1,2,3-三氮唑的制备

三种1，2，3-三氮唑的制备目录三氮唑的制备 (1)第一章 1-苄基-4-苯基-1-H-1，2，3-三氮唑的合成研究 (2)1.1 前言 (2)1.2 1-苄基-4-苯基-1-H-1,2,3-三氮唑的制备 (2)1.2.1 反应原理 (2)1.2.2 实验步骤： (3)1.2.2.1 氯苄为原料制备1-苄基-4-苯基-1-H-1，2，3-三氮唑 (3)1.2.3 1-苄基-4-苯基-1-H-1，2，3-三氮唑结构表征： (4)1.2.4 结论 (4)第二章 2-(4-苯基-1，2，3-三氮唑-1-亚甲基)-1-H-苯并咪唑的合成研究 (5)2.1 引言 (5)2.2 反应原理 (5)2.3 实验部分 (6)2.3.1 主要仪器与试剂 (6)2.3.2 实验步骤 (6)2.3.2.1 合成路线： (6)2.3.2.1.1 2-氯甲基苯并咪唑的合成[9] (6)2.3.2.1.2 2-(4-苯基-1，2，3-三氮唑-1-亚甲基)-1-H苯并咪唑的合成 (6)2.4 结果与讨论 (7)2.4.1 结果 (7)2.4.2 讨论 (9)2.5 结论 (9)第三章 9-[2-(4-苯基-1，2，3-三氮唑)-1-乙基]-9H-咔唑的合成研究 (10)3.1 引言 (10)3.2 反应原理： (11)3.3 实验部分 (11)3.3.1 主要仪器及试剂 (11)3.3.2 实验步骤 (12)3.3.2.1 9-（2-氯乙基）-9-H-咔唑的制备 (12)3.3.2.2 9-[2-(4-苯基-1，2，3-三氮唑)-1-乙基]-9-H-咔唑的制备 (12)3.4 结果与讨论 (12)参考文献 (14)致谢 (16)三氮唑的制备摘要：作为三氮唑类化合物的一个重要分支，1，2，3-三氮唑类化合物在有机合成化学界具有十分重要的地位。

人们常将其当做一种重要的活性结构单元，引入其他分子内作为药效基团。

1，2，3-三氮唑类结构是一种重要的活性结构单元，常作为药效基团。

长期以来一直受到人们的普遍关注，在农药、医药和化工领域得到了广泛的应用。

咔唑及其衍生物显示出许多重要的生物活性，所以咔唑及衍生物在农药、医药领域的研究和开发也受到了广泛的关注。

以咔唑为原料，合成了含有三氮唑基咔唑环的化合物，为咔唑类化合物库增添了新成员。

关键词：“一锅法”；“偶极反应”；药效基团；高效合成；“点击反应”；生物活性；“1， 2， 3-三氮唑”； 1，3-偶极环加成反应；苯并咪唑；咔唑；苯并三氮唑。

The preparation of triazoles three nitrogenAbstract：As an important branch of triazole c ompounds, 1,2,3-triazole compounds has a very important position in organic synthetic c hemistry. It was often used as an important activity unit and introduced in to other element, acted as a pharmac ophore. 1, 2, 3 - triazole structure is an important activity structure units, often as efficacy groups. Long-term since, the universal attention by people in pesticide, medicine and chemical fields been widely used. Welts thiazole and its derivatives shows many important biological activity, so welts thiazole and derivatives in pesticide, research and development of medicine industry also received extensive attention. For raw material, with welts synthesized azole nitrogen containing three clicks paclobutrazol base for the compounds, thiazole ring of triazoles welts compound libraries added new members.Key words：A pot of law ；Dipole reaction ；Efficacy groups ；Efficient synthesis ；Click on the reaction ；Biological activity ；“1, 2, 3 - three azole nitrogen ”；1,3-Dipolar Cycloaddition ；Benzene and sulfonated ；Welts thiazole ；Benzene and three azole nitrogen 。

第一章 1-苄基-4-苯基-1-H-1，2，3-三氮唑的合成研究1.1 前言1-苄基-4-苯基-1-H-1，2，3-三氮唑的合成有诸多文献报道，最初[1]是用溴苄或氯苄先与叠氮化钠生成有机叠氮物，再与苯乙炔在加热条件下经1，3-偶极反应生成，如图1.1所示。

图1.1 1-苄基-4-苯基-1-H-1，2，3-三氮唑合成路线但反应要经有机叠氮化物，操作不慎易发生爆炸，同时在高温条件下生成1，4-二取代或1，5-二取代的混合物，区域选择性低。

后经Shapless等[2]用Cu(I)催化“一锅法”合成了1-苄基-4-苯基-1-H-1，2，3-三氮唑，然而其溶剂大多使用DMF、DMSO、THF、叔丁醇等与水的混合溶剂，对环境污染大，反应时间长等不足；在此基础上，Prasad Appukkuttan 等[3]用叔丁醇等作溶剂，微波加热下，大大缩短了反应时间；Sreedhar等[4]用水做溶剂，在超声作用下，快速高效合成；Ya-Bin Zhao等[5]通过离子液体做溶剂及催化作用下，实现环境友好，高产率的合成了如标题化合物。

总之，近年来1-苄基-4-苯基-1-H-1，2，3-三氮唑的合成研究进展迅速，合成方法不断地得到改进和创新，但都不易工业化制备等缺点。

本文在此基础上，用水做溶剂，Cu(I)作催化剂，在相转移催化作用下，常温下高产率合成了1-苄基-4-苯基-1-H-1，2，3-三氮唑。

1.2 1-苄基-4-苯基-1-H-1,2,3-三氮唑的制备1.2.1 反应原理图1.2 反应原理反应机理：图1.3 Cu(I)催化下1，3-偶极环加成反应机理根据反应的结果及相关文献[2,6]，其反应机理可能经如图所示，卤苄1与叠氮化钠形成有机叠氮化物b，苯乙炔3与一价铜形成炔铜络合物，然后发生1，3-偶极环加成反应形成过渡态c，得到区域选择性1，4-二取代-1-H-1，2，3-三氮唑化合物4。

1.2.2 实验步骤：1.2.2.1 氯苄为原料制备1-苄基-4-苯基-1-H-1，2，3-三氮唑①称取氯苄（3.2g，25mmol），叠氮化钠（2g，30mmol）置于100ml的烧瓶中；O-PEG（30%）50ml，充分搅拌5min，再加入苯乙炔（2.6g，25mmol），碘化亚②倒入H2铜（120mg，2.5%），常温搅拌，TLC跟踪反应；③反应完毕，加冰水15ml淬灭反应，过滤，固体分别用稀氨水（2 × 10ml），冰水，石油醚洗涤，干燥至恒重的白色固体5.4g，产率93%，m.p. 130~131 o C 。

1.2.3 1-苄基-4-苯基-1-H-1，2，3-三氮唑结构表征：1-苄基-4-苯基-1-H-1，2，3-三氮唑质谱：MS m/z=235(M+)，如图1.4图2.4 1-苄基-4-苯基-1-H-1，2，3-三氮唑质谱图Fig.1.4 MS spectrogram of 1-Benzyl-4-phenyl-1-H-1,2,3-triazole1-苄基-4-苯基-1-H-1，2，3三氮唑1H NMR (AV. DRX500MHz，CDCl3，TMS ): δ7.82 (d, 2H), 7.69 (s,1H),7.29-7.40 (m,8H), 5.58 (s,2H)，如图1.5图1.5 1-苄基-4-苯基-1-H-1,2,3-三氮唑1HNMR谱图Fig.1.5 1HNMR spectrogram of 1-Benzyl-4-phenyl-1-H-1,2,3-triazole1.2.4 结论综上所述，制备1-苄基-4-苯基-1-H-1，2，3-三氮唑的最佳条件为：原料卤苄[18]、叠氮化钠与苯乙炔的摩尔配比为5∶6∶5，以水作溶剂，碘化亚铜（2.5%）作催化剂，PEG（30%）相转移作用下，常温条件下反应6小时。

在上述条件下，其合成收率达93%以上，产品纯度均在98%以上。

该反应条件温和，对设备要求低，副反应少，简单处理即可得到高纯度的产品，而且产品色泽好，总收率达93%以上，同时还具有反应快、容易操作、溶剂可循环使用等优点。

因此这是一条具有竞争力的比较好的制备路线，具有工业化应用前景。

第二章 2-(4-苯基-1，2，3-三氮唑-1-亚甲基)-1-H-苯并咪唑的合成研究2.1 引言苯并咪唑类化合物具有良好的生物活性，是一类活性很强的内吸型杀菌剂，常用于抗寄生虫药[7]和质子泵抑制剂[8]，同时也是一种非常重要的药物中间体。

由于其结构特性、反应活性及生理活性优良特性，其应用极为广泛，几十年来对苯并咪唑类化合物及其衍生物的合成及应用一直是研究热点。

1，2，3-三氮唑类结构是一种重要的活性结构单元，常作为药效基团。

长期以来一直受到人们的普遍关注，在农药、医药和化工领域得到了广泛的应用。

在药物化学领域中，为提高或改变药理活性，在先导化合物或候选药物的结构改造中常引入1，2，3-三氮唑。

本文用2-卤代甲基苯并咪唑经“点击反应”将亚甲基苯并咪唑基引入到1， 2， 3-三氮唑，为实现多种生物活性的叠加创造了条件。

2.2 反应原理合成路线：2.3 实验部分2.3.1 主要仪器与试剂R-215型旋转蒸发器（瑞士buchi仪器有限公司）SHZ-D(Ⅲ)循环水式真空泵（巩义市英峪予华仪器厂）WGH-30/6型双光束红外分光光度计（天津市港东科技发展有限公司）DRX-500核磁共振仪（Bruker公司）MS-QP5050A（日本岛津）显微熔点测定仪（北京泰克公司X25 型）JA2003型电子天平（上海华连医疗器械有限公司）邻苯二胺（C.P，上海试一化学试剂公司）乙酸（A.R，上海试剂一厂）氯乙酸（A.R，上海试剂一厂）苯乙炔（A.R，Alfa 化学试剂）NBS（C.P，上海试一化学试剂公司）BPO（A.R，成都科龙化学试剂公司）PEG-600（A.R，中国医药集团上海化学试剂公司）叠氮化钠（A.R，成都科龙化学试剂公司）碘化亚铜（A.R，中国医药集团上海化学试剂公司）2.3.2 实验步骤2.3.2.1 合成路线：2.3.2.1.1 2-氯甲基苯并咪唑的合成[9]称取邻苯二胺（4.32g ，0.04mol），氯乙酸（5.67g，0.06mol）于二颈烧瓶中，然后加入40ml 4M HCl，先常温搅拌1h，再加热回流大约3h（TLC检测）；待反应混合物冷却至室温，用稀氨水中和至出现黄色沉淀，继续加氨水至溶液PH为8～10（注：PH值小于或大于8～10均影响产率），过滤，用20ml冰水洗涤2次，干燥，用无水乙醇重结晶得5.8 g棕色针状晶体，产率87.6%。