原料药中残留溶剂限度的确定方法
原料药中残留溶剂限度的确定方法
前言
药品的三个性质为安全、有效和质量可控。杂质的研究应从对药品安全性和质量可控性两个方面的影响来考虑。化学试剂作为广义概念上的杂质的一部分，也需要评估其残留对药品安全性和质量可控性的影响，其残留限度的制定也是如此。如某化学试剂有基因警示结构，其限度应根据相应指导原则（《ICHM7》）制定。如为无机盐，应根据无机盐的控制策略及相应指导原则制定，在API成品检测炽灼残渣，研究元素杂质（《ICHQ3D》）等。某些有机试剂如残留溶剂中的四类溶剂的限度则应该先查找相应的安全性的数据，如动物毒理研究数据、职业环境暴露量研究数据等，然后根据安全性的数据计算相应的残留限度。本文着重论述如何根据查到的安全性的数据计算化学试剂允许的残留限度。
通过PDE 计算限度
ICHQ3C中收载了PDE的计算方法：
PDE = NOEL x Mass Adjustment/[F1 x F2 x F3 x F4 x F5]
其中PDE为允许日暴露量，单位为mg/天；NOEL为该杂质的最大无作用的剂量，单位为mg/kg/天。
Mass Adjustment为体重调整系数，一般取为50kg。F1…..
F5为各种修正因子，其含义与应取的值请查阅ICHQ3C相应内容，不再细述。
通过以上公式得出PDE的值之后，然后除以药品的最大日剂量，即得出该化学试剂的限度。
从LD50 计算NOEL
很多时候我们查找不到NOEL的数据，我们只能查到LD50（半数致死量）。目前最权威的计算方法出自欧盟原料药委员会在其发布的《原料药工厂中清洁验证指南》，其中收载了由LD50计算NOEL的公式：NOEL=LD50×70/2000。但这一公式却会误导PDE的计算，因为很多人会用这一公式计算出来的NOEL直接代入上文的公式计算PDE，却没有注意到《原料药工厂中清洁验证指南》一文中的NOEL 的单位是mg/天，而不是上文公式中的mg/kg/天。原因就是公式中的70是欧洲人的评价体重。所以如果需要用LD50计算NOEL用于计算PDE，则不应该乘以70，公式应该是NOEL=LD50/2000，2000是经验常数。该公式可参见文献Layton D W，Mallon B J，RosenblattD H，et．Deriving allowable daily intakes for systemic toxicants lacking chronic toxicity data[J].Reg02 To'xicol Pharm，1983，3(1)：224。由ppm 计算相应NOEL
有些时候我们查到的相应药理毒理研究数据（特别是某些低沸点溶剂）是研究空气中特定含量的吸入产生的效果，
其单位常见的是ppm为体积比，如何换算成mg/kg/天的单位呢？以三乙胺为例，其研究数据为大鼠每周5天，每天6小时，持续28周，NOEL为247ppm。
247ppm=247×101.19/24.45=1.02mg/L，其中101.19为三乙胺的分子量，24.45为25℃气体摩尔体积。每天平均吸入量为1.02×6×5/24/7=0.183mg/L。NOEL（mg/kg/天）
=0.183×290/0.425=124.9，其中290为大鼠每日吸入空气体积，0.425为大鼠平均体重。
如何确定限度
化学试剂的限度制定如上文所述应根据安全性和质量可控性两个方面综合制定，某些化学试剂的安全性非常好，如氯化钠、氨基酸之类，其限度就需要根据质量可控性的要求制定。如上文的三乙胺，PDE（计算过程见上文PDE相关内容）为62.5mg/天，假设药物每日最大剂量为
100mg，根据PDE计算三乙胺在该药物中的限度可为
62.5%。这明显不合理，这时应根据实际工艺可能达到的值确定一个合理的限度，即质量控制可以实现的限度，例如0.1%。
作者介绍：占小兵，2004年毕业于江西医学院药学系（现南昌大学药学院），多年从事药物研发的分析工作，现就职于上海博志研新药物技术有限公司分析部。（化药注射剂再评价研发思路与关键技术暨原辅包新政法规解读）（凡是从
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最常用的化学残留限度计算方法主要有以下四种
最常用的化学残留限度计算方法主要有以下四种 1基于最低日治疗剂量的千分之一标准 计算公式如下： R= S TDDnext SF SBS MTDD ??? R ：单位面积残留 MTDD ：最低日治疗剂量 SBS ：下一产品最小批量 SF ：安全因子 TDDnext ：下一产品最大日服用量 S ：共用接触面积 该计算方法通常适用于制剂产品。对于原料药，如果明确其将来的制剂形式，也可以采用该方法计算化学残留限度。该公式中有个计算陷阱，须格外注意。分子中的MTDD 指的是上一批产品的最低日治疗剂量，为每天服用的有效成分（API ）的量。分母中TDD 指的是下一批产品的每天的服用量，该服用量包括有效成分和辅料。（记忆小技巧：分子应尽量小，分母应尽量大，以得到更严格的限度标准。） 2基于浓度的10ppm 标准 R ：单位面积残留限度 SBS ：下批产品最小批量 SF ：安全因子 S ：共用接触面 积 该计算方法应用面非常广，适用于大多数药品的清洁残留限度计算。 3基于毒理的限度标准
MACO：最大允许残留量，从上一产品带入下一产品的最大可接受量 PDE ：每日允许暴露量 SBSnext：下一产品最小批量 TDDnext：下一产品的最大日服用量 NOAEL：无可见有害影响水平 Weight adjustment：体重调节 F1~F5：安全因子（安全因子F1到F5具体如何选择，也可以参考ICH Q3C的相关内容） 基于毒理的残留限度计算方法可以参考欧盟在其官方网站上公布的《在共用设施生产不同药品使用风险辨识建立健康暴露限度指南》，并结合APIC（原料药委员会）发布的《原料药工厂清洁验证指南》的部分内容可以得到上述公式。 该计算方法中每日允许暴露量（PDE）的计算公式中NOAEL的查找和确定将是面临的一个困难。目前制药企业可能没有足够的时间和精力去摸索每一个原料药的NOAEL值，而对于NOAEL的检索应基于科学的方法并制定相应的策略。检索策略、检索记录和结果均应该记录，并应由相关的主题专家（SME）进行审核，因此对NOAEL的准确性判断将非常关键。 另外，每日允许暴露量（PDE）计算过程的影响因子选择同样应基于原料药的毒理数据并由相关的主题专家进行评估，这部分可能面临检查人员的考验。 英国MHRA在今年曾就EMA的该指南的应用范围进行介绍，提到该方法适用于高活性或高毒性的产品，如果不是，那么可以采用其他方法。 4基于半数致死量的限度标准 R：单位面积残留限度 LD50：半数致死量
残留溶剂控制思路及ANDA申报时常见问题
一、残留溶剂控制思路 谈起有机挥发溶剂,广大制药从业人员估计都不会陌生,做原辅料生产或研发的经常会用有机溶剂来提高产量或者形成预期晶型,常见的如丙酮,四氢呋喃; 做制剂的童鞋可能用来优化成粒性,进而提高溶出度或者崩解,或者压片过程。常用的如乙醇;而做质检的则经常需要为生产研发人员作收尾工作,需要检测溶剂残留量. 有机挥发溶剂在制药行业非常的常见,在给我们带来了产量,质量,利润的同时,其负面影响也不可忽视,如有些溶剂会对人体健康造成危害,对环境造成污染,给生产环境带来安全隐患.对这些我们又恨又爱有机溶剂,一刀切的不用和放纵不管均是不可取,必须采用科学合理的手段进行控制. 在之前的微信文章我们介绍一般杂质和基因毒性杂质的控制思路和策略（分别回复13,14），今天我们对药物杂质中的另外一个大家族-残留溶剂的控制思路进行介绍，并总结我公司在帮助客户进行ANDA申报时遇到的常见的残留溶剂的问题, 供大家借鉴。 1、定义：什么是残留溶剂? ICHQ3C给予的定义是：在原料药或赋形剂的生产中，以及在制剂制备过程中产生中使用的有机挥发性化合物，它们在工艺中不能完全除尽此溶剂不是指作为赋形剂（辅料）的溶剂。定义很清晰很完善，就不多说了。 2、控制思路 有机挥发溶剂的控制思路和一般杂质和基因杂质控制思路一样，甚至更简单,根据对人体可能造成的危害程度可以分为高，中，低和未知四类类，再将环境污染，安全生产风险等因素考虑其中,分为1类溶剂，2类溶剂，3类溶剂，4类溶剂，控制手段依次放宽，检测方法主要为气象色谱和干燥失重。下面分别依次介绍四类残留溶剂。 3、溶剂分类 1类应避免的溶剂 此类溶剂由于具有不可接受的毒性或对环境造成严重危害，原则上在原辅料及制剂生产过程中不准使用。但是如果为了生产一种有特殊疗效的药品不得不使用时，按照下表进行控制。（如果你研发出埃博拉病毒的解药需要下面的溶剂，那么你想怎么用就怎么用，但如果你的产品是治疗头疼感冒一类的，品哪怕是吃了就好的那种，也不见得让你用） 这些溶剂虽然咱们平时用不上,但用心记住也是好事,万一哪天做分析试验碰上了,可以多注意保护自己. 2类溶剂应限制的溶剂
溶剂残留量的检测方法
溶剂残留量的检测方法 溶剂残留物是指在某种材料或产品中残留的有机溶剂。这些有机溶剂通常在生产或制造过程中用于溶解、稀释或提取物质，然后被移除。然而，有时残留的有机溶剂可能会对人体健康产生潜在的危害，因此需要对其进行检测。 溶剂残留量的检测方法主要包括以下几个方面： 1. 热蒸发法：这是一种简单直接的方法，通过加热样品，将溶剂蒸发并收集，然后使用合适的检测仪器如气相色谱仪进行定性和定量分析。这种方法适用于易挥发的溶剂。 2. 气相色谱法（GC法）：这是一种常用的方法，以色谱柱中的固定相为介质，通过样品的分离和检测用于溶剂残留浓度的分析。GC法具有快速、高效、灵敏度高等特点，对于研究和精确测定溶剂残留物非常有用。 3. 显微镜检查法：这是一种直观的方法，通过显微镜观察样品表面或截面上残留物的形态和分布情况，鉴别出溶剂残留物的存在与否。这种方法对于颜色较深或有微小颗粒的溶剂残留物尤为适用。 4. 红外光谱法（IR法）：基于溶剂残留物的红外吸收谱图进行定性和定量分析。通过红外光谱仪测量样品对不同波长的红外辐射的吸收程度，确定溶剂残留物的种类和浓度。
5. 液相色谱法（LC法）：与GC法类似，液相色谱法使用液体固定相进行溶剂残留物的分离和检测。这种方法适用于高沸点、热稳定性差的溶剂。 6. 超声波法：通过超声波萃取技术，利用超声波的机械能产生的液体内部微囊爆破效应，使被测样品溶解、混合和等化反应更完全。然后，通过合适的检测仪器对溶液中的残留物进行检测和分析。 7. 氧化还原电位法：利用电化学方法，通过测量溶剂残留物在某种电极上的氧化还原电位差，进行溶剂残留物的定性和定量分析。 综上所述，针对溶剂残留量的检测，可以选择相应的检测方法和仪器进行分析。这些方法的选用应根据样品的性质、待测的溶剂以及检测目的来确定。同时要确保检测方法的准确性和可靠性，以保证产品的质量和安全性。
【技术篇】手把手教您计算制剂产品中残留溶剂的限度值
【技术篇】手把手教您计算制剂产品中残留溶剂的限度值 做好国产药，除了要有相关文件作为引导，一些必备的技术知识也是非常重要的。前期小编介绍了如何确保中间产品的均匀性，今天再结合USP、ICH Q3C介绍一下如何计算制剂产品残留溶剂的限度及控制。残留溶剂（Residual Solvents）是指在原料药、辅料、以及在制剂制备过程中使用到的但又不能够通过实际生产技术使之完全去除的具有 挥发性有机化合物。残留溶剂不仅不会产生治疗作用，有时反而会对人体产生一些危害，因此残留溶剂必须要尽可能的去除干净，至少是要达到基本的质量标准。溶剂一般分为I、II、III类，具体溶剂的风险评估归类可参见USP中的附件1。因为Class I是强烈不建议在生产过程中使用的，这里就以Class II限度计算方式为例进行介绍。有两种方式可用于计算Class II的残留限度值：Option 1（每日剂量≤ 10 g的制剂）： 其中，PDE：mg/天；剂量：g/天。Option 1限度计算方式适合于所有的原料药、辅料和制剂产品，尤其适合于日剂量不明确或不固定的制剂产品。如果制剂产品中所有的原料药和辅料限度均满足于Option 1计算出的限度值，那么它们在处方中可以任意比例存在。制剂产品中的每一种成分没有必要都符合option1计算出的限度值。某些
PDE值可参考USP中的tablet 2，再结合已知的最大日剂量计算制剂产品中允许残留的浓度。（为了最大化保证用药安全，小编建议，对于日剂量不明确或不固定的制剂产品，在计算时日剂量以10g计算最为严格。）而对于日剂量超过10g/day的产品，需采用下面的option 2计算。Option 2（每日剂量>10g的制剂）：将制剂处方中每种成分中的残留溶剂相叠加，总的限度值应低于PDE值。以处方中的乙腈（acetonitrile）为例，采用Option 2计算制剂产品允许残留的浓度值（乙腈）：处方中含有乙腈的成分为原料药、辅料1和辅料2，通过制剂产品折算后的每日服用量分别为0.3g、0.9g和3.8g，总日剂量5.0g。采用Option 1计算，根据上图显示乙腈的PDE为4.1mg/day，所以Option 1关于乙腈的残留限度值为410ppm（规定PDE约0.1mg/day，浓度约10ppm）。采用Option 2计算，通过计算最后得出成品的日接触量为3.64mg，此时对应的乙腈残留量为728ppm。从中可看出，除了辅料1满足于Option 1中的限度，辅料2、原料药和成品均不满足Option 1的限度；但是成品符合Option 2的限度（成品总乙腈接触量为3.64mg/day ），所以将该制剂产品的乙腈残留量设为728ppm是符合要求的（the sum of the amounts of solvent per day should be less than that given by the PDE）。再介绍一个不合格的例子：这个例子的情况与上述例子相似，仅是辅料1中乙腈残留量由400ppm
原料药中残留溶剂限度的确定方法
原料药中残留溶剂限度的确定方法 前言 药品的三个性质为安全、有效和质量可控。杂质的研究应从对药品安全性和质量可控性两个方面的影响来考虑。化学试剂作为广义概念上的杂质的一部分，也需要评估其残留对药品安全性和质量可控性的影响，其残留限度的制定也是如此。如某化学试剂有基因警示结构，其限度应根据相应指导原则（《ICHM7》）制定。如为无机盐，应根据无机盐的控制策略 及相应指导原则制定，在API成品检测炽灼残渣，研究元素杂质（《ICHQ3D》）等。某些有机试剂如残留溶剂中的四类溶剂的限度则应该先查找相应的安全性的数据，如动物毒理研究数据、职业环境暴露量研究数据等，然后根据安全性的数据计算相应的残留限度。本文着重论述如何根据查到的安全性的数据计算化学试剂允许的残留限度。 通过 PDE 计算限度 ICHQ3C中收载了PDE的计算方法： PDE = NOEL x Mass Adjustment/[F1 x F2 x F3 x F4 x F5] 其中PDE为允许日暴露量，单位为mg/天；NOEL为该杂质的最大无作用的剂量，单位为mg/kg/天。 Mass Adjustment为体重调整系数，一般取为50kg。F1….. F5为各种修正因子，其含义与应取的值请查阅ICHQ3C相应内
容，不再细述。 通过以上公式得出PDE的值之后，然后除以药品的最大日剂量，即得出该化学试剂的限度。 从 LD50 计算 NOEL 很多时候我们查找不到NOEL的数据，我们只能查到LD50（半数致死量）。目前最权威的计算方法出自欧盟原料药委员会 在其发布的《原料药工厂中清洁验证指南》，其中收载了由LD50计算NOEL的公式：NOEL=LD50×70/2000。但这一公式却会误导PDE的计算，因为很多人会用这一公式计算出来的NOEL直接代入上文的公式计算PDE，却没有注意到《原料药工厂中清洁验证指南》一文中的NOEL 的单位是mg/天，而 不是上文公式中的mg/kg/天。原因就是公式中的70是欧洲 人的评价体重。所以如果需要用LD50计算NOEL用于计算PDE，则不应该乘以70，公式应该是NOEL=LD50/2000，2000是经 验常数。该公式可参见文献Layton D W，Mallon B J，RosenblattD H，et．Deriving allowable daily intakes for systemic toxicants lacking chronic toxicity data[J].Reg02 To'xicol Pharm，1983，3(1)：224。由 ppm 计算相应 NOEL 有些时候我们查到的相应药理毒理研究数据（特别是某些低沸点溶剂）是研究空气中特定含量的吸入产生的效果，其单位常见的是ppm为体积比，如何换算成mg/kg/天的单位呢？
药典2020残留溶剂限度标准(一)
药典2020残留溶剂限度标准(一) 药品生产中的残留溶剂问题 随着现代化生产技术的不断提高，越来越多的药物可以被生产出来。 然而，药品生产中也存在着残留溶剂这一难题。本文将重点介绍药典2020中的残留溶剂限度标准。 什么是残留溶剂？ 在药品的生产过程中，溶劑是不可或缺的一环。然而，随着药品的提取、纯化等多种过程的进行，药物中残留的有害溶剂也就越来越多。 药典2020中的残留溶剂限度标准 为了保证药品的质量和安全性，药典制定了相关的残留溶剂限度标准。下文将就其中的一些内容进行详细介绍。 限度标准的提高 药典2020相对于之前的版本增加了一些残留溶剂的限度标准，旨在更 好地保证药品的质量和安全性。 残留溶剂的种类 药典将残留溶剂分为三类：类1-5，类1的溶剂对人体伤害最大，而类 5则伤害相对较小。 残留溶剂的检测方法 药品生产企业需要对产品中的残留溶剂进行检测，以控制溶剂的含量 在安全范围内。常规的检测方法有气相色谱法和高效液相色谱法等。 风险评估和控制 药品生产企业应根据残留溶剂对人体的危害程度，评估风险，采取相 应的控制措施，确保药品的安全性。
总结 药典2020中的残留溶剂限度标准是为了更好地保证药品的质量和安全性而制定的。药品生产企业应严格按照标准进行生产，确保药品中残留溶剂的含量在安全范围内，以保障人们的健康。 对于消费者的提醒 消费者在购买药品时，应查看药品的说明书，了解药品中可能含有的残留溶剂成分，以及这些成分对人体的危害程度。同时，选购正规厂家生产的药品，避免购买三无产品或不明来源的药品，以保证用药安全。 结语 药品残留溶剂问题是药品生产中的一个重要难题，对生产企业和消费者来说都是一项严峻任务。药典2020的发布，为药品残留溶剂问题的解决提供了重要的标准和方向，希望各生产企业和相关部门能够加强监管和协作，共同打造安全、有效的药品生产环境。
中国药典测定药物中残留溶剂的方法
中国药典测定药物中残留溶剂的方法 中国药典测定药物中残留溶剂的方法 引言 在药物生产过程中，有时会使用溶剂来提取或制备药物，这些溶剂残留在药物中可能对人体产生潜在的风险。因此，药物的残留溶剂量需要进行严格的检测和控制。中国药典为此制定了一系列的方法来测定药物中的残留溶剂。 气相色谱法 •使用气相色谱仪对药物样本进行分析 •将药物样品与适当的内标物混合，使用溶剂提取待检测药物•将提取液注入气相色谱仪进行分离和检测 •通过比较待检测药物峰和内标物峰的面积，计算溶剂的残留量液相色谱法 •使用液相色谱仪对药物样本进行分析 •将药物样品与适当的内标物混合，使用溶剂提取待检测药物•将提取液注入液相色谱仪进行分离和检测 •通过比较待检测药物峰和内标物峰的面积，计算溶剂的残留量
红外光谱法 •使用红外光谱仪对药物样品进行分析 •将样品固化在适当的基底上 •使用红外光谱仪扫描样品，记录样品的吸收谱图 •通过与标准样品进行比对，确定溶剂的残留量 熔点测定法 •将药物样品加热至熔点 •观察样品在不同温度下的熔点范围 •通过与标准样品进行对比，确定溶剂的残留量 纳米孔电位法 •使用纳米孔电位测定仪对药物样品进行分析 •将样品溶解在适当的电解液中 •将电解液加入纳米孔电位测定仪进行实验 •通过电位变化判断样品中的溶剂残留量 结论 中国药典为保障药物质量和人民健康制定了多种测定药物中残留溶剂的方法，包括气相色谱法、液相色谱法、红外光谱法、熔点测定
法和纳米孔电位法。这些方法能够准确测定药物中的残留溶剂，并帮助药物生产者控制溶剂残留量，保证药物的质量和安全性。 气相质谱法 •使用气相质谱仪对药物样品进行分析 •将药物样品与适当的内标物混合，使用溶剂提取待检测药物•将提取液注入气相质谱仪进行分离和检测 •通过记录药物衍射峰和内标物峰的质谱图，计算溶剂的残留量紫外-可见分光光度法 •使用紫外-可见分光光度计对药物样品进行分析 •将药物样品与适当的溶剂进行混合溶解 •使用分光光度计测量样品在一定波长下的吸光度 •通过与标准曲线进行比较，计算溶剂的残留量 磁共振法 •使用核磁共振仪对药物样品进行分析 •将药物样品溶解在适当的溶剂中 •将样品放入核磁共振仪中进行扫描 •通过谱线的强度和位置来判断药物中的溶剂残留量
溶剂残留方法学验证
溶剂残留方法学验证 溶剂残留检查多采用气象色谱法。一般认为残留溶剂测定属限度检查,按相关指导原则只需提供专属性、检测限、定量限及进样精密度等方法学研究资料，故未进行线性、准确度和耐用性方面研究。残留量检查究竟是属于定量还是限度检查的范畴，《化学药物残留溶剂研究的技术指导原则》中未明确规定。考虑到药物合成情况比较复杂，根据所使用的有机溶剂种类、数量等的不同，残留溶剂研究需要进行的程度、目标也可能不同，对方法学的要求也可能随之不同。当检测结果明显低于规定限度时, 通常按限度检查要求，无需得出准确含量；当检测结果明显高于规定限度（尤其当检测结果为限度边缘时），或需残留溶剂量进行含量纯度折算时，需按定量检查要求进行方法学研究。 一、系统适用性试验 取对照品溶液，进样，记录色谱图。 柱效：以被测物的色谱峰计，填充柱法的理论板数应大于1000，毛细管色 谱柱的理论板数应大于5000。 分离度：色谱图中被测物色谱峰与其相邻色谱峰的分离度应大于1.5。 重复性：以内标法测定时，对照品溶液连续进样5次，所得被测物与内标物峰面积之比的相对标准偏差(RSD)应不大于5%；以外标法测定时，所得被测物峰面积的相对标准偏差(RSD)应不大于10%。 二、专属性 1、对各种残留溶剂定位和进行混合溶剂的分离度试验，并附代表性图谱。 取各种残留溶剂对照品溶液，分别单独进样，记录色谱图。 取混合溶液，进样，记录色谱图。 2、排除供试品中的未知杂质或其挥发性热降解产物对残留溶剂的测定产生的干扰。 ①如果未知杂质或其挥发性热降解产物与被测物的保留值相同（共出峰），通常采用在另一种极性相反的色谱柱系统中对相同样品进行测定，比较不同色谱系统的测定结果的方法。如二者结果一致，则可以排除测定中有共出峰的干扰；如二者结果不一致，则表明测定中有共出峰的干扰。 ②热降解产物与被测物的结构相同（如甲氧基热裂解产生甲醇），通常要通过测定已知不含该溶剂的对照样品来加以判断。 三、检测限和定量限 检测限为信噪比3:1时相应浓度或注入仪器的量。定量测定时需验证定量限，其限度为信噪比10:1时相应浓度或注入仪器的量。同时说明测试的过程和结果，并附图谱。 四、线性 制备6个浓度，R=0.9990。附回归方程、相关系数和线性图。 线性溶液浓度应从定量限浓度开始，至对照溶液浓度的120%以上。 五、精密度： 1、重复性 ①在规定范围内，至少9个测定结果。设计三个不同的浓度进行测定。一般保留时间的RSD〈1%，峰面积的RSD〈5%。 ②以内标法测定时，对照品溶液连续进样6次，所得被测物与内标物峰面积之比的相对标准偏差(RSD)应不大于5%；以外标法测定时，所得被测物峰面积的相对
残留溶剂的接触限度计算方式举例
残留溶剂的接触限度计算方式举例 残留溶剂的接触限度是指在工作环境中人体暴露于溶剂的最大允许浓度，用于保护工人免受有害溶剂暴露的危害。根据不同的溶剂和国家标准的不同，计算残留溶剂的接触限度也存在一定的差异。下面以美国的OSHA标准为例，讲解残留溶剂的接触限度计算方式。 美国职业安全与健康管理局（OSHA）对溶剂的接触限度进行了详细的规定，并根据不同的溶剂制定了相应的计算方法。以下是其中几种常见的溶剂的接触限度计算方式举例： 1. 苯（Benzene）： 苯是一种常见的有机溶剂，具有较高的毒性。OSHA规定，苯的8小时工作日全身接触允许浓度（PEL）为1ppm（每百万份）。计算苯的接触限度可以使用以下公式： PEL（mg/m³）= PEL（ppm） x Molar Mass（g/mol） / 24.45 P（Partial Pressure）= PEL（mg/m³） x 760 / 22.4 其中，Molar Mass为苯的摩尔质量，PEL为OSHA规定的允许浓度，P 为部分压力。 2. 甲苯（Toluene）： 甲苯是一种常用的有机溶剂，具有较低的毒性。OSHA规定，甲苯的8小时工作日全身接触允许浓度为100ppm。计算甲苯的接触限度可以使用以下公式： PEL（mg/m³）= PEL（ppm） x Molar Mass（g/mol） / 24.45
P（Partial Pressure）= PEL（mg/m³） x 760 / 22.4 3. 氯仿（Chloroform）： 氯仿是一种有机溶剂，常用于实验室中。OSHA规定，氯仿的8小时工作日全身接触允许浓度为50ppm。计算氯仿的接触限度可以使用以下公式： PEL（mg/m³）= PEL（ppm） x Molar Mass（g/mol） / 24.45 P（Partial Pressure）= PEL（mg/m³） x 760 / 22.4 除了使用上述的计算公式，还需要根据具体的工作环境条件考虑溶剂的蒸汽压、温度和湿度等因素，来进一步修正接触限度。此外，不同的标准可能会使用不同的计算方法和假设条件，因此在实际操作中需要参考相应的国家或地区的标准。 需要注意的是，残留溶剂的接触限度只是一种参考值，实际工作中仍需采取适当的防护措施，如通风设备的使用、个人防护装备的佩戴等，以确保工作环境中的溶剂浓度始终在安全范围内。
化学药品残留溶剂方法研究易忽视的几个问题
化学药品残留溶剂方法研究易忽视的几个问题 化学药品残留溶剂方法研究易忽视的几个问题 审评四部审评八室郑国钢陈海峰 药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中、以及在制剂制备过程中使用或产生而又未能完全去除的有机溶剂。由于某些有机溶剂具有致癌、致突变、有害健康、以及危害环境等特性，且残留溶剂亦在一定程度上反映精制等后处理工艺的可行性，故应对生产工艺中使用的有机溶剂在药物中的残留量进行研究。 常用的检测方法为气相色谱法（GC法）。残留溶剂测定从以下几方面考虑：确定被测的有机溶剂、选择合适的色谱柱、制备供试品和对照品溶液、选择合适进样方法和检测器。审评中发现申报资料中提供残留溶剂方法研究往往内容不全，应引起申报单位注意。 （一）被测有机溶剂的确定 原料药制备工艺中可能带入的有机溶剂主要有三种来源：反应溶剂或合成原料、反应副产物、合成起始原料中引入。其中反应溶剂或合成原料来源的有机溶剂为最常见的溶剂来源，申报单位均能对其进行很好关注。 研究中往往忽视以下几方面有机溶剂来源： （1）如果采用尚未批准的原料药、化工中间体等作为起始原料，尤其是合成步骤较短品种的起始原料，需根据起始原料的制备工艺，对可能存在的残留溶剂一并在终产品中进行控制。 （2）未对检测时出现一些未知色谱峰进行研究。未知色谱峰主要来源有测定时样品溶解溶剂中带入的杂质、样品中的挥发性杂质或测定时降解产生的挥发性杂质（如含烷氧基化合物热裂解可能产生相应的醇)。需对这些未知色谱峰进行定性、定量研究。 （3）工艺如使用大孔吸附树脂，需对终产品中树脂中引入的残留溶剂苯、甲苯、二甲苯、苯乙烯、烷烃类（如：正己烷）、二乙基苯类（如：1 ,2－二乙基苯）及其他可能溶剂进行研究。 （4）如在合成过程中使用了石油醚（60～90℃），考虑该沸点
残留溶剂测定法
残留溶剂测定法LT
待测峰的峰面积。由于静态顶空进样时，抽取的是处于气液平衡的顶空气，所以每个顶空瓶只能去取样一次；供试溶液必须放入2(n)个顶空瓶中，以保证2(n)次进样的要求。 5.2 第二法毛细管柱顶空瓶进样系统程序升温法 5.2.1 当需要检查的有机溶剂数量较多并极性差异较大时，可采用此法。色谱条件如为非极性色谱系统，柱温一般先在30℃维持7分钟，再以8℃/min的速度升至120℃，维持15分钟；如为极性色谱系统，柱温一般先在60℃维持6分钟；再以8℃/min的升温速率升至100℃，维持20分钟；以氮气为载气，流速为2.0ml/min；以水为溶剂时顶空瓶平衡温度70~85℃，顶空瓶平衡时间30~60分钟；进样口温度为200℃；如采用FID检测器，温度为250℃。 5.2.2 具体到某个药品的残留溶剂检查时，可根据该品种项下的残留溶剂组成调整升温程序。 5.2.3 测定法取对照品溶液和供试品溶液，分别连续进样不少于2次，测定待测峰的峰面积。 5.3 第三法溶液直接进样法 5.3.1 主要适用于企业对生产工艺中特定的残留溶剂的控制，可采用填充柱，亦可采用适宜极性的毛细管柱。 5.3.2 不应采用酸或碱作为溶剂。 5.3.3 测定法取对照品溶液和供试品溶液，分别连续进样2~3次，每次1~2µl，测定待测峰的峰面积。 6 计算法 6.1 限度检查除另有规定外，按各品种项下规定的供试溶液浓度测定。以内标法测定时，供试品溶液所得被测溶剂峰面积与内标峰面积之比不得大于对照品 溶液的相应比值。以外标法测定时，供试品溶液所得被测溶剂峰面积不得大于对照品溶液的相应峰面积。 6.2 定量测定按内标法或外标法计算各残留溶剂的量。 7 注意事项 7.1 顶空条件的选择
欧洲药典2.4.24残留溶剂的鉴定及控制
残留溶剂的鉴定和控制 在本章下描述的测试程序可能适用于以下几种情况： （1）原料药、辅料以及制剂中的大多数未知一类和二类溶剂的鉴定。 （2）原料药、辅料以及制剂中的一类和二类溶剂的限度测试。 （3）对于限度大于1000ppm的二类溶剂以及三类溶剂的定量测试。 一类、二类及三类溶剂在5.4残留溶剂里面都列出来了。 样品配制的三种溶剂以及顶空进样的色谱系统条件都在本章中进行了描述。本章中规定了两个色谱系统，但是系统A是优先推荐的，系统B是用于确证同一性而使用的。样品配制程序的选择主要是根据样品本身的溶解度以及需要控制的溶剂类别来确定的。 下面几种溶剂不适合用顶空进样测定：甲酰胺、2-乙氧基乙醇、2-甲氧基乙醇、乙二醇、N-甲基吡咯烷酮以及环丁砜。其他合适的程序可以用于这些溶剂的测定。 当一种方法被用于定量控制原料药中的残留溶剂，必须进行验证。 测试程序：使用顶空进样气相色谱法进行测量。 样品制备方法1：该方法主要用于易溶于水系统的残留溶剂的测定。 样品溶液（1）将0.200g样品溶于水中，用水稀释至20ml。 样品制备方法2：该方法主要用于难溶于水系统的残留溶剂的测定。 样品溶液（2）将0.200g样品溶于DMF中，用DMF稀释至20ml。 样品制备方法3：该方法主要用于控制N，N-二甲基乙酰胺以及N，N-二甲基甲酰胺的测定。 样品溶液（3）将0.200g样品溶于1,3-二甲基-咪唑啉酮中，用1,3-二甲基-咪咪唑啉酮稀释至20ml。 某些情况下，以上的几种样品配制方法都不适用的时候，所选择的样品配制方法以及顶空条件必须证明是合适的。 溶剂溶液（a）取1.0ml一类溶剂标准品，加9mlDMSO，用水稀释至100ml。取1.0ml至10.0ml水中。 相关溶液包括以下几种：苯：2ppm，四氯化碳：4ppm，1,2-二氯乙烷：5ppm，1,1-二氯乙烷：8ppm，1,1,1-三氯乙烷：10ppm。
气相色谱法测定盐酸左氧氟沙星原料药中有机溶剂三氯甲烷残留
气相色谱法测定盐酸左氧氟沙星原料药中有机溶剂三氯甲烷残 留 祁彩霞;杨发胜 【摘要】Objective To establish a detection method of the chloroform residue in levofloxacin hydrochloride crude drug. Methods The chloroform residue was determined by the gas chromatography(GC)method with the Tianmei - 1 chromatographic column(30 m × 0. 25 mm, 0. 25 μm),the flame ionization detector(FID)and the capillary column headspace sampling method. The injector temperature was 200 ℃,the detector temperature was 250 ℃ ,the equilibrium temperature of headspace bottle w as set at 80 ℃ ,maintaining for 30 min. The carrier gas was N2. The external standard method was adopted for calculation. Results The regression equation for chloroform was Y1 = (3. 51E - 005) X (r1 = 0. 999 0),the linear range of the sample injection mass concentration was 0. 018 - 0. 18 g / L,and the regression equation for ethanol was Y2 =(1. 68E - 005) χ2,r2 = 0. 999 5),the linear range was 1. 5 - 15 g / L;the average recovery rate was 85% for chloroform with RSD =6. 35%(n = 5)and 95% for ethanol with RSD = 7. 74%(n = 5). Conclusion This method is simple and quick with good specificity and can be used as the limit detection method of residual solvent chloroform in the crude drug products with good water solubility.%目的：建立盐酸左氧氟沙星原料药中三氯甲烷的残留量检测方法。方法采用气相色谱法，天美 TM -1色谱柱（30 m ×0.25 mm，0.25μm），氢火焰离子化检测器（FID），毛细管柱顶空进样法，进样口温度200℃，检测器温度250℃，顶空瓶
顶空气相色谱法测定紫杉醇原料药中的有机溶剂残留量
顶空气相色谱法测定紫杉醇原料药中的有机溶剂残留量 杨欣;蒙萌;程怡凡;邱涛 【摘要】目的建立用顶空气相色谱法测定紫杉醇原料药中的残留溶剂.方法采用顶空气相色谱法,以DB-624毛细管柱(30 m×0.53 mm×1.8μm)为色谱柱,以氮气为载气,用FID检测器同时测定紫杉醇原料药中的甲醇、丙酮、乙酸乙酯和正庚烷含量.结果这4种有机溶剂被完全分离,各溶剂的线性关系、精密度、回收率和灵敏度均达到了预定的分析要求.结论该方法快速、灵敏、准确,可用于紫杉醇原料药中有机溶剂残留量的测定.%Objective To determine 4 kinds of residual solvents (methanol ,acetone ,ethyl acetate ,and n-heptane) in paclitaxel by headspace gas chromatography (GC) .Methods The residual solvents were determined by headspace capillary GC and separated with a FID DB-624 capillary column (30 m × 0 .53 mm × 1 .8μm) .The carrier gas was nitrogen .Results Under the chromatograph-ic conditions ,the 4 residual organic solvents were completely separated and the linearity ,accuracy ,precision and sensitivity of the 4 organic solvents met the authorized requirements .Conclusion The method is rapid and accurate ,and can be used to determine the 4 kinds of residual organic solvents in paclitaxel . 【期刊名称】《西北药学杂志》 【年(卷),期】2017(032)006 【总页数】3页(P748-750)
2005 药典残留溶剂测定法
附录ⅧP 残留溶剂测定法 药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。药物中常见的残留溶剂及限度见附表1，除另有规定外，第一、第二、第三类溶剂的残留量应符合表中的规定；对其他溶剂，应根据生产工艺的特点，制定相应的限度，使其符合产品规范、GMP或其他基本的质量要求。 本法照气相色谱法（附录ⅤE）测定。 色谱柱 1．毛细管柱除另有规定外，极性相近的同类色谱柱之间可以互代使用。 （1）非极性色谱柱固定液为100％的二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。 （2）极性色谱柱固定液为聚乙二醇（PEG-20M）的毛细管柱。 （3）中极性色谱柱固定液为（35%）二苯基-（65%）甲基聚硅氧烷，（50%）二苯基-（50%）二甲基聚硅氧烷，（35%）二苯基-（65%）二甲基亚芳基聚硅氧烷，（14%）氰丙基苯基-（86%）二甲基聚硅氧烷，（6%）氰丙基苯基-（94%）二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。 （4）弱极性色谱柱固定液为（5%）苯基-（95%）甲基聚硅氧烷，（5%）二苯基-（95%）二甲基亚芳基硅氧烷共聚物的毛细管柱。 2．填充柱以直径为0.25～0.18mm的乙二烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球或其他适宜的填料作为固定相。 系统适用性试验 （1）用待测物的色谱峰计算，毛细管色谱柱的理论板数均应大于5000；填充柱法的理论板数应大于1000。 （2）色谱图中，待测物色谱峰与其相邻的色谱峰的分离度应大于1.5； （3）以内标法测定时，对照品溶液连续进样5次，所得待测物与内标物峰面积之比的相对标准偏差（RSD）应不大于5％；若以外标法测定，所得待测物峰面积的相对标准偏差（RSD）应不大于10％。 供试品溶液的制备 1．顶空进样除另有规定外，精密称取供试品0.1～1g；通常以水为溶剂；对于非水溶性药物，可采用N，N－二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或其他适宜溶剂；根据供试品和待测溶剂的溶解度，选择适宜的溶剂且应不干扰待测溶剂的测定。根据品种正文中残留溶剂的限度规定配制供试品溶液，浓度满足系统定量测定的需要。 2．溶液直接进样精密称取供试品适量，用水或合适的有机溶剂使溶解；根据品种正文中残留溶剂的限度规定配制供试品溶液，其浓度满足系统定量测定的需要。 对照品溶液的制备 精密称取各品种项下规定检查的有机溶剂适量，采用与制备供试品溶液相同的方法和溶剂制备对照品溶液。若为限度实验，根据残留溶剂的限度规定确定对照品溶液的浓度；若为定量测定，为保证定量结果的准确性，应根据供试品中残留溶剂的实际残留量确定对照品溶液的浓度；通常对照品溶液的色谱峰面积与供试品溶液中对应的残留溶剂的色谱峰面积以不超过2倍为宜。必要时，应重新调整供试品溶液和对照品溶液的浓度。 测定法 第一法毛细管柱顶空进样等温法 当需要检查的有机溶剂数量不多，并极性差异较小时，可采用此法。 色谱条件柱温一般为40～100℃；常以氮气为载气，流速为每分钟1.0～2.0ml；顶空瓶加热温度为70～85℃，顶空瓶加热时间30～60分钟；进样口温度为200℃；如采用FID 检测器，温度为250℃。 测定法取对照品溶液和供试品溶液，分别连续进样不少于2次，测定待测峰的峰面积。 第二法毛细管柱顶空进样系统程序升温法 当需要检查的有机溶剂数量较多并极性差异较大时，可采用此法。色谱条件如为非极性色谱系统，柱温一般先在30℃维持7分钟，再以8℃/min的速度升至120℃，维持15
药物残留溶剂检测方法总结
药物残留溶剂检测方法总结 药物中的残留溶剂指在原料药或辅料的生产中，以及制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。 按有机溶剂的毒性和对环境的危害，ICH将有机溶剂分为避免使用、限制使用、低毒和毒性依据尚不足四种情况。残留溶剂会影响产品的安全性，需要对它进行研究，所谓知己知彼，才能百战不殆！ 残留溶剂的测定一般采用气相色谱法，推荐使用毛细管色谱柱-顶空进样系统，当然也可以使用普通填充柱，溶液直接进样方法。对不宜采用气相色谱法测定的含氮碱性化合物，如N-甲基吡咯烷酮等可采用其他方法，如离子色谱法等。 那测定残留溶剂应该考虑什么呢？其实很简单，小析姐给你整理5了大因素：确定被测的有机溶剂、选择合适的色谱柱、供试品溶液和对照品溶液的制备和浓度的确定、选择合适的进样方法和满足检测灵敏度要求的检测器。 1、确定被测的有机溶剂 根据制备工艺确定被测有机溶剂的范围。通常应对制备工艺过程中使用的二类以上溶剂和重结晶用溶剂，以及根据工艺特点要求的其他溶剂进行残留量的研究。建议对合成最后三步使用的三类溶剂也进行研究，这样能更好地对未知峰进行归属；对制剂过程中使用的有机溶剂也建议考察其残留情况，特别是缓、控释微丸包衣过程使用的有机溶剂更应引起注意。 残留溶剂的限度要求同ICH的规定。 2、选择合适的色谱柱 按照相似相溶的原理选择色谱柱。毛细管柱有极性柱、非极性柱、弱极性柱和中等极性柱。填充柱有高分子多孔小球或涂渍适宜固定液的填充柱。 测定含氮的碱性有机溶剂时，由于普通气相色谱仪的不锈钢管路、进样器衬管等对有机胺等含氮的碱性化合物具有较强的吸附作用，致使其检出的灵敏度降低。通常采用弱极性色谱柱或经碱处理过的色谱柱分析含氮的碱性有机溶剂，如果采用胺分析专用柱进行分析，则效果更好。 3、供试品和对照品的制备 顶空进样方法通常以水为溶剂，对于非水溶性的药物，可采用DMF、DMSO 或其他适宜溶剂。溶液直接进样方法用水或合适的溶剂溶解样品。
2020版《中国药典》残留溶剂检验操作规程
二、范围： 本标准适用于样品残留溶剂的测定。 三、职责： 1、检验员：严格按操作规程操作，认真、及时、准确地填写检验记录： 2、化验室负责人：监督检査检验员执行本操作规程。 四、内容： 简述：药品中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。药品中常见的残留溶剂及限度见附表1，除另有规泄外，第一、第二、第三类溶剂的残留限度应符合表1中的规泄；对苴他溶剂，应根据生产工艺的特点，制圧相应的限度，使苴符合产品规范、药品生产质量管理规范（GMP）或其他基本的质量要求。本法照气相色谱法（见EKSOP-QC7039气相色谱检验操作规程）测定。 1、色谱柱： 1.1毛细管柱：除另有规定外，极性相近的同类色谱柱之间可以互换使用。 1.1.1非极性色谱柱：固定液为100弔的二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。 1.1.2极性色谱柱：固定液为聚乙二醇（PEG-20M）的毛细管柱。 1. 1. 3中性色谱柱：固泄液为（3概）二苯基-（65%）甲基聚硅氧烷、（50%）二苯基-（50%）二甲基聚硅氧烷、（35%）二苯基-（65%）二甲基聚硅氧烷、（14%）氛丙基苯基-（86%）二甲基聚硅氧烷、（6%）鼠丙基苯基-（94%）二甲基聚硅氧烷的毛细管柱等。 1. 1.4弱极性色谱：固立液为（5%）苯基-（95%）甲基聚硅氧烷、（5%）二苯基- （95%）二甲基硅氧烷的毛细管柱等。 1.2填充柱：以直径为0. 18〜0. 25mm的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球或英他适宜的填料作为固定相。 2、系统适用性试验： 2.1用待测物的色谱O冷汁算，毛细管色谱柱的理论板数一般不低于5000；填充柱的理论板数一般不低于IOOOo 2.2色谱图中，待测物色谱峰与其相邻色谱峰的分离度应大于1. 5o 2.3以内标法测立时，对照品溶液连续进样5次，所得待测物与内标物峰而积之比的相对标准偏差（RSD）不大于5%：若以外标法测左,所得待测物峰而积的RSD应不大于10%。 3、供试品溶液的制备： 3.1顶空进样：除列有规定外，精密称取供试品0.1〜Ig,通常以水为溶剂：对于非水溶性药物，可采用N, N-二甲基甲酰胺、二甲基亚矶或其他适宜溶剂：根据供试品和待测溶剂的溶解度，选择适宜的溶剂且应不干扰待测溶液的测定。根据各品种项下残留溶剂的限度规定配制供试品溶液，其浓度应满足系统左量测怎的需要。 3、2溶液直接进样：精密称取供试品适量，用水或合适的有机溶剂使溶解：根据各品种项下 残留溶剂的限度规立配制供试品溶液，其浓度应满足系统泄量测左的需要。
中国药品检验标准操作规范2010年版残留溶剂
文件内容： 1、主题内容和适用范围 (2) 2、引用标准 (2) 3、简介 (2) 4、仪器与用器 (2) 5、供试品溶液和对照品溶液 (3) 6、系统适应性试验 (3) 7、操作程序 (3) 8、计算法 (4) 9、注意事项 (4) 10、应用 (6) 11、更改信息 (8)
颁发部门： 质量管理部。 分发清单： QC办公室、中药室、化学室、稳定性考察室。 1 主题内容和适用范围 本程序规定了残留溶剂测定的检查方法和注意事项，使其规范化、标准化，并描述了更改信息。 本程序适用于药品中残留溶剂的限量检查。 2 引用标准 中国药典2010年版二部附录ⅧP“残留溶剂测定法”、中国药品检验标准操作规范2010年版P229“残留溶剂测定法”。 3 简介 药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用过，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。药物中常见的残留溶剂及限度参照2010年版中国药典（表1）的规定，除另有规定外，第一、第二、第三类溶剂的残留量应符合其规定；对其他溶剂，应根据生产工艺的特点，制定相应的限度，使其符合产品质量标准的要求。本标准操作程序照气相色谱法（2010版药典附录ⅤE）测定。 4 仪器与用具 4.1气相色谱仪：带FID检测器，顶空进样器。 4.2计算机：安装工作站软件。 4.3色谱柱 4.3.1毛细管柱除另有规定外，极性相近的同类色谱柱之间可以互相使用。
4.3.1.1非极性色谱柱固定液为100%的二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。 4.3.1.2极性色谱柱固定液为聚乙二醇（PEG-20M）的毛细管柱。 4.3.1.3中级性色谱柱固定液为（35%）二苯基-（65%）二甲基聚硅氧烷，（50%）二苯基-（50%）二甲基聚硅氧烷，（35%）二苯基-（65%）二甲基亚芳基聚硅氧烷，（14%）氰丙基苯基-（86%）二甲基聚硅氧烷，（6%）氰丙基苯基-（94%）二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。 4.3.1.4弱极性色谱柱固定液为（5%）二苯基-（95%）二甲基聚硅氧烷，（5%）二苯基-（95%）二甲基亚芳基氧烷共聚物的毛细管柱。 4.3.2填充柱以粒径为0.25～0.18mm的乙二烯苯-乙基乙烯苯型高分子多空小球或其他适宜的填料作为固定相。 5 供试品溶液和对照品溶液 5.1供试品溶液的制备 5.1.1顶空进样除另有规定外，精密称取供试品0.1～1g；通常以水为溶剂；对于非水溶性药物，可采用N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或其他适宜溶剂；根据供试品和待测溶剂的溶解度，选择适宜的溶剂且应不干扰待测溶剂的测定。根据品种正文中残留溶剂的限度规定配制供试品溶液，浓度满足系统定量测定的需要。 5.1.2溶液直接进样精密称取供试品适量，用水或合适的有机溶剂使溶解；根据品种正文中残留溶剂的限度规定配制供试品溶液，其浓度应满足系统定量测定的需要。 5.2对照品溶液的制备 精密称取各品种项下规定检查的有机溶剂适量，采用与制备供试品溶液相同的方法和溶剂制备对照品溶液。若为限度检查，根据残留溶剂的限度规定确定对照品溶液的浓度；若为定量测定，为保证定量结果的准确性，应根据供试品残留溶剂的实际残留量确定对照品溶液的浓度；通常对照品溶液的色谱峰面积与供试品溶液中对应的残留溶剂的色谱峰面积以不超过2倍为宜。必要时，应重新调整供试品溶液和对照品溶液的浓度。 6 系统适用性试验 6.1用待测物的色谱峰计算，毛细管色谱柱的理论板数均应大于5000；填充柱法的理论板数一般应大于1000。 6.2色谱图中，待测物色谱峰与相邻的色谱峰的分离度应大于1.5。 6.3以内标法测定时，对照品溶液连续进样5次，所得待测物与内标物峰面积之比的相对标准误差（RSD）应不大于5%；若以外标法测定，所得待测物峰面积的相对标准误