行病学研究中应用生 物标志（或生物学测定），检测人群样本 的生物化学和分子变化，评价个体暴露水 平和剂量、疾病早期或癌前期对暴露的效 应以及个体对致癌物的易感性差异，分析 环境暴露因素与宿主易感性（包括先天遗 传和后天获得性）的交互作用。 是流行病学的一门新的分支学科。
31
四.分子流行病学的主要研究内容
32
第 二节 生物标志
一. 生物标志（ biomarkers ）：
暴露 疾病过程中可测量的、能反映功能或结构变化 的细胞、亚细胞、分子水平的物质。
二. 生物标志的种类
1. 暴露标志（exposure marker）： 与疾病或健康状态有关的暴露因素的生物标志。 外暴露标志：病毒、细菌、环境物质等 内暴露标志：病毒整合基因、生物毒素- DNA加 合物等
流行病学、预防医学、基础医学、生物学、遗 传学、环境科学和人类学等
27
三. 分子流行病学的特点
与传统流行病学不同 研究的水平不同 所解决的问题不同
28
模式I
暴露因素
┏━━━━┳━━━━━╋━━━━━┳━━━━┓
健健康康态态←←→→亚健康态←→ 潜潜在在疾疾病病态态←→←→临临界界疾疾病态病←态→←→亚亚临临床床态态←←→→临临床床态态
3
3.在检验某因素与某疾病的因果联系时,下 列哪种观察法最有效
A.现况调查 B.生态学研究 C.病例报告 D.前瞻性队列研究 E.实验性研究
4
4.欲了解人群发病率中归因于暴露部分的大 小时,常用的指标是:
A.相对危险度 B.归因危险度 C.归因危险度百分比 D.人群归因危险度 E.比值比
5
5.因果关联是指
研究方法的深化 ＊描述流行病学 ＊分析流行病学 ＊实验流行病学 ＊移民流行病学 ＊理论流行病学 ＊现场流行病学
8
流行病学的发展与分支(2)
与医学学科的结合 临床流行病学 药物流行病学 药物遗传流行病学 肿瘤流行病学 心脑血管病流行病学 传染病流行病学 慢性病流行病学
暴露内暴露早期生物学效应续发生物学效应健康状态 ┗━━━┻━━━┳━━━┻━━━━━━━┛ 易感性
图16-2 传统流行病学与分子流行病学的关系
30
与分子生物学的区别
研究对象不同（人群） 研究内容和方向不同（强调与宏观暴露的关系） 研究方法不同（流行病学思维和方法）
环境因素---个体易感性---基因-环境交互作用
第二节 生物标志物 定义 种类：暴露标志物、效应标志物、易感性标志物
第三节 分子流行病学主要研究方法 研究设计与分析 生物标志物的选择与测定
第四节 分子流行病学的应用 第五节 分子流行病学的发展趋势
16
第一节 概述
一. 分子流行病学的定义:
分子流行病学是阐明人群和医学相关生物群 体中生物标志的分布及其与疾病/健康的关 系和影响因素，并研究防治疾病、促进健康 的策略和措施的科学。
11
流行病学 — 是现代医学的重要基础学科； — 是公共卫生的“诊断学”； — 是预防医学的主导学科； — 是方法学，也是应用学科。
12
研究问题: 研究叶酸还原载体基因RFC1 G80A多态性与 胃癌易感性的关系?
13
第十六章
分子流行病学 Molecular Epidemiology
14
文章数
分子生物学理论的发展 分子生物学技术的日新月异
24
(二) 分子流行病学的发展历程
1. 分子流行病学概念的演变
1972年 美国学者首次应用了“流感分子流行病学” 1977年 英国学者认为分子流行病学是应用精细 技术进行生物材料的流行病学研究. EB病毒核酸 序列分析 1980年以后, 分子流行病学被应用到多种疾病, 传染病、非传染病、肿瘤、心脑血管病 1993年 美国首次出版了分子流行病学专著： 《分子流行病学—原理和实践》
41
早期生物效应包括体细胞的改变 如：染色体畸变（aberrations） 小片段缺失（small deletion or less of heterozygosity） 点突变（point mutation）
体细胞基因突变的形式和特征的研究可提示 特异性突变点与特异性环境暴露的关系，因 此特异性的基因突变有可能作为特异性环境 暴露的指征。
志。 如HLA-DQB1-non-Asp-57和 DQA1-Arg52基因携带者为I型糖尿病的易感基因。
34
（一）暴露标志
外
生物性外暴露标志
环 境
主要有细菌、病毒、寄生虫和毒素等
暴
露
非生物性外暴露标志
主要有空气、水、土壤、农药、电离 辐射等理化因子。
35
测量暴露标志的指标
1、内暴露剂量
内暴露标志的剂量是指被宿主吸收的外源性暴露物质 的量，这是外源性物质进入人体的可靠依据。
42
2. 癌基因和抑癌基因
癌基因（oncogen） 原癌基因（proto-oncogenes） 抑癌基因( Tumor Suppressor Genes) 对癌基因和抑癌基因的研究可加深我们对肿瘤生物学 和致癌过程的认识。 肿瘤癌基因（如Ras基因）和抑制基因(如P53基因)的 点突变可能是不同类型的肿瘤及特异性环境暴露的指 征。
1. 疾病防治中的新问题的出现
• 传染病防治出现许多新课题, 主要表现在: 病原生物的多样性和多变性， 如流感病毒、
HIV等 抗生素广泛应用，各种耐药性病原体不断
出现 • 慢性病防治遇到挑战
多病因、多基因、多阶段
23
• 人群易感性的差异，遗传变异造成不同个体或不 同群体之间对传染病和非传染病的易感性差别甚大
39
2、生物有效暴露剂量
测定致癌物的生物有效暴露剂量，即检测 与靶组织细胞内DNA或蛋白质相互作用的 致癌物或其反应产物的含量，或测定能代 表靶器官和组织的生物有效剂量的血液蛋 白质加合物的浓度。
40
（二）效应标志
1、早期生物效应（early biological response）： 反映疾病谱中多阶段致癌的结果。由 于结合到靶组织上的外源性物质的持续作 用，引起组织细胞的生物改变，从而产生 疾病前期的生物标志。
25
我国分子流行病学的发展
80年代初开始进行分子流行病学研究 90年代中期以后，分子流行病学研究迅速发展。 1997年第四届中华流行病学学会首次设立分子流行 病学学组 1998年召开了全国第一次分子流行病学学术会议 2004年全国第二次分子流行病学会议 (长春) 2007年全国第六次流行病学大会(桂林)- 肿瘤分子 流行病学高层论坛
9000 8000 7000 6000 5000 4000 3000 2000 1000
0
2008
2009
2010 2011 年份
2012
2008-2013年“molecular epidemiology”文章数 量
（ PubMed）
15
学习内容
第一节 概述 分子流行病学定义 分子流行病学的产生与发展 分子流行病学特点 分子流行病学主要研究内容
38
• 工作暴露和环境污染 血清或脂肪组织中的杀虫剂DDT（dichloro-
diphenyl-trichloroethane）、多氯联苯PCBs （polychlorinated biphenyl）、二氧杂芑 （Dioxins）环氧化物含量
• 吸烟和环境污染 – 尿中的致突变因子（mutagenicity）的测定。
在进行研究设计时，要充分考虑暴露物在体内的半 衰期。
37
内暴露剂量包括对化学毒物、饮食中的营 养素和可能致癌剂以及微生物感染的测定。 例如：
• 吸烟 - 血或尿中的烟草代谢产物可丁宁浓度 • 多环芳烃 - 尿中的1- 羟基芘水平 • 饮食暴露- 黄曲霉毒素B1(AFB1)和尿中N-亚硝基
化合物（ N - nitroso compounds）的浓度、血 液中营养素水平
56.1
198.0
戒烟1~10年者
35.5
77.6
戒烟超过10年者
8.3
60.5
从表中数据你能发现哪些吸烟和肺癌病因关系的证据? 请解释 每日吸烟一盒以上者,为什么戒烟不满1年者肺癌死亡率高于未 戒烟者?
(Hammond EC and Horn D , JAMA 1958 )
7
流行病学的发展与分支(1)
A.暴露-疾病有较强的统计学关联 B.暴露-疾病分类资料存在相关 C.暴露-疾病排除偏倚后的关联 D.暴露-疾病有时间先后的无偏关联 E.暴露-疾病有时间先后的直接关联
6
观察对象肺癌死亡情况
年龄标化死亡率(1/10万)
每日吸烟<1盒 在1952年还未戒烟 57.6
>=1盒 157.1
戒烟未满1年者
9
流行病学的发展与分支(3)
与其它技术结合形成新的分支
＊ 分子流行病学 ＊ 遗传流行病学 ＊ 地理流行病学 ＊ 景观流行病学 ＊ 空间流行病学 ＊ 表观遗传流行病学 ＊ Lay流行病学 ＊ 生命历程流行病学（Life Course Epidemiology）
10
流行病学的发展与分支(4)
• 与预防医学相结合 环境流行病学 职业流行病学 营养流行病学 健康流行病学 管理流行病学 社会流行病学 伤害流行病学
遗传流行病学和分子流行病学交叉的前沿 领域。
20
肿瘤分子流行病学
把分子生物学和流行病学结合起来，通 过研究肿瘤生物标志，探索肿瘤的病因 及其预防策略。
21
传统流行病学和分子流行病学
暴露
传统流行病学
（宏观、群体）
？
分子流行病学
疾病
22
二.分子流行病学的产生与发展历程
（一） 分子流行病学产生的背景
18
清流行病学：
是应用血清学方法，对血清中各种成分（包括抗 原、抗体、代谢产物、遗传因子等）的出现和分 布进行研究，以阐明疾病及健康状态在人群中的 分布及其影响因素，并制定预防及考核预防措施 效果的科学。
血清中的各种成分（抗原、抗体、代谢 产物、遗传因子）---- 生物标志
19
人类基因组流行病学的概念
33
2. 效应标志（effective marker）： 指宿主暴露后产生功能性或结构性变化的生物标志，
如突变的基因、畸变的染色体、特异蛋白质等。 包括疾病标志（disease markers，Mdis）和健康状 态标志（health marker，Mhlth）
3. 易感性标志（susceptibility marker）： 宿主对疾病发生、发展的易感程度的生物学标
人类基因组流行病学（Human genome epidemilology，HuGE）的概念是1998年由 Khoury 和 Dorman 提出的，定义为：应用流 行病学和基因组信息相结合的研究方法，开展 以人群为基础的研究，评价基因组信息（基因 或基因变异及其相应编码的产物）对人群健康 和疾病的流行病学意义。
内剂量的测定（ internal dose meters）已被广泛地 应用于测定人体对外源性致癌物和有毒物的暴露水平。
36
高敏感度的分析方法和免疫测定使对不同细胞、组 织和体液中的低浓度的化学致癌物及其代谢产物的 测定成为可能。
内暴露剂量生物标志可反映机体在吸收、代谢的生 物转运过程中的个体差异，并可定量地显示体内组 织和器官的实际暴露水平和分布。
26
2. 分子流行病学研究现状
• 研究内容更加丰富 传染病、慢性非传染病、健康状态
• 研究手段越来越多
最初的检测手段主要是质粒图谱、核酸分子杂交、抗 原抗体技术；现在，蛋白质组技术、基因芯片技术、 全基因组关联研究（Genome Wide Association Studies, GWAS）
• 应用范围不断扩大
11级预防医学专业
《流行病学》 Epidemiology
1
1.某地开展一次乳腺癌抽样调查,可以得到下 列哪个指标:
A. 乳腺癌罹患率 B. 乳腺癌发病率 C. 乳腺癌续发率 D. 乳腺癌患病率 E. 乳腺癌引入率
2
2.反应确诊疾病死亡概率的指标是: A. 死亡率 B. 死亡专率 C. 超额死亡率 D. 标化死亡率 E. 病死率
┗━━━━┻━━━━━╋━━━━━┻━━━━┛
机体易感性因素
模式II
主观感觉 客观指标
健康
疾病
健康指标 疾病指标
图16-1 健康－疾病连续带示意图
29
A 传统流行病学
B 分子流行病学
暴露
█████
疾病
┗━━━━┳━━━━┛
易感性
暴露内暴露早期生物学效应结构和功能变异临床疾病 ┗━━━┻━━━┳━━━┻━━━━━━━┛ 易感性
生物标志（biological markers，biomarkers， BM）是指能代表生物结构和功能的可识别（即 可检测）的物质特征。
17
分子流行病学是在流行病学研究中应用生 物标志（或生物学测定），检测人群样本 的生物化学和分子变化，评价个体暴露水 平和剂量、疾病早期或癌前期对暴露的效 应以及个体对致癌物的易感性差异，分析 环境暴露因素与宿主易感性（包括先天遗 传和后天获得性）的交互作用。 是流行病学的一门新的分支学科。
31
四.分子流行病学的主要研究内容
32
第 二节 生物标志
一. 生物标志（ biomarkers ）：
暴露 疾病过程中可测量的、能反映功能或结构变化 的细胞、亚细胞、分子水平的物质。
二. 生物标志的种类
1. 暴露标志（exposure marker）： 与疾病或健康状态有关的暴露因素的生物标志。 外暴露标志：病毒、细菌、环境物质等 内暴露标志：病毒整合基因、生物毒素- DNA加 合物等
流行病学、预防医学、基础医学、生物学、遗 传学、环境科学和人类学等
27
三. 分子流行病学的特点
与传统流行病学不同 研究的水平不同 所解决的问题不同
28
模式I
暴露因素
┏━━━━┳━━━━━╋━━━━━┳━━━━┓
健健康康态态←←→→亚健康态←→ 潜潜在在疾疾病病态态←→←→临临界界疾疾病态病←态→←→亚亚临临床床态态←←→→临临床床态态
3
3.在检验某因素与某疾病的因果联系时,下 列哪种观察法最有效
A.现况调查 B.生态学研究 C.病例报告 D.前瞻性队列研究 E.实验性研究
4
4.欲了解人群发病率中归因于暴露部分的大 小时,常用的指标是:
A.相对危险度 B.归因危险度 C.归因危险度百分比 D.人群归因危险度 E.比值比
5
5.因果关联是指
研究方法的深化 ＊描述流行病学 ＊分析流行病学 ＊实验流行病学 ＊移民流行病学 ＊理论流行病学 ＊现场流行病学
8
流行病学的发展与分支(2)
与医学学科的结合 临床流行病学 药物流行病学 药物遗传流行病学 肿瘤流行病学 心脑血管病流行病学 传染病流行病学 慢性病流行病学
暴露内暴露早期生物学效应续发生物学效应健康状态 ┗━━━┻━━━┳━━━┻━━━━━━━┛ 易感性
图16-2 传统流行病学与分子流行病学的关系
30
与分子生物学的区别
研究对象不同（人群） 研究内容和方向不同（强调与宏观暴露的关系） 研究方法不同（流行病学思维和方法）
环境因素---个体易感性---基因-环境交互作用
第二节 生物标志物 定义 种类：暴露标志物、效应标志物、易感性标志物
第三节 分子流行病学主要研究方法 研究设计与分析 生物标志物的选择与测定
第四节 分子流行病学的应用 第五节 分子流行病学的发展趋势
16
第一节 概述
一. 分子流行病学的定义:
分子流行病学是阐明人群和医学相关生物群 体中生物标志的分布及其与疾病/健康的关 系和影响因素，并研究防治疾病、促进健康 的策略和措施的科学。
11
流行病学 — 是现代医学的重要基础学科； — 是公共卫生的“诊断学”； — 是预防医学的主导学科； — 是方法学，也是应用学科。
12
研究问题: 研究叶酸还原载体基因RFC1 G80A多态性与 胃癌易感性的关系?
13
第十六章
分子流行病学 Molecular Epidemiology
14
文章数