磷脂酶A2及脂蛋白相关磷脂酶A2与动脉粥样硬化相关疾病的研究进展

高 水 平 的 ＧＩＩＡ ｓＰＬＡ２ 可 以 预 测 稳 定 冠 心 病 患 者 的 不 稳 定 心 绞 痛 ［１６］， 冠 心病患者急性心肌梗死患者的全因死 亡率。 在流行病学研究中， 两组高 ｓＰＬＡ２ 浓 度 和 ｓＰＬＡ２ 活 性 人 群 的 心 血 管 疾 病 事 件 发 生 率 高 于 健 康 人 ［１７］。 某 些 ＧＩＩＡ鄄ｓＰＬＡ２ 编 码 基 因 的 多 态 性 （ｓｎｐ）ＰＬＡ２Ｇ２Ａ 浓度与血清 ＧＩＩＡ鄄ｓＰＬＡ２ 被 证 实 与 心 血 管 事 件 有 相 关 性 ［１８］。 因
对 于 链 接 蛋 白 ｓＰＬＡ２，Ｍ鄄ｔｙｐｅ 受 体 （ＰＬＡ２Ｒ１） 是 ｓＰＬＡ２ 最 特 异 的 受 体 。 ＰＬＡ２Ｒ１ 是 一 种 Ⅰ型 膜 蛋 白 ， 分 子 量 为 １８０ ｋＤａ， 属 于 其 超 级 家 族 中 的 Ｃ 型 凝 集 素 ［１３］。 它 有 一 个 简 单 跨 膜 区 ，一 个 胞 质尾区和一个包含 Ｎ 端半胱氨酸有外 细胞区域， 一个纤维连接蛋白，８ 个明 显的 Ｃ 型外凝集原串联反复。 但目前， ＰＬＡ２Ｒ１ 的 生 物 学 功 能 ， 其 内 在 的 配 体 与 其 他 非 哺 乳 动 物 的 ｓＰＬＡ２ 同 工 酶 ， 以及相关的信号通路仍不明确。 ２ 磷 脂 酶 Ａ２ 与 动 脉 粥 样 硬 化
型 组 成 ：ⅠＢ， ⅡＡ， ⅡＣ， ⅡＤ， ⅡＥ， ⅡＦ， Ⅲ， Ⅴ， Ⅹ，其 中ⅡＡ， ⅡＤ， Ⅱ Ｅ， Ⅲ， Ⅴ 和Ⅹ亚 型 影 响 人 类 动 脉 粥 硬化的形成。 这些同源异构体之间虽 然结构不同， 但它们有共同的作用机 制：都需钙的催化，存在若干个二硫化 物的桥梁， 从而形成了一个非常稳定 的三维结构。 而在动脉粥样硬化的形 成 过 程 中 ， 磷 脂 酶 Ａ２ 与 各 种 生 理 和 病 理的作用相关，包括脂质的吸收，细胞 的分裂增殖， 心肌损伤， 肿瘤形成等 等 。 正 因 为 这 样 ， 磷 脂 酶 Ａ２ 的 活 性 涉 及胆固醇的平衡， 目前临床上的研究 更 多 的 集 中 在 ， 磷 脂 酶 Ａ２ 家 族 中 的 Ｌｐ鄄ＰＬＡ２ 的 动 脉 粥 样 硬 化 与 心 血 管 疾 病 风 险 相 关 性 的 研 究 ， 磷 脂 酶 Ａ２ 的 临 床研究较少。 ３ Ｌｐ鄄ＰＬＡ２ 的 结 构 与 生 物 学 形 态
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Hale Waihona Puke ·综 述·磷脂酶 Ａ２ 及脂蛋白相关磷脂酶 Ａ２ 与动脉粥样硬化 相关疾病的研究进展
何建新 徐丹苹
具 有 分 泌 功 能 的 磷 脂 酶 Ａ２ （ｓＰＬＡ２） 和 脂 蛋 白 相 关 磷 脂 酶 Ａ２（Ｌｐ鄄 ＰＬＡ２） 是 循 环 水 平 与 酶 活 性 相 关 的 两 种物质， 它们已经被证实为心血管相 关风险的生物标记物， 不管是在健康 人身上还是在冠心病患者身上， 都有 临 床 研 究 证 实 ［１－６］。 １ 磷 脂 酶 Ａ２ 的 结 构 及 生 物 学 形 态
作为动脉粥样硬化疾病相关的两 个不同的但又有一定相关性的生物学 标 记 物 ，对 磷 脂 酶 Ａ２ 及 其 起 家 族 成 员 Ｌｐ鄄ＰＬＡ２ 进 行 研 究 ，目 的 是 为 了 未 来 更 好的对动脉粥样硬化疾病进行短期和 长期的管理，包括风险管理，治疗策略 等，根据其结构及生物学特性的差异， 寻求不同的干预靶点， 如降低相关胆
磷脂酶 Ａ 在脂蛋白的磷脂质和细 胞 膜 中 进 行 水 解 ｓｎ鄄２ ｅｓｔｅｒ 酯 键 ， 包 括 结构和功能的转换， 从而促使炎症的 反 应 。 哺 乳 动 物 的 ｓＰＬＡ２ 是 由 以 下 亚
ｄｏｉ：１０．３９６９ ／ ｊ．ｉｓｓｎ．１００６鄄５７２５.201４.０７．0５２ 作 者 单 位 ：５１００１０ 广 州 军 区 广 州 总 医 院 心 血 管 内 科 （何 建 新 ）；５１０１２０ 广 州 市 ， 广东省中医院心血管科（徐丹苹） 通 信 作 者 ：徐 丹 苹 Ｅ鄄ｍａｉｌ：ｘｕｄａｎｐｉｎｇ＠ ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｍ
Ｌｐ鄄ＰＬＡ２ 主 要 由 成 熟 的 巨 噬 细 胞 和淋巴细胞合成和分泌， 并受炎性介 质 的 调 节 ， 人 循 环 中 的 Ｌｐ鄄ＰＬＡ２ 以 与 脂蛋白颗粒结合的形式存在， 其中 ２／ ３ 与低密度脂蛋白 结 合 ，１ ／ ３ 与 高 密 度 脂 蛋 白 、极 低 密 度 脂 蛋 白 结 合［１４］。 正 是 因为它有这样的生物学特性， 所以能 够 水 解 氧 化 低 密 度 脂 蛋 白 （ｏｘＬＤＬ）， 导 致动脉粥样硬化部位产生大量的溶血 卵磷脂和游离的氧化脂肪酸等水解产 物， 引起单核细胞趋化， 内皮功能障 碍， 诱导内皮细胞表达白细胞黏附因 子、 血小板源性生长因子和表皮生长 因子，从而导致炎症的发生。 ４ Ｌｐ鄄ＰＬＡ２ 与 颈 动 脉 粥 样 硬 化 疾 病 的相关性研究
Ｌｐ鄄ＰＬＡ２ 与 颈 动 脉 粥 样 硬 关 系 的 相 关 文 献 系 统 评 价 提 示 ，若 Ｌｐ鄄ＰＬＡ２升 高 ，ＯＲ１．１６，９５％ＣＩ：１．０２ ～１．３１，Ｐ ＝ ０．０１８， 若 Ｌｐ鄄ＰＬＡ２ 不 升 高 ， 则 ＯＲ：１．０７，９５％ ＣＩ：１．０７ ～ ０．９５，Ｐ ＝ ０．２６２， 提 示 Ｌｐ鄄 ＰＬＡ２ 活 性 与 与 颈 动 脉 粥 样 硬 化 相 关 ， 其次颈动脉粥样硬化与性别有关，但 Ｌｐ鄄ＰＬＡ２ 活 性 与 性 别 无 关 。 ｓＰＬＡ２ 活 性 模型中没有透露任何重要的非线性与 颈 动 脉 粥 样 硬 化 的 关 系 。 ｓＰＬＡ２ 活 性 和 颈动脉粥样硬化之间的关系仍然受多
磷 脂 酶 Ａ２ 超 家 族 由 １２ 个 亚 型 组 成 ，包括特异性的 ＧＩＩＩ ｓＰＬＡ２，这些蛋白 相 对 分 子 量 １６ ｋＤａ 及 有 三 维 结 构 。 ［７－９］ 由于 基因编码 ＧＩＩＡ ｓＰＬＡ２ 和 ＧＶ ｓＰＬＡ２ 接近人类染色体同源区域， 这些组成 可能表现为一个基因簇。 尽管人类的 ｓＰＬＡ２ 同 功 酶 有 共 同 特 征 ，但 它 们 在 不 同的蛋白质和特定的组织上表现出各 种特异的酶的属性。 每个同种功能作 为酶和配位体受体， 控制和转换生物 效 应 或 调 节 酶 的 行 动 ［１０－１１］。 生 物 效 应 包 括各种角色生理的和病理生理的条 件，包括炎症性疾病，如动脉粥样硬化 和 风 湿 性 关 节 炎 ［１２］。
Ｔｈｏｍｐｓｏｎ 等 ［３］ 通 过 分 析 ７９ ０３６ 例 患 者 的 ３２ 个 前 瞻 性 研 究 ， 研 究 了 Ｌｐ鄄 ＰＬＡ２ 浓 度 和 活 性 与 心 血 管 疾 病 事 件 的关联。 该研究显示，总体而言，冠心 病 和 缺 血 性 中 风 风 险 随 着 Ｌｐ鄄ＰＬＡ２ 活 性或浓度的增加而增加，也与年龄、性 别、 基线血管疾病的历史和其他非脂 质和脂质风险因素相关。 冠心病事件 的 风 险 比 为 １．１０ （９５％ ＣＩ：１．０５ ～ １．１６）。 所 以 ， 相 关 因 素 分 析 提 示 ，Ｌｐ鄄 ＰＬＡ２ 活 动 与 冠 心 病 稳 定 型 心 绞 痛 的 冠脉事件之间的关联是有显著意义 的 。 Ｌｐ鄄ＰＬＡ２ 质 量 是 预 测 冠 心 病 事 件 的 参与者。 后续这个荟萃分析，从护士健 康 研 究 方 面 报 道 ，Ｌｐ鄄ＰＬＡ２ 活 动 与 事 件 相 关 的 心 肌 梗 死 （ 相 对 危 险 度 １．７５， ９５％ ＣＩ：１．７５ ～ １．０９）。 经 多 变 量 调 整 后 脂质和炎症为风险因素［４］。研究认为 Ｌｐ鄄 ＰＬＡ２ 水 平 升 高 与 主 要 不 良 事 件 发 生 率增高相关， 而且该相关性独立于传 统冠状动脉粥样硬化心脏病危险因 素 。 在 Ｌｐ鄄ＰＬＡ２ 水 平 和 已 知 风 险 因 素 的相关性研究方面， 有研究提示性别 的相关性。 有研究招募了来自北京中 国 队 列 研 究 ， 共 有 １ ４７１ 例 参 与 研 究 （６８８ 例 男 性 ），了 解 Ｌｐ鄄ＰＬＡ２ 活 动 水 平 和 Ｌｐ鄄ＰＬＡ２ 活 动 与 已 知 危 险 因 素 之 间 的相关性，比较性别差异。 结果显示， Ｌｐ鄄ＰＬＡ２ 活 动 和 已 知 的 心 血 管 疾 病 的 风 险 因 素 在 男 性 和 女 性 不 同 ，男 性 高 于 女性。 Ｌｐ鄄ＰＬＡ２ 活动表现出的性别差异 同样表现在这个队列的心血管相关风 险 中 ［１９］。 该 研 究 结 果 为 Ｌｐ鄄ＰＬＡ２ 预 测 心血管风险提出了更为细化的性别差 异因素。 ５ 展望
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其炎症的介导作用， 能促使血小板活 化因子生成，有促进血小板聚集、中性 粒细胞和单核细胞趋化、 白三烯等炎 症介质释放等作用， 进而促进血栓形 成和炎症反应，但是最近研究证实，其 更大的作用在于促进动脉粥样硬化的 发生与发展， 因此被提出可作为心血 管疾病相关风险的预测指标。
固醇水平，开发相关抑制剂等，从而在 更前的源头寻找对动脉粥样硬化疾病 的干预， 控制动脉粥样硬化的进展及 减少相关心血管事件的发生。 ６ 参考文献 ［１］ Ｒａｎａ ＪＳ， Ａｒｓｅｎａｕｌｔ ＢＪ， Ｄｅｓｐｒｅ′ ｓ ＪＰ，
ｅｔ ａｌ． Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ， ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ， ｗａｉｓｔ ｃｉｒｃｕｍｆｅｒｅｎｃｅ， ａｎｄ ｒｉｓｋ ｏｆ ｆｕｔｕｒｅ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｍｅｎ ａｎｄ ｗｏｍｅｎ ［Ｊ］． Ｅｕｒ Ｈｅａｒｔ Ｊ， ２０１１，３２（３）：３３６－３４４． ［２］ Ｋｏｅｎｉｇ Ｗ， Ｋｈｕｓｅｙｉｎｏｖａ Ｎ． Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ鄄 ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ａｎｄ ｓｅｃｒｅｔｏｒｙ ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ Ａ２ ｉｎ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ： ｔｈｅ ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｖｉｄｅｎｃｅ ［Ｊ］． Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｄｒｕｇｓ Ｔｈｅｒ，２００９，２３ （１）： ８５－９２． ［３］ Ｔｈｏｍｐｓｏｎ Ａ， Ｇａｏ Ｐ， Ｏｒｆｅｉ Ｌ， ｅｔ ａｌ． Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ鄄ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ Ａ （２） ａｎｄ ｒｉｓｋ ｏｆ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ， ｓｔｒｏｋｅ， ａｎｄ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ： ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ３２ ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｓｔｕｄｉｅｓ ［Ｊ］． Ｌａｎｃｅｔ ， ２０１０， ３７５（ ９７２５） ： １５３６-１５４４． ［４］ Ｈａｔｏｕｍ ＩＪ， Ｃｏｏｋ ＮＲ， Ｎｅｌｓｏｎ ＪＪ， ｅｔ ａｌ． Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ鄄ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ Ａ２ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｒｉｓｋ ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｃｉｄｅｎｔ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ ａｍｏｎｇ ｗｏｍｅｎ ［Ｊ］． Ａｍ Ｈｅａｒｔ Ｊ，２０１１，１６１ （ ３ ） ： ５１６ - ５２２． ［５］ Ｈａｔｏｕｍ ＩＪ， Ｈｕ ＦＢ， Ｎｅｌｓｏｎ ＪＪ， ｅｔ ａｌ． Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ鄄ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ Ａ２ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｉｎｃｉｄｅｎｔ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ ａｍｏｎｇ ｍｅｎ ａｎｄ ｗｏｍｅｎ ｗｉｔｈ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ ［Ｊ］． Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２０１０，５９ （ ５ ） ： １２３９ - １２４３． ［６］ Ｔｓｉｍｉｋａｓ Ｓ， Ｍａｌｌａｔ Ｚ， Ｔａｌｍｕｄ ＰＪ， ｅｔ ａｌ． Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ鄄ｓｐｅｃｉｆｌｃ ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ， ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ （ａ）， ａｎｄ ｒｉｓｋ ｏｆ ｆａｔａｌ ａｎｄ ｎｏｎｆａｔａｌ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｅｖｅｎｔｓ ［Ｊ］． Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ， ２０１０，５６（１２）：９４６-９５５． ［７］ Ｂｕｒｋｅ ＪＥ， Ｄｅｎｎｉｓ ＥＡ． Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ Ａ２ ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ［Ｊ］． Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｄｒｕｇｓ Ｔｈｅｒ， ２００９， ２３（１）：４９-５９． ［８］ Ｌａｍｂｅａｕ Ｇ， Ｇｅｌｂ ＭＨ． Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｓｅｃｒｅｔｅｄ ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅｓ Ａ２ ［Ｊ］． Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｂｉｏｃｈｅｍ， ２００８，７７（１）：４９５-５２０． ［９］ Ｒｏｓｅｎｓｏｎ ＲＳ， Ｇｅｌｂ ＭＨ． Ｓｅｃｒｅｔｏｒｙ ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ Ａ２： ａ ｍｕｌｔｉｆａｃｅｔｅｄ ｆａｍｉｌｙ ｏｆ ｐｒｏａｔｈｅｒｏｇｅｎｉｃ ｅｎｚｙｍｅｓ ［Ｊ］． Ｃｕｒｒ Ｃａｒｄｉｏｌ Ｒｅｐ，２００９，１１（６）：４４５-４５１． ［１０］ Ｓｉｎｇｅｒ ＡＧ， Ｇｈｏｍａｓｈｃｈｉ Ｆ， Ｌｅ Ｃａｌｖｅｚ Ｃ， ｅｔ ａｌ． Ｉｎｔｅｒｆａｃｉａｌ ｋｉｎｅｔｉｃ ａｎｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｓｅｔ ｏｆ ｈｕｍａｎ ａｎｄ ｍｏｕｓｅ ｇｒｏｕｐｓ Ｉ， ＩＩ， Ｖ，Ｘ， ａｎｄ ＸＩＩ ｓｅｃｒｅｔｅｄ ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅｓ Ａ２ ［Ｊ］． Ｊ Ｂｉｏｌ