肺炎支原体肺炎的治疗

肺炎支原体肺炎的治疗

空军总医院刘春灵

肺炎支原体（MP）主要感染儿童和青少年，主要导致肺炎，症候群简单：主要是发热和咳嗽；治疗主要是针对病原体的抗感染治疗。

支原体是能够在无生命培养基中生长繁殖的最小原核细胞型微生

物，广义上属于细菌类，也被称之为缺细胞壁的真细菌。因此MP感染抗菌药物治疗有效。广州儿童医院173例因重症肺炎死亡儿童的尸检肺组织标本，以巢式PCR和免疫组化法检测MP，总阳性率为92.4% [1]。MP急性感染易导致肺炎，我们报告的一组双份血清确诊的住院儿童MP急性感染病例，体温峰值≥39℃者占91.6%，全部X线诊断肺炎[2]；我们已报告的2组成人MP急性感染病例，X线诊断肺炎比率分别为77%和92%[3-4]。依照我国《抗菌药物临床应用指导原则》，社区获得性肺炎应尽早开始抗菌药物经验型治疗。因此我们以为对症状明显且来到医院就诊的MP急性感染患者，抗菌药物治疗是必要的。

抗菌药物的选择

主要根据2个方面考虑决定：药效（抗菌谱和抗菌活性）和不良反应。多种抗菌药物对MP 的体外最低抑菌浓度范围见表1。

1.因支原体没有细胞壁，因此作用于细胞壁的抗菌药物对MP无效。如β-内酰胺类的青霉素类和头孢类抗生素，糖肽类的万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁等。

2.从理论上说，只要不是作用于细菌细胞壁的抗菌药物对MP感染治疗均可能有效，但体外药物敏感试验显示：磺胺类、嘧啶类、多粘菌素、萘啶酸和利福平对MP均无效。体外药敏试验林可霉素（洁霉素）无效，克林霉素（氯洁霉素）有效，但有限的报告提示，克林霉素在体内可能没有作用。氨基糖苷类抗生素如庆大霉素和酰胺醇类的氯霉素，最低抑菌浓度虽在敏感范畴，但在敏感的临界值区域；《抗菌药物临床应用指导原则》指出：任何一种氨基糖苷类的任一品种均具有肾毒性和耳毒性。老人、小儿患者尽量避免使用。临床有明确应用指征且又无其他毒性低的抗菌药物可供选用时，方可选用该类药物。由于氨基糖苷类药物抗菌作用差，又有明显的耳、肾毒性，因此社区获得性肺炎不宜选用本类药物治疗。同样，由于氯霉素对MP的抗菌活性低，且又有血液系统毒性，也不建议用于MP感染的治疗。

表1.不同抗菌药物对MP的最低抑菌浓度（MIC）范围(μg/ml) [5]

抗菌药物

MIC (μg/ml)

注意和建议

大环内酯类

肝毒性。

红霉素

≤0.004–0.06

罗红霉素

≤0.01–0.03

与牛奶同服，因其脂溶性强而吸收良好。

克拉霉素

≤0.004–0.125

肺中分布高。不良反应发生率低。孕妇禁用。阿奇霉素

≤0.004–0.01

孕妇和哺乳期妇女慎用。

交沙霉素

≤0.01–0.03

乙酰螺旋霉素

≤0.01–0.25

麦迪霉素

≤0.015

泰利霉素

≤0.001–0.06

美国FDA对此药可能引起致死性肝衰竭发出了强烈警告四环素类

影响牙齿和骨发育，可透入胎盘和进入乳汁。

孕妇哺乳妇女及8岁以下（＜8岁）儿童禁用。

四环素

0.12–1

多西环素（盐酸强力霉素）

0.03–0.5

口服吸收好。

米诺环素（美满霉素）

0.06–0.25

口服吸收好，迅速。四环素类中抗菌作用最强.

喹诺酮类

可影响软骨发育，孕妇、未成年儿童慎用。

可诱发癫痫，有癫痫病史者慎用。可影响睡眠。

环丙沙星

0.5–2

氧氟沙星

0.05–2

可进入乳汁，哺乳妇女禁用。左氧氟沙星

0.5–1

加替沙星

0.06–1

低钾和糖尿病患者慎用

莫西沙星

0.06–0.3

口服吸收好，迅速。

吉米沙星

≤0.008–0.12

其他抗菌药物

氯霉素

2–10

庆大霉素

2-16

克林霉素（氯洁霉素）

≤0.008–2

与红霉素有拮抗，不可联合应用。体内可能不敏感。

注：数据主要编辑自国内学者近年已发表的多个研究报告。不同报告使用的方法不同、抗生素的浓度不同。

* 无数据。注意和建议主要来自《新编药物学》第17版。

3.治疗MP感染的抗菌药物国内外推荐和常用的都只有三类：大环内酯类、喹诺酮类和四环素类。首选大环内酯类。

大环内酯类药物中，可口服的，红霉素、螺旋霉素、琥乙红霉素是第一代（天然），对胃酸不稳定，胃肠反应大，制成肠溶剂型后，其生物利用度受到一定影响，所以口服效果受限。罗红霉素、克拉霉素和阿奇霉素属于第二代（半合成），能耐胃酸的降解，半衰期长，给药次数少(1-2次/天)，胃肠道副反应低。第三代是把l4元大环内酯C．3上的红霉糖基替换为羰基而得到的酮内酯类，如泰利霉素，其对野生型核糖休的结合力较红霉素和克拉霉素分别强约10倍和6倍；但美国FDA对此药可能引起致死性肝衰竭发出了强烈警告，加拿大卫生部也因此取消了其部分适应症。可静脉用药的大环内酯类的药物中，主要是红霉素和阿奇霉素，阿奇霉素抗菌活性高于红霉素、胃肠道副反应小、每天只需用药一次、患者的耐受性和依从性好于红霉素，而在临床被越来越多地选择使用；而我们的一组MP肺炎患儿的临床资料显示，静脉点滴足量红霉素的效果好于阿奇霉素，但无明显统计学差异[2]

四环素类中，抗菌作用的强弱依次为米诺环素（二甲胺四环素，美满霉素）、多西环素（强力霉素）、四环素。应用较多的是口服制剂。

新一代喹诺酮类药物，如左氧氟沙星、莫西沙星、吉米沙星等，由于显著提高了对肺炎链球菌、厌氧菌和对呼吸道非典型病原体包括MP抗菌活性，因而还被称为呼吸喹诺酮类。虽然所有喹诺酮类的最低抑菌浓度比大环内酯类高，但喹诺酮类对MP是杀菌作用，大环内酯类和四环素类大都是抑菌。还有喹诺酮类药物不受质粒传导耐药性的影响，与许多抗菌药物间无交叉耐药性，因此可与其他药物联合使用。莫西沙星口服吸收也好且迅速。

4.儿童急性MP感染患者：四环素类可沉积于牙齿和骨中，造成牙齿黄染，影响婴幼儿骨骼正常发育，8岁以下（小于8岁）不可用。喹诺酮类对骨骼发育可能产生不良影响，我国《新编药物学》和《抗菌药物临床应用指导原则》都规定该类药物避免用于18岁以下成年人；但2011年发布的《美国儿科感染病协会和美国感染病协会临床实践指南：婴儿及3岁以上儿童社区获得性肺炎管理》中，对于骨骼发育成熟的青春期少年，可以给予左氧氟沙星和莫西沙星治疗（口服和静脉）。在我国，对于8岁以下的小儿，只有大环内脂类药物可用；8-17岁少年儿童可用大环内酯类和四环素类。

二、抗菌药物治疗：MP急性感染还不能早期确诊。既往健康的儿童青少年，急性起病，发热咳嗽为主要症状，儿童患者即使白天咳嗽严重晚上入睡后不咳嗽或轻微咳嗽，痰不多，无明显鼻塞流涕，肺部听诊体征较少;外周血白细胞总数不高；尤其是X线提示肺炎，应考虑MP感染的可能[2-4]。选择可以覆盖MP的大环内酯类或四环素类或喹诺酮类抗菌药物。依据病情轻重及患者个体情况，或单一用药，或联合用药，或门诊口服药物治疗或者是住院治疗。

1.口服药物治疗（轻症患者或停静脉用药后的延续治疗）：首选阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素中的一个；可选择或替换的：强力霉素，美满霉素，左氧氟沙星，莫西沙星。

2.静脉用药：首选阿奇霉素或红霉素，可选择或替换的：左氧氟沙星和莫西沙星。

抗菌药物治疗中经常遇到的问题及对策

1.大环内酯类耐药MP菌株感染：如果临床诊断急性MP感染，大环内酯类抗

生素治疗72小时发热不退，则可能感染了大环内酯类耐药菌株。①依据文献比较，我国的大环内酯类耐药菌株的比率全球最高，曹彬等和辛德莉等分别在2010年和2006年报告临床分离到的67株和13株MP，对大环内酯类的耐药率均为69%[6-7]。②我国曹彬的研究和日本的两项研究结果均显示：与敏感株引起的急性MP感染患者比较，大环内酯类耐药株引起的MP急性感染患者退热时间显著延迟，抗生素持续治疗时间延长。曹彬等报告，在10例起始接受大环内酯类抗生素治疗的MP感染患者中，9例大环内酯类耐药菌株感染者的退热时间均超过了72小时。

对策：①更换抗菌药物：迄今为止，国内外还没有报道过对四环素类和喹诺酮类耐药的MP 菌株，曹彬和ZHAO Fei分别报告了67株和40株临床分离到的MP菌株，其中分别包括47例和38例大环内酯类耐药菌株，全部对四环素和喹诺酮类敏感[6,8]。因此，8-17岁儿童少年可以换用四环素类抗生素，成人患者可以换用四环素类和喹诺酮类药物。②小于8岁的小儿患者无药可换，只能持续应用大环内酯类药物。我们的研究发现，可能感染耐药菌株持续高热下仍继续使用大环内酯类药物，患儿的病情并不加重[2]。日本的Suzuki等比较了11耐药株和26敏感株MP感染的病人，给予大环内酯类药物治疗，显示耐药组发热持续时间比敏感组长，但即使不换药，体温也能恢复正常[9]。③有研究显示静脉人血丙种球蛋白制剂有较高的抗MP的活性[10]。若持续过高热，可考虑给予人血丙种球蛋白辅助治疗，一次5克即可。我们报道的一组儿童MP肺炎病例，7例持续高热患儿，6例一次5克、只一例连续2天2次共10克静脉给予人血丙种球蛋白治疗，全部有效[2]。迄今为止，我国还没有血浆蛋白制品传染疾病的报道。

2.抗生素联合用药问题：严重感染病例需考虑联合应用抗菌药物。大环内酯类和四环素类属于快速抑菌药，而β内酰胺类和喹诺酮类属于繁殖期快速杀菌药。一直有一种观点：繁殖期杀菌药和快速抑菌药物不能联合使用，因两类药物作用拮抗。可能源于1951年Lepoer等发表的一个研究报告，肺炎链球菌脑膜炎，单一青霉素治疗组病死率30.2%，而青霉素+金霉素治疗组病死率71.4%。然而，上世纪90年代以来，多个临床研究证实β内酰胺类+大环内酯类联合使用不会产生不利后果，而且疗效明显提高。我们曾报告的一组成人急性MP感染病例，4例患者入院后即给予静脉点滴环丙沙星+红霉素或阿奇霉素治疗，14-37小时体温降至正常[3]。我国2006年发布的《社区获得性肺炎诊断和治疗指南》及美国2007发布的《美国感染病协会/美国胸科协会:成人社区获得性肺炎管理指南》中，都推荐了β内酰胺类+大环内酯类联合应用（包括门诊病人口服药物治疗）。

3.静脉点滴红霉素的胃肠道反应。是红霉素使胃肠道平滑肌强烈收缩所致。

对策：①硝苯地平：10mg(成人), 0.3-0.5mg.kg-1(小儿),静脉点滴红霉素前10-15分钟，舌下含化。②蒙脱石散剂（思密达）：1.5g(≤3岁)，3g（＞3岁），静脉点滴红霉素前15分钟口服。③西咪替丁：0.2g（成人），10 -15mg kg-1(小儿)，静脉点滴红霉素前，静脉输入（如

小壶入药）。④维生素K1：5-10mg加入红霉素溶液中静点。⑤山莨宕碱（654-2）：10mg(成人)，0.2-0.4mg kg-1(小儿),加入红霉素溶液中静点[11]。另外，阿奇霉素的胃肠道副反应小于红霉素，因此若是输液红霉素胃肠道反应大可换阿奇霉素。

总之，治疗MP急性感染国内外推荐和常用的只有大环内酯类、喹诺酮类和四环素类，首选大环内酯类。我国对大环内酯类耐药的MP菌株比率达69%以上，但对四环素和喹诺酮类药物都敏感。若大环内酯类药物治疗72小时体温不降，应考虑可能感染了大环内酯类耐药菌株，18岁以上或骨发育已成熟青少年可以换用四环素类或喹诺酮类药物；8-17岁的少儿，可以换用四环素类；小于8岁的小儿无药可换，根据我们自己的经验及不多的文献，建议可以考虑静脉给人血丙种球蛋白治疗。

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