介孔硅纳米材料作为药物运输载体应用的研究进展

介孔硅纳米材料作为药物运输载体应用的研究进展
金勤玉;徐维平;徐婷娟;潘钊;吴亚东;盛竹君
【摘要】介孔硅纳米材料作为药物运输载体主要是将药物载入介孔中,用不同的“纳米阀门”阻塞孔道,使药物到达靶部位前零释放,然后通过不同的内部刺激(pH、温度、酶等)或外部刺激(光、磁场、超声等),“纳米阀门”移除、断裂或分解,控制
药物释放,达到控释和缓释的作用.该文主要从介孔硅纳米材料的生物安全性、介孔
硅的不同类型智能响应系统的研究进展,介孔硅纳米材料作为药用载体的不足及应
用前景等方面进行综述.
【期刊名称】《广州化工》
【年(卷),期】2015(043)003
【总页数】3页(P13-15)
【关键词】介孔硅;纳米材料;生物安全性;刺激-响应
【作者】金勤玉;徐维平;徐婷娟;潘钊;吴亚东;盛竹君
【作者单位】安徽中医药大学,安徽合肥230031;安徽省立医院,安徽合肥230011;
安徽省立医院,安徽合肥230011;中国科学技术大学,安徽合肥230026;安徽中医药
大学,安徽合肥230031;安徽中医药大学,安徽合肥230031
【正文语种】中文
【中图分类】R979.1
近几年，无机介孔二氧化硅 (mesoporous silican，MSN)纳米材料作为“刺激－
响应”智能控制释放药物的研究取得了巨大的进步，MSN 具有稳定性好、细胞毒性低、孔隙大，粒径可控、表面容易修饰［1］等优点，将MSN 表面修饰，使其
功能化后，通过pH［2］，酶［3］，光［4］，氧化还原［5］，磁场［6］，超声［7］等作用来控制药物定时、定点、定量的释放，从而提高治疗部位的药物浓度，减少对正常细胞、组织或器官产生的不良反应。

1.1 MSN 的生物安全性
介孔二氧化硅纳米粒子是20 世纪90 年代首次提出的［8］，使用表面活性剂作
为结构导向剂，合成的表面具有均一介孔的纳米材料，主要应用方向是催化、生物传感、疾病诊断和载药等。

作为药物运输载体，首先应考虑材料的生物相容性、细胞毒性和材料在体内吸收、分布、代谢、排泄等。

Jie Lu 等［9］研究员对MSN
通过尾静脉注射到雌性裸鼠体内，观察短期和长期毒性，实验过程中没有鼠标的表现异常反应或行为包括嗜睡，减重，不动等。

将介孔硅纳米粒载负荧光染料
FITC(FMSN)，静脉注射到大鼠体内，观察4 h、24 h 和48 h 三个时间点在肿瘤、肝、肾、肺、心、肠、胃和脾脏组织内的材料的含量，实验发现肿瘤组织要比其他组织含量都高，48 h 内后95%的FMSN 排泄到体外。

然后又将介孔硅吸附羟基
喜树碱(CPT)后，静脉注射到裸鼠体内，实验结果证明MSN/CPT 能有效的将抗癌药物运输到肿瘤组织内。

同时，Xinglu Huang等［10］静脉注射给药的的大鼠，MSN 是主要存在于肝，脾，肺(＞80%)，MSN 的主要通过尿液和粪便排泄，从
血液学，血清生化，病理组织学及结果表明，MSN 中不会造成体内显著毒性。

MSN 的粒径也是影响体内分布和排泄的重要因素之一，Jianlin Shi 的课题组［11］对粒径分别为80、120、200、360 nm 的介孔硅纳米粒，通过尾静脉注射，不同粒径的纳米粒都主要集中在肝和脾中，小部分在肺，很少在肾和心中，在注射后
30 min，肝和脾中的含量随着纳米颗粒粒径增大而增加，并且结果表明粒径越小
在体内循环时间越长，尿液中的排泄物量也随粒径增加而增加。

Mou 的课题组
［12］利用Hela 细胞分别对粒径30、50、70、110、170、280 nm 的MSN 纳米粒的摄取情况研究，结果表明50 nm 的摄取率是30 nm 的2.5 倍，50 nm 细
胞摄取率最高。

2 功能类型
2.1 pH 调节型
正常的血液组织的pH 值7.4 左右，而肿瘤组织繁殖迅速，细胞进行无氧呼吸，产生大量乳酸，所以肿瘤细胞内pH 值偏低。

研究者们利用一些聚合物在正常pH 下与介孔硅表面通过化学键连接或静电作用，聚合物作为“守门员”，堵住孔隙使药物保留在孔隙内，当载体进入体内被肿瘤细胞吞噬后，局部pH 值变化，使体内的药物载体接收信号后，聚合物膨胀或化学键断裂打开孔隙，释放药物。

pH 敏感的聚合物有主要有β 环糊精(β－CD)［2］、聚氯化铵(PDDA)［13］、聚甲基丙烯
酸(PMAA)［14］、壳聚糖(CHI)/DAS［15］、聚乙二醇(PEG)［16］等等。

Huang Zhang 等［14］在介孔硅表面包覆PMAA 聚合物，载负IBU 药物后，通过实验观察，在pH=7.4 的PBS，PMAA 发生膨胀，呈网状结构，“开”的状态，药物释放达到50%～52%，而pH=2.0 时，聚合物链收缩成团，阻碍药物释放，“关”的状态，释放量只有12%左右。

Jun Wang 等［15］利用层层自组装原理(LBL)，在介孔硅表面形成CHI/DAS 聚电解质多层膜(PEM)，载负抗癌药物DOX 后，通过分别在pH=7.4 和pH=5.5 的PBS 缓冲液中观察DOX 的累积释放量，72 h 后，pH=7.4 的释放量不足9%，而pH=5.5 的释放量高达34.25%，这是由于CHI/DAS 多层之间的C=N 键对pH 敏感，酸性环境中，C=N 键断裂，药物从介孔中释放，释放量明显提高。

Wei Feng等［17］也利用LBL 技术，在介孔表
面包裹藻酸盐/壳聚糖聚电解质多层面，实验证明自组装后的MSN 的血液相容性
明显得到提高，观察在不同pH 值下的DOX 释放量，随着pH 值降低，累积释放量增加，pH=7.4 时，累积释放低于10%，pH=4时，累积释放达到60%左右。

2.2 光响应型
光作为“触发器”，可以远程准确控制药物释放，在临床引用上具有很好的应用前景。

在MSN 表面修饰对光敏感的聚合物(偶氮苯衍生物、邻硝基苄醇、香豆素二
聚体等)，例如，Yanyan Wang 等［4］合成Fe3O4@mSiO2 的核－壳结构后，共价连接偶氮苯衍生物，载负布诺芬(IBU)，分别比较用450 nm 光刺激和无光刺激，10 h 后药物累积释放率分别为100%和0%左右。

此外，Shun Yang［18］
在空心介孔硅(HMS)外面自组装光降解的聚合物后，在540 nm 光刺激，药物累
积释放率明显提高，实验结果表明通过光刺激可以控制药物的释放。

2.3 氧化－还原响应型
网状二硫键化合物可以将药物分子截留在介孔中，当载体进入肿瘤细胞内后，由于肿瘤细胞内谷胱甘肽(GSH)的水平是细胞外水平的100 ～1000 倍［19］，二硫键在GSH 还原环境中不稳定，发生断裂，释放出药物。

在体外试验中，我们可以加入二硫还原剂DTT、GSH 或ME 等。

例如，Liangliang Dai 等［5］合成MSN－S－S－NH2 后，肝素(HP)封端，连接半乳糖醛酸(LA)具有靶向性，载药纳米粒在还原剂GSH 刺激下，24 h 内药物累积释放率高达80%左右，而没有刺激作用下，只有10%不到，载药合成纳米粒的Hep－G2 细胞存活率明显比游离DOX 低很多。

同时，Zhong Luo 等［20］利用骨胶(Col)封端，合成LA－Col－linker－MSN，载负FITC，DTT 作为外界刺激和不加DTT，2 h 后，累积释放率分别为80%和6.5%，用Hep－G2分别培养LA－Col－linker－MSN/FITC 和MSN/FITC，结
果表明LA－Col－linker－MSN/FITC 也生物相容性更好。

2.4 磁响应型
磁响应型系统主要通过利用溶胶－凝胶方法在Fe3O4 外面包覆介孔硅，或者在介孔硅表面通过静电作用吸附国内学者杜益群等［22］对Fe3O4 磁性纳米粒子的生物相容性进行了研究，实验证明用Fe3O4 磁性纳米粒子无溶血作用，有较广的安
全值范围，无致畸或致突变作用。

Po－Jung Chen 等［6］合成MSN@Fe3O4 新型纳米材料，MSN 介孔载负CPT 后，Fe3O4纳米粒堵住介孔，药物累积释放率不足2.6%，当受到外界磁场作用，Fe3O4 纳米粒打开孔道释放药物，药物累积释放率达95%，实验证明可以通过磁场变化控制药物的释放，同时又可以作为MRI 的探针。

同样也可以将Fe3O4 载负的药物到达靶部位后，由于局部的PH 变化，刺激药物释放，例如Hao Wen等［23］利用Fe3O4 为核心，介孔硅为壳，DOX 载负介孔内，外面聚合物PMAA，实验结果表明pH 降低，药物累积释放率明显提高，具有双重靶向作用。

Chun－Xia Zhao 等［24］合成
Fe3O4@mSiO2@HAp 纳米材料后，实验表明载负布诺芬后，72 h 内，pH=4.5 缓冲液中药物累积释放率是pH=7.4 缓冲液中的8 倍多。

2.5 其他响应型
口服一些药物后，胃肠道不易吸收，在介孔硅表面连接偶氮吡啶盐，利用胃肠道的特殊环境，材料在还原酶或酯酶的刺激下，释放药物［3］。

将MSNPs 的介孔进行功能化修饰，连接特异性抗体后，抗体可以作为纳米阀门，控制药物的释放［25］，形成抗体响应型系统。

此外还有温度敏感型、配体响应型、超声响应型等等，都为临床应用奠定了基础。

3 光热治疗
目前临床应用的治疗肿瘤的方法主要有化学药物治疗、手术治疗，但是这些传统的治疗方法往往给患者带来不良反应并且不能完全治愈，近年来研究者利用物理能量在组织产生热效应，使肿瘤组织局部温度升高40 ～43 ℃，并持续一段时间，使肿瘤细胞缩小，但不损伤正常组织的治疗方法［26］。

研究者们发现与UV－Vis 相比，近红外光(near－infrared light，NIR)(650 ～900 nm)对组织无伤害、穿透性好等优点［27］，而贵金属金纳米棒(Au NRs)具有特殊的光学性质，由于局部表面等离子共振作用(LSPR)能够吸收NIR 有效转为热能［28］，在肿瘤组织局
部产生过高热，杀伤肿瘤细胞，Zhenjiang Zhang 等［29］对Au@SiO2 先后做了一系列研究，他们在Au@SiO2 外面修饰热敏材料PNIPAM，载负
DOX(Nanocom－DOX)，NIR 照射后，实验证明材料升高的温度与照射时间、浓度有关，70 μg/mL 材料，760 nm 照射5 min 后，温度变化达到40 ℃，药物的累积释放率与pH 值变化和NIR 照射功率有关，pH=5.0 时，300 MW照射，累积释药率高达80%，而pH=7.4 时，累积释放率不到40%。

将Nanocom－DOX 和Nanocom 两种复合物分别静脉注射后，肿瘤部位用NIR 照射10 min 后，Nanocom－DOX 的肿瘤抑制率明显比Nanocom 高，实验结果证有化疗作用。

Zhenlong Jiang 等［30］合成Au NR@mSiO2，载负异硫氰酸罗丹明B(Au NR@mSiO2/RBITC)，继续载负抗癌药物DOX 后，在PBS 缓冲液中观察85 h 内，DOX 释放情况，0 ～1 h 内，用808 nm 激光照射溶液，环境温度28 ℃，DOX 累积释放达8%左右，当1 ～2 h内，没有激光照射，环境温度只有0 ℃左右，DOX 累积释放12%左右，实验结果证明Au NR@mSiO2/RBITC 具有产生局部过热作用，用Hep－G2 细胞和材料共培养，实验结果表明Au
NR@mSiO2/RBITC 有很好的生物相容性和低毒性。

4 展望
以介孔二氧化硅纳米(MSN)材料作为药物运输载药，设计不同“智能－响应”给药系统，使载药纳米粒到达靶部位前零释放，从而提高治疗效果，减少不良反应。

但是目前仍有很多问题有待解决，大部分实验停留在动物实验上，缺乏在人体内的实际临床实验，同时MSN 对哺乳动物胚胎发育的影响还未知;MSN 本身固有的优势，在其他方面也有广泛运用，例如作为MRI(Magnatic Resonance Imaging，核磁共振成像)的造影剂、生物传感器、生物标记等，我们深信，介孔硅纳米材料作为药物运输载体，设计合理的“智能－响应”系统，最终将会取代传统的治疗方式。

参考文献
［1］ Jessica M.Rosenholm，Cecilia Sahlgren and Mika Lindén.Towards multifunctional，targeted drug delivery systems using mesoporous silica nanoparticles－opportunities＆challenges［J］.Nanoscale，2010，2:1870－1883.
［2］ Rui Liu，Puhong Liao，Jikai Liu，et al.Responsive Polymer－Coated Mesoporous Silica as a pH－SensitiveNanocarrier for Controlled Release ［J］.Langmuir，2011，27:3095－3099.
［3］ Nfflria Mas，Alessandro Agostini，Laura Mondragon，et al.Enzyme －Responsive Silica Mesoporous Supports Capped withAzopyridinium Salts for Controlled Delivery Applications［J］.Chem.Eur.J.，2013，19:1346－1356.
［4］ Junseok Lee，Juhee Park，Kaushik Singha，et al.Mesoporous silica nanoparticle facilitated drug releasethrough cascade photosensitizer activation andcleavage of singlet oxygen sensitive linker
［J］mun.，2013，49:1545－1547.
［5］ Liangliang Dai，Jinghua Li，Beilu Zhang，et al.Redox－Responsive Nanocarrier Based on Heparin End － Capped Mesoporous Silica Nanoparticles for Targeted Tumor Therapyin Vitro and in Vivo
［J］.Langmuir，2014，30:7867－7877.
［6］ Po－Jung Chen，Shang －Hsiu Hu，Chi －Sheng Hsiao，et
al.Multifunctional magnetically removable nanogated lids of Fe3O4 －cappedmesoporous silica nanoparticles for intracellular controlled release and MRimaging［J］.J.Mater.Chem.，2011，21:2535－2543.
［7］ H.J.Kim，H.Matsuda，H.Zhou，et al.Ultrasound－Triggered Smart Drug Release from a Poly(dimethylsiloxane)－Mesoporous Silica Composite［J］.Adva.Mater.，2006，18:3083－3088.
［8］ J.S.Beck，J.C.Vartuli，W.J.Roth，M.E.Leonowicz，C.T.Kresge，
K.D.Schmitt，C.T.W.Chu，D.H.Olson，E.W.Sheppard，S.B.McCullen，
J.B.Higgins，J.L.Schlenker.J.Am.Chem.Soc.，1992，114:10834.
［9］ Jie Lu，Monty Liong，Zongxi Li，et al.Biocompatibility，Biodistribution，and Drug－Delivery Efficiency of Mesoporous Silica Nanoparticles for Cancer Therapy in Animals［J］.Small，2010，6(16):1794－1805.
［10］Xinglu Huang，Linlin Li，Tianlong Liu，et al.The Shape Effect of Mesoporous Silica Nanoparticles on Biodistribution，Clearance，and Biocompatibilityin Vivo［J］.ACS NANO，2014，5(7):5390－5399.
［11］Qianjun He，Zhiwen Zhang，Fang Gao，et al.In vivo Biodistribution and Urinary Excretion of Mesoporous Silica Nanoparticles:Effects of Particle Size and PEGylation［J］.Small，2011(7):271－280.
［12］Fang Lu，SiHan Wu，Yann Hung，et al.Size Effect on Cell Uptake in Well－Suspended，Uniform Mesoporous Silica Nanoparticles［J］.Small，2009，5(12):1408－1413.
［13］Qing Yang，Shichao Wang，Peiwei Fan.pH－Responsive Carrier System Based on Carboxylic Acid Modified Mesoporous Silica and Polyelectrolyte for Drug Delivery［J］.Chem.Mater.，2005，17:5999－6003. ［14］Huang Zhang，Shiyang Bai，Jihong Sun.pH－responsive ibuprofen delivery in silane－modified poly(methylacrylic acid)coated bimodal
mesoporous silicas［J］.Materials Research Bulletin，2014，53:266－271. ［15］Jun Wang，Haiyang Liu，Fei Leng.Autofluorescent and pH－responsive mesoporous silica for cancer－targeted and controlled drug release［J］.Microporous and Mesoporous Materials，2014，186:187－193.
［16］Ji Eun Lee，Dong Jun Lee，Nohyun Lee.Multifunctional mesoporous silica nanocomposite nanoparticles for pHcontrolled drug release and dual modal imaging［J］.J.Mater.Chem.，2011，21:16869－16872.
［17］Wei Feng，Wei Nie，Chuanglong He.Effect of pH －Responsive Alginate/Chitosan Multilayers Coating on Delivery Efficiency，Cellular Uptake and Biodistribution of Mesoporous Silica Nanoparticles Based Nanocarriers［J］.Appl.Mater.Interfaces，2014，6:8447－8460.
［18］Shun Yang，Najun Li，Dongyun Chen.Visible－light degradable polymer coated hollowmesoporous silica nanoparticles for controlled drugrelease and cell imaging［J］.J.Mater.Chem.B，2013，1:4628－4636. ［19］Go Saitoa，Joel A Swansonb，Kyung－Dall Lee.Drug delivery strategy utilizing conjugation via reversible disulfide linkages:role and site of cellular reducing activities［J］.Lee，Adv.Drug Delivery Rev.，2003，
55(2):199－215.
［20］Zhong Luo，Kaiyong Cai，Yan Hu.Mesoporous Silica Nanoparticles End－Capped with Collagen:RedoxResponsive Nanoreservoirs for Targeted Drug Delivery［J］.Angew.Chem.Int.Ed.，2011，50:640－643.
［21］施剑林，陈雨，陈航榕，等.多功能介孔氧化硅基纳米诊疗剂的研究进展［J］.无机材料学报，2013，28(1):1－11.
［22］杜益群，张东生，倪海燕，等.肿瘤热疗用Fe3O4 磁性纳米粒子的生物相
容性研究［J］.南京大学学报:自然科学版，2006，42(3):324－330.
［23］Hao Wen，Jia Guo，Baisong Chang.pH －responsive composite microspheres based on magnetic mesoporous silica nanoparticle for drug delivery［J］.European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics，2013，84:91－98.
［24］Chun －Xia Zhao，Lei Yu，Anton P.J.Middelberg.Magnetic mesoporous silica nanoparticles end－capped with hydroxyapatite for pHresponsive drug release［J］.J.Mater.Chem.B，2013，1:4828－4833. ［25］Feng Chen，Hao Hong，Yin Zhang.In Vivo Tumor Targeting andImage－Guided Drug Delivery withAntibody － Conjugated，Radiolabeled Mesoporous Silica Nanoparticles.［J］.CHENETAL，2013，
7(10):9027－9039.
［26］Aravind Kumar Rengan，Madhura Jagtap，Abhijit De，et
al.Multifunctional gold coated thermo－sensitive liposomes for multimodal imaging and photo－thermal therapy of breast cancer cells［J］.Nanoscale，2014，6:916－923.
［27］Daniel J.Hawrysz，Eva M.Sevick－Muraca.Developments Toward Diagnostic Breast Cancer Imaging Using Near － Infrared Optical Measurements and Fluorescent Contrast Agents［J］.Neoplasia，2000，
2(5):388－417.
［28］Stephan Linka and Mostafa A.El－Sayed.Shape and size dependence of radiative，non －radiative and photothermal properties of gold nanocrystals［J］.Int.Rev.Phys.Chem.，2000，19(3):409－453.
［29］Zhenjian Zhang，Jing，Wang，Xin Nie，et al.Near Infrared Laser－Induced Targeted Cancer Therapy Using Thermoresponsive Polymer Encapsulated Gold Nanorods［J］.J.Am.Chem.Soc.，2014，136:7317－7326.
［30］Zhenlong Jiang，Biao Dong，Boting Chen，et al.Multifunctional Au@mSiO2/Rhodamine B Isothiocyanate Nanocomposites:Cell Imaging，Photocontrolled Drug Release，and Photothermal Therapy for Cancer Cells ［J］.Small，2013，9(4):604－612.。