原料药中残留溶剂限度的确定方法

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残留溶剂测定法

残留溶剂测定法

残留溶剂测定法残留溶剂测定法1 简述药品中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中,以及在制剂制备过程中使用过,但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。

药物中常见的残留溶剂及限度参照《中国药典》2015年版四部通则0861附表1的规定,除另有规定外,第一、第二、第三类溶剂的残留量应符合其规定;对其他溶剂,应根据生产工艺的特点,制订相应的限度,使其符合产品质量标准的要求。

本法照气相色谱法(《中国药典》2015年版四部通则0521测定。

本测定方法适用于对各论项下未收载残留溶剂检测方法的品种中残留溶剂的检验,也可用于指导建立各论项下具体品种的残留溶剂检查方法。

2 仪器和用具2.1 气相色谱仪,带FID检测器,顶空进样器。

2.2 计算机,安装工作站软件。

2.3 色谱柱2.3.1 毛细管柱除另有规定外,极性相近的同类色谱柱之间可以互代使用。

2.3.1.1 非极性色谱柱固定液为100%的二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。

2.3.1.2 极性色谱柱固定液为聚乙二醇(PEG-20M)的毛细管柱。

2.3.1.3 中极性色谱柱固定液为(35%)二苯基-(65%)二甲基聚硅氧烷,(50%)二苯基-(50%)二甲基聚硅氧烷,(35%)二苯基-(65%)二甲基亚芳基聚硅氧烷,(14%)氰丙基苯基-(86%)二甲基聚硅氧烷,(6%)氰丙基苯基-(94%)二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。

2.3.1.4 弱极性色谱柱固定液为(5%)苯基-(95%)甲基聚硅氧烷,(5%)二苯基-(95%)二甲基亚芳基硅氧烷共聚物的毛细管柱。

2.3.2 填充柱以直径为0.18~0.25mm的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球或其他适宜的填料作为固定相。

3 供试品溶液和对照品溶液的制备3.1 供试品溶液的制备3.1.1 顶空进样除另有规定外,精密称取供试品0.1~1g;通常以水为溶剂;对于非水溶性药物,可采用N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或其他适宜溶剂;根据供试品和待测溶剂的溶解度,选择适宜的溶剂且应不干扰待测溶剂的测定。

气相色谱法测定瑞格列奈原料药的有机溶剂残留量

气相色谱法测定瑞格列奈原料药的有机溶剂残留量

气相色谱法测定瑞格列奈原料药的有机溶剂残留量梁丽娟;黄薇【摘要】目的:建立瑞格列奈原料药残留溶剂的测定方法.方法:采用Agilent DB-FFAP毛细管色谱柱(50 m×0.32mm)、顶空进样法,以FID检测.结果:正己烷、丙酮、乙酸乙酯、乙醇、甲苯分别在7.3 ~58.4、125.7~1 005.5、125.3~1 002.7、125.9~1 007.2和22.4 ~ 179.5 μg/ml范围内线性关系良好,平均回收率分别为97.5%、95.6%、96.6%、97.8%和94.8%,RSD分别为1.4%、1.6%、1.7%、1.2%和1.2%.结论:所建立方法专属性好,简便准确,可用于瑞格列奈原料药残留溶剂的限度检查.【期刊名称】《天津药学》【年(卷),期】2012(024)005【总页数】3页(P6-8)【关键词】气相色谱法;瑞格列奈;残留溶剂;正己烷;丙酮;乙酸乙酯;乙醇;甲苯【作者】梁丽娟;黄薇【作者单位】天津医药集团津康制药有限公司,天津300270;天津医药集团津康制药有限公司,天津300270【正文语种】中文【中图分类】R927.11瑞格列奈属于甲基苯甲胺苯甲酸(CBMA)家族的一种新型口服降糖药物,能促进胰岛素分泌,具有吸收快、起效快、作用时间短的特点,可在Ⅱ型糖尿病患者中模拟生理性胰岛素分泌,有效控制餐后高血糖。

《中国药典》2010年版[1]收载了该原料药,规定进行二氯甲烷与正己烷的残留量检查。

根据本产品生产工艺中使用了《中国药典》2010年版规定的二类溶剂正己烷和甲苯,以及三类溶剂丙酮、乙醇和乙酸乙酯,《中国药典》规定方法不能囊括工艺中使用的全部五种溶剂,故笔者参考文献[2-4]采用气相-顶空进样法建立了瑞格列奈原料药的残留溶剂检测方法,方法简便准确。

1 仪器与试药1.1 仪器安捷伦6890N气相色谱仪(FID检测器),安捷伦7694E自动顶空进样仪。

1.2 试药正己烷、丙酮、乙酸乙酯、乙醇、甲苯及二甲基甲酰胺均为色谱纯试剂,高纯氮气由天津东方气体厂提供。

气相色谱法测定原料药中的残留溶剂

气相色谱法测定原料药中的残留溶剂

气相色谱法测定原料药中的残留溶剂发布时间:2021-09-25T00:47:37.013Z 来源:《探索科学》2021年8月下16期作者:高倩魏浩明闫志营[导读] 建立气相色谱法测定原料药中的残留溶剂乙腈的分析方法,并对该方法进行相关的方法学研究及验证,充分保证了分析方法的准确性。

方法:色谱条件以聚乙二醇为固定液的毛细管柱(如Agilent DB-WAX,30m×0.32mm×0.5μm,或极性相近)为色谱柱;起始温度35℃,维持5分钟,以每分钟10℃的速率升温至200℃,维持2分钟;进样口温度为250℃;检测器为氢火焰离子化检测器(FID);检测器温度为250℃;载气为氮气;载气流速为每分钟2.0ml;分流比为10:1;顶空瓶平衡温度80℃,平衡时间30分钟。

河南新天地药业股份有限公司高倩魏浩明闫志营河南省许昌市 461500[摘要]:建立气相色谱法测定原料药中的残留溶剂乙腈的分析方法,并对该方法进行相关的方法学研究及验证,充分保证了分析方法的准确性。

方法:色谱条件以聚乙二醇为固定液的毛细管柱(如Agilent DB-WAX,30m×0.32mm×0.5μm,或极性相近)为色谱柱;起始温度35℃,维持5分钟,以每分钟10℃的速率升温至200℃,维持2分钟;进样口温度为250℃;检测器为氢火焰离子化检测器(FID);检测器温度为250℃;载气为氮气;载气流速为每分钟2.0ml;分流比为10:1;顶空瓶平衡温度80℃,平衡时间30分钟。

[关键词]:气相色谱法;乙腈;乙醇;残留溶剂;乙腈是合成原料药及医药中间体的常用溶剂,是一种无色液体,极易挥发,有类似于醚的特殊气味,有优良的溶剂性能,能溶解多种有机、无机和气体物质。

有一定毒性,与水和醇无限互溶。

乙腈能发生典型的腈类反应,并被用于制备许多典型含氮化合物,是一个重要的有机中间体。

根据原料药中残留溶剂的研究,我们分别从专属性、检测限、定量限、线性和范围这三个方面,对样品中的乙腈的残留进行研究分析,确定残留溶剂的检测方法快速简单、准确可靠。

气相色谱法测定药物中有机溶剂残留量

气相色谱法测定药物中有机溶剂残留量

验证性实验实验二十五 气相色谱法测定药物中有机溶剂残留量一、目的要求1.掌握内标法、外标法计算杂质含量。

2.熟悉气相色谱-氢火焰离子化检测器法(GC-FID )测定原料药中残留有机溶剂的方法。

3.熟悉气相色谱仪的工作原理和操作方法。

4.了解顶空气相色谱仪的作用原理。

二、仪器与试药气相色谱仪(弱极性或中等极性气相色谱柱,1~5μL 微量注射器)甲醇 乙腈 二 氯甲烷 三氯甲烷 丙酮 正丙醇 地塞米松磷酸钠原料药三、实验方法1.地塞米松磷酸钠(Dexamethasone Sodium Phosphate )中甲醇和丙酮的检查(1)色谱条件 色谱柱:3% OV-17 玻璃柱,柱长 2m ,内径 3mm ;检测器:FID ;柱温:50℃;气化室温度:120℃;检测器温度:140 ℃;载气:N 2;流速:30mL/min ;空气:0.5 kg/cm ;灵敏度:102;进样量:2μL 。

(2)溶液制备与测定 精密量取甲醇 10µL (相当于 7.9mg )与丙酮 100µL (相当于 79mg ), 置 100mL 量瓶中,精密加 0.1%(mL/mL )正丙醇(内标物质)溶液 20mL ,加水稀释至 刻度,摇匀,作为对照溶液;另取本品约 0.16g ,精密称定,置10mL 量瓶中,精密加入上述内标溶液 2mL ,加水溶解并稀释至刻度,摇匀,作为供试品溶液。

取上述溶液,照气相色谱法,按正丙醇计算的理论板数应大于700。

含丙酮不得过 5.0%(g/g ), 并不得出现甲醇峰。

(3)计算 按下式计算定量校正因子(f )和检品中丙酮的含量(g/g ):A /A /C f C 正丙醇正丙醇甲醇甲醇校正因子()= 2.顶空气相色谱法测定有机溶剂甲醇、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷(1)色谱条件 色谱柱:HP-5 毛细管柱(5% phenyl methyl siloxane, 30m×0.25mm );柱温:45℃;气化室温度:180℃;检测室温度:200℃ (FID);氢气流速:40 mL·min -1;空气:450 mL· min -1,氮气:1mL·min -1;分流比:31׃;样品液:90℃,加热10min ,(自动)顶空进样。

药物中常见残留溶剂及其限度

药物中常见残留溶剂及其限度

药物中常见残留溶剂及其限度四、附录161、残留溶剂表⽰⽅法1.1允许⽇接触量允许⽇接触量(permitted daily exposure, PDE)是指某⼀有机溶剂被允许摄⼊⽽不产⽣毒性的⽇平均最⼤剂量,单位为mg/天。

某⼀具体有机溶剂的PDE值是由不产⽣反应量、体重调整系数、种属之间差异的系数、个体差异、短期接触急性毒性研究的可变系数等推算出的。

部分有机溶剂的PDE 值见附录。

由于国内⽬前尚未对此有系统的研究,附录中所列出的数据均是参考ICH残留溶剂研究指导原则中的数据。

1.2浓度限度在PDE 表⽰⽅法的基础上,为了更加便于计算,引⼊了浓度限度(%)表⽰⽅法,其计算公式为浓度限度(%)=PDE(mg/天)9 /(1000×剂量(g/天))×100%,其中剂量初步定为10g/天。

部分有机溶剂的浓度限度见附录。

1.3两种表⽰⽅法的⽐较以上两种表⽰⽅法在残留溶剂研究中均可⾏,但需要指出的是,PDE值是绝对值,也就是说⽆论原料药、辅料和制剂,只要能明确各成分的溶剂残留量,以PDE值来计算是很精确的;⽽对于某⼀具体制剂来说,由于很难确定处⽅中各活性成分和各辅料的残留溶剂⽔平,因此以浓度限度来计算更为简便,只要⽇摄⼊总量不超过10g,就⽆需进⼀步计算。

综合以上情况并考虑⽬前国内的实际情况,由于⼤多数药物的⽇摄⼊量不会超过10g(包括活性成分和辅料),浓度限度表⽰⽅式是⽬前更为简便可⾏的。

当然,在某些原料、辅料或制剂的残留溶剂不符合浓度限度时,可根据实际测定的各种残留溶剂量及⽤法⽤量计算实际⽇接触量,并与PDE值⽐较,如符合限量要求则也属可⾏。

此外,虽然本指导原则采⽤浓度限度的表⽰⽅式,但由于PDE 值的精确性,药物研发者可采⽤适当的PDE 值的⽅式进⾏残留溶剂研究。

原料药溶剂残留分析方法验证8大项

原料药溶剂残留分析方法验证8大项

原料药溶剂残留分析方法验证
1.专属性:a、保留时间和相对保留时间,同一次检验误差可接受范围为±2%(具体怎么做呢?)b、分离度(这个药典上有说明)
2.精密度(是否取6份对照品依次进样,看被测残留溶剂色谱峰RSD<10%?系统精密度,方法精密度各应怎么做?中间精密度:不同仪器、不同操作人员、不同时间,应该取几台仪器,几个操作人员,几个不同时间做?)
3.检测线
4.定量限(3、4两项中不同浓度梯度的样品,每个浓度需要配几分平行样品测?)
5.线性(应满足哪些数据要求?)
6.线性范围(5、6有什么不同?线性范围需要做几个点,一般范围取残留限量的多少范围内做?)
7.回收率(准确度)(取100%浓度,进六个平行样;或者取80%,100%,120%每个浓度各进3个平行样?哪种方案更好?)
8.耐用性(GC应具体做哪几个参数,参数变化范围在预定值的多大范围内做,结果在统计学上应满足何中要求)
1.专属性:可以用空白与样品的合样,不必用保留时间
2.精密度:总样品检样量多余3个,够算RSD值就可以了
3.检测限:可以用信噪比3:1的浓度作为检测限
4.定量限:不用做。

5.线性:至少5个,满足你的检测时上限和下限就行
6.现行范围:满足回收率合格,且适用
7.回收率:选80%,100%,120%为好
8.耐用性:改变检测器温度,分流比,柱温,样品存放时间及温度等。

残留溶剂的测定方法

残留溶剂的测定方法
• 色谱柱的选择,一般选择毛细管柱,常用中等极性的 色谱柱(如DB-624),对于极性较强的有机溶剂()
• 载气流速 与柱子规格有关 • 柱温 溶剂数量少,一般采用恒温条件,溶剂数量多,
常用程序升温。采用程序升温的优点?初始柱温的确 定。程序升温的速率。
• 汽化室温度
• 顶空进样条件
顶空温度
顶空温度应根据溶解供试品溶剂的特性及供试品中 残留溶剂的沸点选择。以水为溶剂及测定低沸点残留 溶剂时,顶空温度不宜超过85℃;测定沸点较高的残 留溶剂时,通常选择较高的顶空温度;但此时应兼顾 供试品的热分解特性,尽量避免供试品产生的挥发性 热分解产物干扰测定结果。以DMSO为溶剂时,顶空 温度不宜超过115℃。
通风的功能主要有:
(1) 提供人呼吸所需要的氧气; (2) 稀释室内污染物或气味; (3) 排除室内工艺过程产生的污染物; (4) 除去室内多余的热量(称余热)或湿量 (称余湿); (5) 提供室内燃烧设备燃烧所需的空气。 建筑中的通风系统可能只完成其中的一项 或几项任务。其中利用通风除去室内余热和 余湿的功能是有限的,它受室外空气状态的
顶空瓶的平衡温度应低于溶解样品所用溶剂的沸点 10℃以下,能满足检测灵敏度即可;
对于沸点过高的溶剂,如DMF、DMSO、聚乙二醇 等,用顶空进样测定的灵敏度不如直接进样,不适宜
采用顶空法
• 2.溶液的配制
• 空白溶液、对照品溶液和供试品溶液 • (1)溶解性
要重视溶解性的问题。
供试品要能完全溶解(特殊情况下,常温下不能溶解 的能加热溶解的也行);对照品也要能完全溶解,对 于被测残留溶剂不能溶解于选定的溶剂时应怎么办? (如氯仿不溶于水的情况)
• 定义:药物中的残留溶剂( Residual Solvent )系指 在原料药或辅料的生产中,以及在制剂制备过程中使 用的,但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。

0861残留溶剂测定法

0861残留溶剂测定法

0861残留溶剂测定法药品中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中,以及在制剂制备过程中使用的,但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。

药品中常见的残留溶剂及限度见附表1,除另有规定外,第一、第二、第三类溶剂的残留限度应符合附表1中的规定;对其他溶剂,应根据生产工艺的特点,制定相应的限度,使其符合产品规范、药品生产质量管理规范(GMP)或其他基本的质量要求。

本法一般采用色谱法,如照气相色谱法(通则0521)测定。

色谱柱1. 毛细管柱除另有规定外,极性相近的同类色谱柱之间可以互换使用。

(1)非极性色谱柱固定液为100%的二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。

(2)极性色谱柱固定液为聚乙二醇(PEG-20M)的毛细管柱。

(3)中极性色谱柱固定液为(35%)二苯基-(65%)甲基聚硅氧烷、(50%)二苯基-(50%)二甲基聚硅氧烷、(35%)二苯基-(65%)二甲基聚硅氧烷、(14%)氰丙基苯基-(86%)二甲基聚硅氧烷、(6%)氰丙基苯基-(94%)二甲基聚硅氧烷的毛细管柱等。

(4)弱极性色谱柱固定液为(5%)苯基-(95%)甲基聚硅氧烷、(5%)二苯基-(95%)二甲基硅氧烷共聚物的毛细管柱等。

2. 填充柱以直径为0.18~0.25mm的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球或其他适宜的填料作为固定相。

系统适用性试验(1)用待测物的色谱峰计算,毛细管色谱柱的理论板数一般不低于5000;填充柱的理论板数一般不低于1000。

(2)色谱图中,待测物色谱峰与其相邻色谱峰的分离度应大于1.5。

(3)以内标法测定时,对照品溶液连续进样5次,所得待测物与内标物峰面积之比的相对标准偏差(RSD)应不大于5%;若以外标法测定,所得待测物峰面积的RSD 应不大于10%。

供试品溶液的制备1. 顶空进样除另有规定外,精密称取供试品0.1~1g;通常以水为溶剂;对于非水溶性药物,可采用N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或其他适宜溶剂;根据供试品和待测溶剂的溶解度,选择适宜的溶剂且应不干扰待测溶剂的测定。

残留溶剂gc方法

残留溶剂gc方法

残留溶剂gc方法
残留溶剂GC方法是一种用于检测有机溶剂残留的方法,其主要包括以下步骤:
1.确定被测的有机溶剂:根据制备工艺确定被测有机溶剂的范围。

2.色谱柱选择:按照相似相溶的原理选择色谱柱。

3.进样方法:GC法包括溶液直接进样和顶空进样两种进样方法。

通常情况下,沸点低的溶剂建议采用顶空进样法,沸点高的溶剂可以采用溶液直接进样法。

4.供试品溶液和对照品溶液的配制:对于固体原料药,如采用溶液直接进样法,需先用水或合适的溶剂使原料药溶解,以使其中的有机溶剂释放于溶液中,才能被准确测定。

药物中的残留溶剂测定

药物中的残留溶剂测定

有机溶剂的分类
分类依据: 允许日暴露量(permitted daily exposure PDE) 定义: 是指某一有机溶剂被允许摄入而不产生毒性的日平 均最大剂量,单位为mg/天
有机溶剂的分类
类别 第一类溶剂 毒性 人体致癌物、疑为人 体致癌物或环境危害 物 有非遗传致癌毒性或 其他不可逆毒性、或 其他严重的可逆毒性 对人体低毒 没有足够毒性资料 PDE( mg/天) 0.1以下(1,1,1) 三氯乙烷除外 0.5-50
PDE : mg/天
剂量: g/天
有机溶剂的引入
根据研究对象具体情况 分析有机溶剂的引入 有机溶剂毒性
确定何种有机溶剂需要进行研究
研究方法的建立及方法学验证
研究结果的分析及质量标准的建立
有机溶剂的引入
原料药/辅料:合成过程中引入 包括: 作为合成原料或反应溶剂引入 作为反应副产物引入 由其他合成原料或其他溶剂带入 制剂 各种成份(原料药、辅料)带入 制剂制备过程中引入
有机溶剂的引入
研究集中在:原料药的第一种情况 影响因素: 有机溶剂在合成过程中使用的步骤 后续步骤中使用的有机溶剂对之前使用的溶剂的影 响 中间体的影响(中间体的纯化方法、干燥条件) 终产品精制方法和条件等等
有机溶剂的引入
制剂 控制原料药的残留溶剂,最终目的是控制制剂的残留 溶剂,使之符合规定。有时候根据制剂的一些特点, 可能对原料药残留溶剂的研究和限度要求进行特殊性 的考虑。
药物中的残留溶剂测定
浙江省药品检验所 高素英
前 言
定义:药物中的残留溶剂( Residual Solvent )系指 在原料药或辅料的生产中,以及在制剂制备过程中使 用的,但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。 研究的性质:杂质研究的范畴 研究的目的:控制药物质量,保障病人用药安全。 在原料药合成中,溶剂的选择是合成中非常关键的因 素,选择适当的溶剂可提高得率或决定药物的性质,如 晶型、纯度和溶解度,从而影响疗效。同时,在某些 特定的制剂生产中,其工艺也要求使用特定的溶剂。 但由于溶剂没有疗效,故所有残留溶剂均应尽可能除 去,以使产品符合其规范、GMP或其他基本的质量要 求 。

残留溶剂的接触限度计算方式举例

残留溶剂的接触限度计算方式举例

残留溶剂限度的计算方法举例(参考ICH Q3C(R7)和ICH M7)第一种情况:在大多数情况下,我们要检查的残留溶剂在中国药典或者ICH 中已列出限度,不需要我们计算,例如:甲醇接触限度为0.3%,乙醇接触限度为0.5%,二氯甲烷接触限度为0.06%……当然这是最完美的情形。

第二种情况(PDE 评估法):如果我们要检查的残留溶剂接触限度在中国药典或者ICH 中未被列出,我们可以通过查询数据库(如美国毒物网:https:///;美国国家毒理部https:///等)搜索该化合物的PDE 值,参照ICH ,通过公式计算:C (ppm )=1000×PDE 10g/day其中,PDE 单位:mg/day第三种情况(NOEL 或LOEL 法): 有时候我们搜索不到PDE 值,但是可以搜索到NOEL 或LOEL 值,这时候我们可以通过NOEL 值(或LOEL 值,但优先使用NOEL 值)计算出PDE 值,再依照第二种情况(PDE 评估法)计算出残留溶剂接触限度。

公式如下:PDE =NOEL(LOEL)×体重调整F 1×F 2×F 3×F 4×F 5其中,PDE 单位:mg/day ;NOEL(LOEL)单位:mg/Kg/day 。

当我们查询到一些低沸点的溶剂的NOEL 时,其单位可能是ppm ,此时,我们该如何计算化合物的接触限度呢?举例1:大鼠吸入四氯化碳(分子量153.84)生殖毒性资料显示其NOEL 值为300ppm ,应该如何计算四氯化碳的接触限度?思路:将NOEL 单位由ppm 转换为mg/L 或者mg/m 3,由:PV=nRT ,得:n V =P RT ,nM V =PM RT 即:300×10−6×atm ×153840mg ·mol −10.082L×atm ×K −1·mol −1×298K =46.15mg 24.45L=1.89mg/L 举例2:雄性大鼠吸入四氢呋喃(分子量72.10),每日6h ,每周5天,生殖毒性资料显示其NOEL 值为200ppm ,应该如何计算四氢呋喃的接触限度?即:200ppm=200×10−6×atm×72.01×103mg·mol−10.082L×atm×K−1·mol−1×298K=0.59mg/L每日剂量(NOEL)=0.59mg/L×290L/day×6×50.425Kg×24×7=71.65mg/Kg/dayPDE=71.65mg/Kg/day×50Kg5×10×1×10×1=7.2 mg /day限度(ppm)=7.2×100010=720ppm难点:如何查询获得PDE、NOEL、LOEL等毒理学数据?疑问:如果查询不到以上毒理学数据,怎么办?如果查询不到以上毒理学数据,需参照ICH M7指导原则,将其按照药物中DNA活性(诱变性)杂质进行的评估和控制如下:第一种情况:如果具备足够的基因致癌性数据(第1类)。

【技术篇】手把手教您计算制剂产品中残留溶剂的限度值

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【技术篇】手把手教您计算制剂产品中残留溶剂的限度值做好国产药,除了要有相关文件作为引导,一些必备的技术知识也是非常重要的。

前期小编介绍了如何确保中间产品的均匀性,今天再结合USP、ICH Q3C介绍一下如何计算制剂产品残留溶剂的限度及控制。

残留溶剂(Residual Solvents)是指在原料药、辅料、以及在制剂制备过程中使用到的但又不能够通过实际生产技术使之完全去除的具有挥发性有机化合物。

残留溶剂不仅不会产生治疗作用,有时反而会对人体产生一些危害,因此残留溶剂必须要尽可能的去除干净,至少是要达到基本的质量标准。

溶剂一般分为I、II、III类,具体溶剂的风险评估归类可参见USP中的附件1。

因为Class I是强烈不建议在生产过程中使用的,这里就以Class II限度计算方式为例进行介绍。

有两种方式可用于计算Class II的残留限度值:Option 1(每日剂量≤ 10 g的制剂):其中,PDE:mg/天;剂量:g/天。

Option 1限度计算方式适合于所有的原料药、辅料和制剂产品,尤其适合于日剂量不明确或不固定的制剂产品。

如果制剂产品中所有的原料药和辅料限度均满足于Option 1计算出的限度值,那么它们在处方中可以任意比例存在。

制剂产品中的每一种成分没有必要都符合option1计算出的限度值。

某些PDE值可参考USP中的tablet 2,再结合已知的最大日剂量计算制剂产品中允许残留的浓度。

(为了最大化保证用药安全,小编建议,对于日剂量不明确或不固定的制剂产品,在计算时日剂量以10g计算最为严格。

)而对于日剂量超过10g/day的产品,需采用下面的option 2计算。

Option 2(每日剂量>10g的制剂):将制剂处方中每种成分中的残留溶剂相叠加,总的限度值应低于PDE值。

以处方中的乙腈(acetonitrile)为例,采用Option 2计算制剂产品允许残留的浓度值(乙腈):处方中含有乙腈的成分为原料药、辅料1和辅料2,通过制剂产品折算后的每日服用量分别为0.3g、0.9g和3.8g,总日剂量5.0g。

药品中残留溶剂的测定及控制

药品中残留溶剂的测定及控制

2019.16科学技术创新本文介绍了生物蛋白衬底的性质及制备方法,采用射频磁控溅射方法在低温下基于生物蛋白质衬底成功实现了氧化物半导体ZnO 薄膜材料,并利用XRD 和SEM 表征了薄膜的性质。

项目支持情况:吉林省大学生创新创业训练计划项目2018S1108,吉林省科技厅科技项目20170101111JC ,吉林省教育厅科技项目JJKH20170243KJ。

图2玉米蛋白基ZnO 薄膜的SEM 图1概述药品中的残留溶剂指的是在制作药品以及原料药、辅料和制剂生产过程中使用的有机化合物,在生产工艺中没能完全去除、剩余在药品内的部分。

如果药品内部的残留溶剂高于安全值,对人类身体和周围的环境都会造成一定的危害,因此现阶段药品中残留溶剂的含量以及有效测量控制手段已经越来越受到人们的重视。

1997年7月国际人用药品注册技术协调会将药品生产过程中的常见的有机溶剂按照对人体、环境影响程度的大小,分为了四类,并细致的规定了每种溶剂的残留安全值。

这四类溶剂的划分原则为:第一类为严禁使用的有机溶剂,它们会诱发人类内部癌细胞的发展,被称为人体致癌物,或者会对环境造成严重不可逆的污染。

第二类溶剂是应限制使用的有机溶剂,是指能够导致生物体内发生不可逆毒性反应的试剂。

第三类有机试剂是毒性相对较低的试剂,通常情况下如果药品内存在少量的此类试剂不会对人体造成危害影响。

第四类是尚缺少相关毒性资料的试剂。

随着科学技术水平的不断发展,人们对试剂的划分已经进行了数次分类修改,当前药品残留溶剂的控制已成为药品质量控制的重要组成部分,本人将以药品残留溶剂控制的难点作为切入点,对药品残留溶剂的检测理念和方法进行必要的分析。

2药品残留溶剂控制的难点一般来说同一品种的药品中含有的残留溶剂具有很大的不确定性,这种不确定性是药品残留溶剂控制和检测的难点之一。

由于药品中残留溶剂是根据药品生产中使用的有机溶剂确定的,因此即便同一种药,在不同等生产厂家生产,其中残留的溶剂也存在差异,因此对于这种情况,无法对某一种药品规定出统一的检测方法和安全范围,给检测工作带来了一定的难度。

有机溶剂残留量的测定

有机溶剂残留量的测定

Chlorobenzene 360
▪ 氯仿
Chloroform 60
▪ 环己烷 Cyclohexane 3880
▪ 1,2-二氯乙烯 1,2-Dichloroethene
1870
▪ 二氯甲烷 Dichloromethane 600
▪ 1,2-二甲氧基乙烷 1,2-Dimethoxyethane 100
第二类溶剂应该限制使用
▪ N,N-二甲氧基乙酰胺N,N-Dimethylacetamide 1090
▪ N,N-二甲氧基甲酰胺N,N-Dimethylformamide 880
▪ 1,4-二氧六环 1,4-Dioxane 380
▪ 2-乙氧基乙醇 2-Ethoxyethanol 160
▪ 乙二醇 Ethyleneglycol 62
顶空进样法的原理
▪ 顶空分析是通过样品基质上方的气体成 分来测定这些组分在原样品中的含量.这是一 种间接的分析方法,其基本理论是在一定条件 下气相和凝聚相液相或固相之间存在着分配 平衡.所以气相的组成能反映凝聚相的组成.
▪ 当样品的蒸气压相当低时,色谱峰面积Ai与挥 发性组分i的蒸气压Pi成正比 Ai=CiPi Ci与物质种类及检测器有关的特定常数.

▪ 1,1-二乙氧基丙烷 1,1-Diethoxypropane
▪ 1,1-二甲氧基甲烷 1,1-Dimethoxymethane
▪ 2,2-二甲氧基丙烷 2,2-Dimethoxypropane
▪ 异辛烷
Isooctane
▪ 异丙醚
Isopropyl ether
▪ 甲基异丙基酮
Methylisopropyl ketone
天给药量计算,给出了一个比较大的安全系数. ▪ 目前情况下,采用浓度限度比较简便,而且只要

溶剂残留准确度如何测定

溶剂残留准确度如何测定

【讨论】溶剂残留准确度如何测?溶剂残留准确度如何做?是将残留溶剂加入到样品中呢还是加入到溶剂中(如DMF)?原料药做含量测定的准确度时一般是直接配制三个不同的浓度,每个浓度3份,残留溶剂各位大侠是怎么做的?残留溶剂加入到样品中,可以做定量限浓度,限度50%浓度,限度100%三个浓度关于残留溶剂的指导原则中讲了120%的一定要做。

我们准备选80%、100%及120%三个浓度,每个浓度三个样品,再算出其回收率。

加到样品中应该是共识。

但样品要烘干,未加之前应该没有任何残留溶剂。

另外,用顶空做还是直接进样好呢?关于残留溶剂的指导原则中讲了120%的一定要做。

我们准备选80%、100%及120%三个浓度,每个浓度三个样品,再算出其回收率。

加到样品中应该是共识。

但样品要烘干,未加之前应该没有任何残留溶剂。

另外,用顶空做还是直接进样好呢?楼上,我们以前做的报FDA的是做了120%,按照限度检查是没必要估同等对待大于120%,只要做一下专属性试验及检测限就可以了(这也是ICH的要求)。

但这样做更保险一些呀。

另外,按照《化学药物残留溶剂研究技术指导原则》优选顶空,由于我们顶空像有点问题,是否可以用直接进样呀?另外,直接进样的线性相关系要控制到多少有没有规定?顶空还是直接进样,得看待测的是什么溶剂,限度很低的响应低的,沸点低的要顶空,限度很高的,响应大的直接进样就可以了个人也认为是限度检查,没必要做准确度吧,再说样品烘干了,你也不能保证样品里没有待测溶剂啊对照溶剂按限度配制80%、100%及120%三个浓度,每个浓度三个样品,共9份。

还要进一针空白样品,根据空白样品的溶剂残留量计算出所称的9份样品中的溶剂残留量。

计算回收率时,扣除即可。

楼上,我们以前做的报FDA的是做了120%,按照限度检查是没必要估同等对待大于120%,只要做一下专属性试验及检测限就可以了(这也是ICH的要求)。

但这样做更保险一些呀。

另外,按照《化学药物残留溶剂研究技术指导原则》优选顶空,由于我们顶空像有点问题,是否可以用直接进样呀?另外,直接进样的线性相关系要控制到多少有没有规定?残留溶剂检查并不都要采用顶空,顶空有顶空的优势,但也有其劣势,需要根据测定的溶剂进行合理的选择,本人做过一些对比实验,顶空测定的RSD大于直接自动进样,如果测定物稳定,测的溶剂响应高,采用直接进样会是个不错选择。

药典溶剂残留标准国家标准

药典溶剂残留标准国家标准

药典溶剂残留标准国家标准药典溶剂残留标准国家标准是指在药品生产过程中,对于药物中残留的溶剂成分所做的国家标准规定。

溶剂残留是指在制药过程中使用的有机溶剂,如乙醇、丙酮、乙酸乙酯等,由于挥发不完全或者反应不完全而残留在最终的药品产品中。

这些残留物可能会对人体健康造成危害,因此有必要对其进行严格的控制和监测。

国家药典对于药品中溶剂残留的标准是非常严格的,它们不仅要求对于溶剂的种类和使用量进行限制,同时也规定了对于残留物的检测方法和限量要求。

这些标准的制定是为了保障药品的质量和安全,确保患者在使用药品时不会受到溶剂残留物的危害。

在药品生产中,溶剂残留的控制是一个非常重要的环节。

首先,药品生产企业需要选择合适的溶剂,并严格按照国家标准的要求来使用和控制溶剂的使用量。

其次,生产过程中需要采取适当的工艺措施,确保溶剂能够充分挥发和反应,减少残留物的生成。

最后,在成品药品中需要进行严格的残留物检测,确保药品符合国家标准的要求。

对于溶剂残留标准的监测,国家药典规定了一系列的检测方法和限量要求。

这些方法包括气相色谱法、液相色谱法等,可以对不同种类的溶剂残留进行快速、准确的检测。

同时,国家标准也对于不同种类的药品制剂规定了不同的残留限量,以确保药品的安全性和有效性。

总的来说,药典溶剂残留标准国家标准的制定和执行,对于保障药品质量和患者健康起着非常重要的作用。

药品生产企业需要严格按照国家标准的要求来控制和监测溶剂残留,确保药品的质量和安全。

同时,监管部门也需要加强对于药品生产过程的监督和检查,确保药品生产符合国家标准的要求。

在未来,随着药品监管的不断加强和技术的不断进步,相信药典溶剂残留标准国家标准会不断得到完善和提高,为我国的药品质量和患者健康保驾护航。

同时,也希望药品生产企业和监管部门能够共同努力,确保药品的质量和安全,为人民群众提供更加优质的药品产品。

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原料药中残留溶剂限度的确定方法
前言
药品的三个性质为安全、有效和质量可控。

杂质的研究应从对药品安全性和质量可控性两个方面的影响来考虑。

化学试剂作为广义概念上的杂质的一部分,也需要评估其残留对药品安全性和质量可控性的影响,其残留限度的制定也是如此。

如某化学试剂有基因警示结构,其限度应根据相应指导原则(《ICHM7》)制定。

如为无机盐,应根据无机盐的控制策略及相应指导原则制定,在API成品检测炽灼残渣,研究元素杂质(《ICHQ3D》)等。

某些有机试剂如残留溶剂中的四类溶剂的限度则应该先查找相应的安全性的数据,如动物毒理研究数据、职业环境暴露量研究数据等,然后根据安全性的数据计算相应的残留限度。

本文着重论述如何根据查到的安全性的数据计算化学试剂允许的残留限度。

通过PDE 计算限度
ICHQ3C中收载了PDE的计算方法:
PDE = NOEL x Mass Adjustment/[F1 x F2 x F3 x F4 x F5]
其中PDE为允许日暴露量,单位为mg/天;NOEL为该杂质的最大无作用的剂量,单位为mg/kg/天。

Mass Adjustment为体重调整系数,一般取为50kg。

F1…..
F5为各种修正因子,其含义与应取的值请查阅ICHQ3C相应内容,不再细述。

通过以上公式得出PDE的值之后,然后除以药品的最大日剂量,即得出该化学试剂的限度。

从LD50 计算NOEL
很多时候我们查找不到NOEL的数据,我们只能查到LD50(半数致死量)。

目前最权威的计算方法出自欧盟原料药委员会在其发布的《原料药工厂中清洁验证指南》,其中收载了由LD50计算NOEL的公式:NOEL=LD50×70/2000。

但这一公式却会误导PDE的计算,因为很多人会用这一公式计算出来的NOEL直接代入上文的公式计算PDE,却没有注意到《原料药工厂中清洁验证指南》一文中的NOEL 的单位是mg/天,而不是上文公式中的mg/kg/天。

原因就是公式中的70是欧洲人的评价体重。

所以如果需要用LD50计算NOEL用于计算PDE,则不应该乘以70,公式应该是NOEL=LD50/2000,2000是经验常数。

该公式可参见文献Layton D W,Mallon B J,RosenblattD H,et.Deriving allowable daily intakes for systemic toxicants lacking chronic toxicity data[J].Reg02 To'xicol Pharm,1983,3(1):224。

由ppm 计算相应NOEL
有些时候我们查到的相应药理毒理研究数据(特别是某些低沸点溶剂)是研究空气中特定含量的吸入产生的效果,
其单位常见的是ppm为体积比,如何换算成mg/kg/天的单位呢?以三乙胺为例,其研究数据为大鼠每周5天,每天6小时,持续28周,NOEL为247ppm。

247ppm=247×101.19/24.45=1.02mg/L,其中101.19为三乙胺的分子量,24.45为25℃气体摩尔体积。

每天平均吸入量为1.02×6×5/24/7=0.183mg/L。

NOEL(mg/kg/天)
=0.183×290/0.425=124.9,其中290为大鼠每日吸入空气体积,0.425为大鼠平均体重。

如何确定限度
化学试剂的限度制定如上文所述应根据安全性和质量可控性两个方面综合制定,某些化学试剂的安全性非常好,如氯化钠、氨基酸之类,其限度就需要根据质量可控性的要求制定。

如上文的三乙胺,PDE(计算过程见上文PDE相关内容)为62.5mg/天,假设药物每日最大剂量为
100mg,根据PDE计算三乙胺在该药物中的限度可为
62.5%。

这明显不合理,这时应根据实际工艺可能达到的值确定一个合理的限度,即质量控制可以实现的限度,例如0.1%。

作者介绍:占小兵,2004年毕业于江西医学院药学系(现南昌大学药学院),多年从事药物研发的分析工作,现就职于上海博志研新药物技术有限公司分析部。

(化药注射剂再评价研发思路与关键技术暨原辅包新政法规解读)(凡是从
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其它渠道均不能享受。

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