抗衰老Klotho基因的功能及与人类疾病的关系

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Klotho基因功能研究进展

体内ＤＡ氧化损伤的生物标记）分泌量发现，Ｎ的ＥｍＩ８鼠尿中８一ＯｄＦＫＡｈＧ分泌量仅为野生型小鼠的一半，示Ｋ的高表达能降低体内ＤＡ的氧化提１Ｎ
损伤；在服用致死剂量的百草枯（除草剂，产生过可氧化物）ＥｍＫＡ８鼠的寿命长于野生型小鼠；后ＦＩ在
等发现肾小球肾炎的小鼠动物模型在４０周时肾组织凋亡细胞数较转Ｋ基因小鼠（ＣＮＫＴ增多ｌＩＧ／１Ｇ）明显，伴有抗凋亡蛋白Ｂｌ并ｃ一２的下调及凋亡蛋白
Ｂｘ的上调。Ｙｍｍｔａａａｏｏ等观察了ｌ高表达转基（１
通过选择性拼接产生两种蛋白产物上，种为膜型一Ｋ蛋白，的膜型ｌ蛋白全长有１１ｌ人＜ｌ０２个氨基酸残
下Ｋ表达降低，ｌ凋亡细胞数目增加，并且这种改变和剂量、间的变化呈正相关，时可将其作为氧化应激状态下组织细胞凋亡的一个指标］Ｈｒｎ，＿１。ａｕａＹ】０Ｉ
盘、肾脏、前列腺和小肠等组织中均检测到其存在，在血清中也检测到 Ⅺ 蛋白的存在。目前认为血循环中的Ｋ蛋白作为一种激素参与对机体功能的ｌ调节，可与细胞表面的受体结合，制细胞内胰岛它抑

klotho正常参考值范围

Klotho是一种由KL基因编码的蛋白质，在人体中起着重要的生理功能。正常参考值范围是指在健康人群中，Klotho蛋白质的含量应该处于一个正常范围内。本文将详细介绍Klotho的功能、参考值范围以及与健康的关系。

Klotho蛋白质最早是在小鼠中发现的，随后研究人员发现人体也存在这种蛋白质。Klotho蛋白质主要存在于肾脏、脑部和血液中，它在人体中的作用十分广泛。首先，Klotho蛋白质与细胞信号传导有关，可以调节细胞的生长和分化，对维持细胞的正常功能起着重要作用。此外，Klotho蛋白质还可以抑制氧化应激和炎症反应，减轻细胞受损程度，有助于维持机体的健康状态。

Klotho蛋白质的正常参考值范围可以通过测定血液中的Klotho蛋白质含量来确定。目前，临床上常用的方法是采用酶联免疫吸附测定法(ELISA)来测定血液中的Klotho蛋白质水平。根据大量的研究数据，成年人的血液中Klotho蛋白质的正常参考值范围应该在300-1200pg/mL之间。这个范围是通过对大量健康人群进行研究得出的，可以作为评估个体Klotho蛋白质水平的参考标准。

Klotho蛋白质的水平与人体的健康状况密切相关。研究表明，Klotho蛋白质的水平与衰老过程和多种疾病的发生密切相关。例如，一些研究发现，血液中Klotho蛋白质的水平与心血管疾病的发生和

发展有关。低水平的Klotho蛋白质可能增加动脉硬化、高血压和心脏病等心血管疾病的风险。此外，一些研究还发现，Klotho蛋白质的水平与肾脏疾病、骨质疏松等其他疾病的风险也有关联。

2020035-“掌握凡人寿命”的基因——Klotho

“掌握凡人寿命”的基因——Klotho

希腊神话中有命运三女神，她们掌管着人类的命运，克洛托（C l o t h o）负责纺织生命线，拉克西斯负责丈量、维护生命线，阿特洛波斯负责剪断生命线。

其中克洛托又被称作命运的守护神，是一位公正却富有同情心的神灵。于是当科学家们发现了一种“掌握着人的生命线”的基因的时候就为它赋予了女神的名字——K l o t h o。

拥有如此浪漫名字的K l o t h o基因究竟是如何影响我们的寿命呢？今天就慢慢与君道来。

Klotho基因简介

K l o t h o基因的发现可以说是一个意外。

当初科学家们本来是想要验证N a+-H+交换的增加会引起高血压的假说，从而开始制作N a+-H+交换体转基因小鼠。结果在这个过程中却因为基因组的随机整合，转基因破坏了整合位点周围的内源性小鼠基因，而意外收获了一种类似人类衰老表型的小鼠，这种小鼠就被命名为K l o t h o小鼠。后来这个被破坏的基因被鉴定出来并命名为K l o t h o[1-2]。

研究发现，拥有K l o t h o缺陷的小鼠在5-8周龄就会表现出早衰、肌肉和脂肪质量损失、胸腺过早退化、皮肤变薄、步态异常、不育、动脉硬化、骨质疏松、肺气肿、认知障碍、听力障碍、运动神经元变性等现象[2]，这些小鼠的寿命可缩短80%。而过表达K l o t h o后能够延长雄鼠30.8%、雌鼠19.0%的寿命[3]。

此等少了不行，多则有益的基因，说它掌握着生命线的长度，还真是形象呢。那它是怎么做到的呢？我们先从它的结构来看看吧。

糖尿病肾病患者血清抗衰老蛋白 Klotho表达变化及意义

选择经肾组织活检明确诊断
为糖尿病肾病的患者１２６例，肾穿刺病理分型为Ｉ级３６例（观察Ｉ组）、 Ⅱ级４４例（观察 Ⅱ组）、 Ⅲ级４６例（观察 Ⅲ
组），同期无肾功能损伤的２型糖尿病患者４５例作为对照组。比较各组一般资料、生化相关指标、肾小球硬化率（ＲＯＧ）、血清单核细胞趋化蛋白１（ＭＣＰ－１）、８－异前列腺素Ｆ２ｏｔ（８－Ｉｓｏ — ＰＧＦ２ａ）、ＴＮＦ－Ｏｔ、转化生长因子一ｐ（ＴＧＦ — ｐ１）
激、炎症反应及肾间质纤维化而参与糖尿病肾病的发生、发展。
关键词：糖尿病肾病；２型糖尿病；Ｋｌｏｔｈｏ；氧化应激；炎症反应；肾间质纤维化
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００２－２６６Ｘ．２０１７．０４．０２９
者，肝、肾、心脏功能障碍者，高血压、恶性肿瘤患者，
程度，越来越多的单纯糖尿病肾病需行肾活检。
Ｋｌｏｔｈｏ是调控衰老的相关基因，与多种疾病的发生、进展及预后密切相关ｌ３］。Ｋｌｏｔｈｏ具有抗氧化应激作用，可通过抑制炎症反应而保护糖尿病患者的肾

β-klotho基因

在老年痴呆症的影响

β-klotho 基因是一种编码蛋白质的基因，主要参与调节糖代谢和脂质代谢等多种生理过程。研究发现，β-klotho 基因在很多疾病的发病机制中起到重要作用，包括老年痴呆症。老年痴呆症是一种宫廷性神经退行性疾病，会导致智能衰退。研究表明，在老年痴呆症中，β-klotho基因的表达下降，相关蛋白质也被抑制。此外，研究还发现，老年痴呆症患者体内糖代谢失调、血浆脂蛋白水平异常，这些都可能与β-klotho基因表达水平下降有关。

因此，β-klotho基因对老年痴呆症的影响有很大。一方面，它的表达水平下降可能使某些体内信号通路受到抑制，导致神经元功能减退；另一方面，它的表达水平下降可能导致糖代谢和脂质代谢失调，从而引起神经系统病变。

Klotho与肾脏病研究现状及进展

编者按：Klotho是一种新抗衰老基因，主要表达器官是肾脏（主要在肾脏远端小管上皮细胞）、脑部和甲状旁腺，分为膜型和分泌型，具有抗氧化、抗炎、抑制凋亡、抑制肾脏纤维化及抑制血管钙化等多种与肾脏病密切相关的生物学作用，因此，Klotho被认为是新发现的肾脏保护蛋白，本文主要围绕Klotho与糖尿病肾病、肾脏纤维化、慢性肾脏病、急性肾损伤和血管钙化等疾病的研究现状与进展情况，并对Klotho相关研究进行分析展望。

Klotho与糖尿病肾病

由肾小管上皮细胞吸收的白蛋白诱导炎症并在促进糖尿病肾病（DKD）进展中起关键作用，尿白蛋白异常排泄已被证明是加速DKD进展的主要驱动因素。已有研究证实白蛋白处理的HK-2细胞分泌的EV可以影响巨噬细胞的极化，从而促进DKD的发展，研究发现靶向巨噬细胞Klotho可以通过减少炎症来减轻DKD的进展，但是当前Klotho在调节巨噬细胞极化中的作用及其潜在机制尚不清楚。考虑到尿EV-miR-199a-5p可能反映肾脏的炎症状态，未来通过阻断EV miR-199a-5p从肾小管上皮细胞向巨噬细胞或靶向巨噬细胞

Klotho的传播,或成为治疗DKD的新方法。

Klotho与肾脏纤维化

长期以来肾脏纤维化一直是国际肾脏病领域极其关注的研究热点，当前肾脏纤维化的诊断依赖肾活检，属创伤性检查，难以多次重复。因此，寻找生物标志物，对发病过程进行无创而准确的动态监测是临床亟待解决的问题，分析尿液/血液中生物标志物可能是有效诊断肾脏病的新方法。比如，分泌型Klotho蛋白在血液、尿液和脑脊液中都可以检测到，它在循环系统内作为一种体液因子发挥多种生物学功能，如抑制炎症、抗氧化、调控肾脏内离子通道以及抑制Wnt信号通路、抑制细胞凋亡和衰老等等，且Klotho蛋白表达水平与肾功能密切相关，这也为临床上肾脏疾病的诊断提供了全新的生物标志物。

抗衰老蛋白Klotho_对急性肾损伤中氧化应激反应的抑制作用研究进展

抗衰老蛋白Klotho对急性肾损伤中氧化应激

反应的抑制作用研究进展

高丽梅1，2，张紫怡1，2，覃志成1

1 山西医科大学第五临床医学院肾内科，太原030000；

2 山西省肾脏病重点实验室

摘要：Klotho是近年来发现的一种抗衰老基因，主要表达于肾脏，具有抗氧化、抗凋亡、抗炎等多重生物学效应。

急性肾损伤（AKI）是临床常见疾病，发病急且致死率高，极易进展为慢性肾脏病，甚至走向肾衰竭。氧化应激是AKI 发病机制中的重要一环，而Klotho可通过多种信号转导通路减轻氧化应激，保护脏器免受损伤或延缓疾病进展，在不同病因导致AKI发生的过程中均具有肾脏保护作用。研究显示，Klotho可通过激活叉头转录因子（FoxOs）、核因子红系2相关因子2（Nrf2）、环磷酸腺苷/蛋白激酶A（cAMP/PKA）信号通路、减轻内质网应激、减轻线粒体功能障碍、促进促红细胞生成素受体（EPOR）表达等抑制氧化应激反应，从而减轻AKI。

关键词：Klotho；氧化应激；叉头转录因子、核因子红系2相关因子2、环磷酸腺苷/蛋白激酶A；

内质网应激；线粒体功能障碍；急性肾损伤

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.35.027

中图分类号：R692 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）35-0108-04

急性肾损伤（AKI）是一组以急性肾功能减退为特征的临床综合征，具有高发病率、高病死率，是全球关注的卫生健康问题之一。研究显示，氧化应激及其全身效应在AKI的发生发展中起着关键作用［1］。因此，找到一种针对肾细胞氧化应激的调节剂，对预防或控制AKI的发生发展具有重要意义。Klotho是1997年由KURO-O等［2］研究自发性高血压小鼠模型时发现的一种基因，当该基因缺陷时，实验

Klotho基因作用机制的研究现状

甄江涛

【摘要】Klotho基因是与衰老有关的基因，编码分泌型和膜型两种蛋白质，在全身多系统表达。其表达产物可以作为糖苷酶水解TRPC-6发挥心肌保护作用，抑制心肌肥大并减少冠心病的发生；并可以作为循环因子抑制胰岛素样生长因子（IGF）发挥抗衰老作用，抑制转化生长因子（TGF）-β1发挥肾脏保护及抗肿瘤作用；作为FGF-23的共受体而对钙磷代谢产生影响。Klotho基因表达的调节也非常复杂，但因其各个系统的抗衰老作用，越来越受到人们的关注。%Klotho gene is associated with aging, encoding two kind of protein: membrane protein and secreted protein. It is expressed in multiple systems. The protein can act as aglycosidase and hydrolyze TRPV-6, in turn to inhibit myocardial hypertrophy and reduce the occurrence of coronary heart disease, it also act as circulating factor, inhibit insulin-like growth factor (IGF) and plays a role of anti-aging protein, inhibit transforming growth factor (TGF)-beta 1 to exert renal-protect anti-tumor effect;It modulate calcium/phosphorus metabolism as a co-receptor of FGF-23. The regulation of Klotho gene expression is very complex, but because of its anti-aging effect in various systems, more and more attention is paid to it.【期刊名称】《继续医学教育》

记忆力“治愈者”：注射“长寿”蛋白可增强猴子记忆力

首个灵长目研究揭示了蛋白质klotho改善认知的功效，或预示着向着临床应用更近了一步。

一项研究发现，给老年猴子注射一种“长寿因子”蛋白能增强它们的认知功能。

该结果7月3日发表于《自然-衰老》（Nature Aging）[1]，或能用于开创神经退行性疾病的新疗法。

注射klotho后，老年恒河猴在记忆测试中的表现更佳。来源：Arno Burgi/AFP via Getty klotho是一种体内自然产生的蛋白质，会随年龄增长而减少。这是首次证明恢复klotho 的水平能提升灵长目的认知功能。之前的小鼠研究显示，注射klotho能延长小鼠寿命，增强突触可塑性（synaptic plasticity）[2]，突触可塑性是指在名为突触的节点控制神经元之间通信的能力。

伦敦大学学院的英国痴呆症研究所的神经科专家Marc Busche说：“由于灵长类和人类在遗传学和生理学上具有相似性，这或许暗示了对人类认知障碍的治疗潜力。”

klotho蛋白以古希腊纺织生命线的命运三女神之一——克洛托（Clotho）的名字命名。猴子记忆测试

该研究给平均年龄22岁的老年恒河猴（Macaca mulatta）注射了单次的klotho，并在注射前后测试了这些猴子的认知能力。研究团队的测试方法是通过一次行为学实验来测试它们的空间记忆：研究人员先将奖励食物放在多个小室中的一个里，然后将这些小室遮盖起来，再让猴子回忆奖赏食物的所在位置。

研究共同作者、加州大学旧金山分校的医生-研究员Dena Dubal将这个实验比作在停车场找车，或是在听到一串数字后的几分钟再回忆出来。年龄越大，完成这类任务也越困难。

klotho蛋白的结构

Klotho蛋白是一种跨膜蛋白，它在人体中起着重要的生理作用。Klotho蛋白的结构包括一个大的N端胞外区域、一个跨膜区域和一

个小的C端胞内区域。N端胞外区域含有多个功能性结构域，包括

β-葡萄糖苷酶结构域和两个结构域（KL1和KL2），这些结构域对

于Klotho蛋白的功能至关重要。KL1和KL2结构域与FGF受体结合，并参与调节FGF受体的信号传导。跨膜区域包含一个疏水性区域，

负责将Klotho蛋白嵌入细胞膜中。C端胞内区域可能参与信号传导

途径。

Klotho蛋白的结构对于其功能至关重要。它与FGF受体结合后，能够调节细胞的代谢、增殖和存活等生理过程。此外，Klotho蛋白

还与细胞内的信号通路相互作用，参与调节钙离子平衡、抗氧化应

激和炎症反应等生理过程。因此，了解Klotho蛋白的结构有助于揭

示其在健康和疾病中的作用机制，为相关疾病的治疗提供理论基础。

总的来说，Klotho蛋白是一种跨膜蛋白，其结构包括N端胞外

区域、跨膜区域和C端胞内区域。这些结构对于Klotho蛋白的功能

至关重要，它参与调节细胞的代谢、增殖和存活等生理过程，同时

与细胞内的信号通路相互作用。对Klotho蛋白结构的深入研究有助

于揭示其在健康和疾病中的作用机制，为相关疾病的治疗提供理论基础。

Klotho基因多态性与衰老的相关性研究

目的研究Klotho基因多态性与中国汉族人群衰老的关系。方法在482例（<60岁236例，60岁246例）沈阳地区健康汉族人群，采用Snapshot（微测序）的方法检测Klotho基因标签SNP（TagSNP）-rs571118位点和功能SNP位点rs9536314（F352V），rs9527025（C370S）的基因型，观察Klotho基因多态性与衰老的关系。结果证实在中国汉族人群F352V（rs9536314）为G纯合子，C370S（rs9527025）为T纯合子；rs571118位点存在AA，GG，AG基因型。老年人群基因型分布为（AA35（14.22），AG132（53.65），GG79（32.11）），年轻人群基因型分布为（AA51（21.61），AG128（54.23），GG57（24.15））。Klotho 基因rs571118位点G等位基因频率在老年人群高于年轻人群。结论Klotho基因rs571118位点多态性与衰老存在明显相关。

标签：衰老；Klotho基因；单核苷酸多态性

遗传因素在衰老中起到重要作用[1]，而基因是遗传信息的载体和遗传物质的最小功能单位。衰老学家们认为，衰老并非单一基因决定，而是一连串基因激活和阻抑及各自产物相互作用的结果。内、外环境，如氧自由基等损伤因素都可以影响DNA（特别是线粒体DNA）的稳定性，加速衰老进程。衰老时人体机能下降，对疾病的易感性增强。而基因多态性位点的变化，可能影响基因的表达水平，进而影响蛋白质的功能。弄清衰老基因的功能、调控、影响因素可能是弄清衰老机制的一条重要途径。Klotho是一种抗衰老基因。Klotho作为一种辅助因子/复合受体调节成纤维细胞生长因子（FGF）23信号，影响细胞内信号通路包括p53/p21，cAMP，蛋白激酶C（PKC）和Wnt信号通路。Klotho保护内皮的机能障碍和调节一氧化氮的产生，Klotho基因表达增加，能通过

Klotho与肾脏疾病

马振勇;田玖玲;刘克祥

【摘要】Klotho基因是一种与衰老相关的基因,多种因素可调控其表达.Klotho通过基因表达,产生两种蛋白物质:一种是膜结合型蛋白,即膜结合受体;二种是分泌型蛋白,即体液调节因子.Klotho参与多种疾病的发生发展,Klotho基因对肾病、心血管疾病、癌症、高血压、神经系统疾病、代谢性疾病有重要意义.近年研究发

现,Klotho与肾病关系密切,通过多种生物学功能保护肾脏.Klotho基因在急性肾损伤、高血压肾损害、糖尿病肾病、慢性肾脏病中起重要作用,且Klotho基因对慢性肾脏病的心血管损伤具有保护作用.研究证明,慢性肾脏病正是一种Klotho缺乏的状态,本文探讨Klotho对肾脏的保护作用.

【期刊名称】《河北医药》

【年(卷),期】2017(039)020

【总页数】4页(P3150-3153)

【关键词】Klotho;急性肾损伤;高血压肾损害;糖尿病肾病;慢性肾脏病

【作者】马振勇;田玖玲;刘克祥

【作者单位】050800 河北省正定县,中国人民解放军白求恩国际和平医院256临床部;河北医科大学;050800 河北省正定县,中国人民解放军白求恩国际和平医院256临床部

【正文语种】中文

【中图分类】R692

Klotho基因是一种与衰老相关的基因，是1997年日本人Kuro-o等在小鼠模型

上发现的，Klotho 蛋白主要在肾脏及脑组织中脉络膜、甲状旁腺等组织中表达，

尤其是肾皮质小管上皮细胞[1]。大量研究证实，多种因素调控Klotho的表达。通过基因表达，产生两种蛋白物质：一种是膜结合型蛋白，即膜结合受体；二种是分泌型蛋白，即体液调节因子，后者的表达明显高于前者。Klotho 参与多种疾病的

人类衰老性疾病与Klotho基因的密切关系

【文章编号】１７ —０４（０８１（）００２４７２２０）２ｃ一０２ —０６
ｌ９９７年在研究自发性高血压时Ｋｕｏ及其同事【发现与人类ｒ１１衰老密切相关的ｋｏｈｌｔｏ基因，该基因表达产物有膜结合型和分泌型２种蛋白异构体，二者分别是膜结合受体和体液调节信号蛋白。
非产ＥＢＬＳＳ菌株。这与携带ＥＢｓ因的质粒往往同时带有其ＳＬ基它抗生素如氯基糖苷类、喹诺酮类、甲氧苄胺嘧啶类的耐药基因有关。对于产ＥＢＬ细菌感染患者可根据临床情况和药敏试验Ｓｓ结果选用头霉素类、Ｄ一内酰胺／ｐ一内酰胺酶抑制剂复合物类
种行为和病理变化：寿命缩短、性功能障碍、痴呆、白内障、如
运动失调、肺气肿、动脉粥样硬化、骨质疏松以及免疫功能降
发现其步态异常，平均步长明显缩短，似人类帕金森病患者的类步态。旷地测试表明，周龄以上ｋ／小鼠的自发活动量不及对ｌｋｌ照组的５％。脑组织检测发现蒲肯野细胞数量减少并有部分出现０

Klotho基因功能研究进展

图１ｌ（１和ＦＧＦ２３介导的骨一肾一甲状旁腺内分泌轴调节模式（引自：ＭａｋｏｔｏＫｕｒｏ一０．ＮｅｐｈｒｏｌＤｉａｌＴｒａｎｓｐｌａｎｔ。２００９）

７展望

Ｉ（１是哺乳动物体内第一个高表达延长生命、低表达加速衰老的衰老抑制基因。它同时具有配体、受体和酶的功能，有调节钙磷代谢、抗衰老、抗氧化、抗凋亡的作用并以此实现对脏器的保护。但Ⅺ基因的许多问题还没有全面解决，如临床对多个早衰性冠状动脉疾病进行研究发现，其Ⅺ基因的表达并无异常ｍ】。所以进一步对ｌ（１蛋白的具体信号转导通路的过程（其中涉及信号转导体及这些信号与其他衰老途径的关系）进行研究，有望在实践中通过对Ⅺ表达的调控对上述疾病提供一种新的治疗方法。

参考文献

［１］Ｋｕｒｏ—ＯＭ，ＭａｔｓｕｍｕｒａＹ，ＡｉｚａｗａＨ，ｅｔａ１．Ｍｕｔａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｍｏｕｓｅｋｌｏｔｈｏｇｅｎｅｌｅａｄｓｔｏａｓｙｎｄｒｏｍｅｒｅｓｅｍｂｌｉｎｇａｇｅｉｎｇ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，１９９７，３９０（６６５５）：４５—５１２

［２］ＫａｍｅｍｏｒｉＭ，ＯｈｙａｍａＹ，ＫｕｒａｂａｙａｓｈｉＭ，ｅｔａ１．Ｅｘ・ｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＫｌｏｔｈｏｐｒｏｔｅｉｎｉｎｔｈｅｉｎｎｅｒｅａｒ［Ｊ］．ＨｅａｒＲｅｓ，２００２，１７１（１—２）：１０３—１１０

［３］ＮａｇａｉＴ，ＹａｍａｄａＫ，Ｋ／ｍＨ．Ｃ，ｅｔａ１．Ｃｏｇｎｉｔｉｏｎｉｍ・ｐａｉｒｍｅｎｔｉｎｔｈｅｇｅｎｅｔｉｃｍｏｄｅｌｏｆａｇｉｎｇｌｄｏｔｈｏｇｅｎｅｍｕｔａｎｔｍｉｃｅ：ａｒｏｌｅｏｆｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓ［Ｊ］．ＦａｓｅｂＪ，２００３，１７（１）：５０—２［４］ＡｎａｍｉｚｕＹ，ＫａｗａｇｕｃｈｉＨ，ＳｅｉｃｈｉＡ，ｅｔａ１．Ｋｌｏｔｈｏｉｎ－ｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙｃａｕｓｅｓｄｅｃｒｅａｓｅｏｆｒｉｂｏｓｏｍａｌＲＮＡｇｅｎｅｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｃｔｉｖｉｔｙ，ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃＲＮＡａｎｄｒｏｕｇｈＥＲｉｎｔｈｅｓｐｉｎａｌ

klotho蛋白与疾病的研究进展

·综述·

系统医学SYSTEMS MEDICINE 系统医学2016年2月第1卷第2期

关于Klotho基因的发现，最早来源于日本学者Kuro-o。Kuro-o在一篇关于自发性高血压的研究报告中指出，Klotho基因与机体衰老具有某种相关性[1]。他还进一步指出，klotho基因主要存在于肾脏及脑组织中，通过基因表达，产生膜结合受体和体液调节因子两种蛋白物质。该研究报告提示，老鼠的机体内一旦缺乏Klotho基因，将出现类似于人体动脉粥样硬化、皮肤萎缩、骨质疏松等功能紊乱现象。本研究旨在对Klotho蛋白在衰老、心血管疾病、肾损伤以及癌症中的影响进行探讨。1klotho蛋白与临床疾病的相关性

1.1klotho蛋白在抗衰老中的重要性

以老鼠为例，一旦klotho缺失或突变，将出现与人体极为相似的衰老体征。根据最新研究报告显示，在哺乳动物机体内，klotho蛋白的重要性尤为明显，据推测，该蛋白物质极有可能为抗衰老激素，而且，该蛋白物质出现缺失，人体立即呈现衰老趋势。最近，我们对一位动脉粥样硬化患者进行检查时发现，该患者的血管内皮细胞内产生衰老症状。因此，我们初步判断机体衰老可能与klotho蛋白缺失有关。

根据与衰老相关的β-半乳糖染色法提示：Klotho 对HUVEC的衰老起到了明显的抑制作用，而且，Klotho 对p53、p21的表达程度明显降低。王健等人[2]指出，Akt 活性增强，将减少人体内皮细胞寿命；但Klotho基因存

ｋｌｏｔｈｏ蛋白与疾病的研究进展

孙俊1，周丁华2

1.山西医科大学第二临床医学院，山西太原030024；

Klotho在慢性肾脏病中的作用研究进展

·综述·

Klotho在慢性肾脏病中的作用研究进展

陈智渊1吴颖1马红珍2

关键词Klotho；慢性肾脏病；综述

Klotho基因由日本学者于1997年首先在小鼠模型中发现，它是一种与衰老有关的基因。相关实验表明，Klotho基因缺陷的小鼠寿命缩短，并且表现出动脉钙化、皮肤和肌肉萎缩、骨质疏松等类似人类衰老的各种症状[1]。慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）是各种原因引起的慢性肾脏结构和功能障碍，其全球患病率为8%~16%，是继高血压、糖尿病之后最常见疾病之一[2]。多项动物实验证实，Klotho基因缺陷是CKD进展和肾外并发症的致病因素，包括心血管疾病、甲状旁腺功能亢进和矿物质代谢紊乱等[3]。因此，本文就Klotho在慢性肾脏病中的作用作一综述。

1Klotho的结构和功能特点

Klotho基因位于人类第13号染色体上，其编码的α-Klotho蛋白（以下简称Klotho）是一种I型单程跨膜糖蛋白，可分为膜型和分泌型两种形式[4]。膜型Klotho蛋白的胞外区又可被金属蛋白酶切割，作为可溶性Klotho释放到循环中。膜型Klotho作为成纤维细胞生长因子23（fibroblast growth factor23，FGF-23）的受体辅助因子，参与钙磷代谢的调节，维持矿物质稳态；可溶性Klotho以体液因子的形式在循环系统中发挥调节肾脏离子通道、抗氧化、抗凋亡等保护肾脏的作用[5]。

2Klotho与CKD的关系

Klotho的主要表达部位是肾近端和远端小管、大脑脉络丛和甲状旁腺，而在人类和啮齿动物中，肾脏是Klotho基因和蛋白水平最高的器官[6]。Hirokazu 等[7]对Klotho的人类活检组织进行染色观察，发现Klotho的mRNA表达从CKD早期阶段便开始下降，血清Klotho随CKD的进展而降低。实验证明，5/6肾切除大鼠有蛋白尿、高血压、高磷血症和血管钙化等