临床医学生物治疗学概论PPT学习教案
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Biotherapy may be used to:
•Alter cancer cells' growth patterns to promote behavior like that of healthy cells; •Block or reverse the process that changes a normal cell or a pre-cancerous cell into a cancerous cell; •Enhance patient’s body’s ability to repair or replace normal cells damaged or destroyed by other forms of cancer treatment, such as chemotherapy or radiation; •Prevent cancer cells from spreading.
前肿瘤治疗的特点； 3.即使是早期病变，不少肿瘤仍有较高的转移率（早期胃癌淋巴结转移率
3%~24.9%;I期恶性黑色素瘤复发转移率11%）； 4.放射治疗和化疗对多种晚期恶性肿瘤均有较高的近期有效率,但对存活改善不满
意; 5.有效的生物治疗联合手术、放疗和化疗可提高部分肿瘤治愈率、延长存活、改
善生活质量。
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（3） 80年代中叶，Bosenberg和oldham等提
出生物反应调节概念（BRM），建立了现代肿瘤 生物治疗的理论和技术基础。 （4）20世纪80年代末至今：应用细胞因子、肿 瘤疫苗、单克隆抗体、干细胞、免疫淋巴细胞和基 因治疗方法获得可喜成果。
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生物治疗在肿瘤综合治疗中的地位
生物疗法
T淋巴细胞 肿瘤基因治疗 树突状细胞
肿 瘤 体 积
完全缓解 108
肿瘤特异性淋巴细胞 CTL
第13页/共54页
生物治疗与化疗
治疗用药本质的不同 药物的作用方式不同 药物的靶向性不同 治疗的机制不同
第14页/共54页
生物治疗在恶性肿瘤治疗中的地位
1.手术治疗仍是当前根治恶性肿瘤最有效、最重要的治疗方法； 2.早期诊断率低、根治性切除率低、术后复发转移率高、 5年存活率低是我国目
第36页/共54页
基因治疗
基因治疗是将人的正常基因或有治疗 作用的基因通过一定方式导入人体靶细 胞以纠正基因的缺陷或者发挥治疗作用 ，从而达到治疗疾病目的的生物医学高 技术。
第37页/共54页
基因治疗三要素
•目的基因或称治疗用基因 •携带目的基因进入细胞内表达的载体 •靶细胞
第38页/共54页
基因治疗的策略
用一种生物制剂调节肿瘤和宿主的关系， 使宿主对肿瘤细胞产生强有力的生物反应， 达到治疗肿瘤的目的。
第3页/共54页
Biotherapy may be used to:
•Stop, control, or suppress processes that permit cancer growth; •Make cancer cells more recognizable, and therefore more susceptible, to destruction by patient’s immune system; •Boost the killing power of patient’s immune system cells, such as T-cells, NK-cells, and macrophages;
第25页/共54页
单克隆抗体靶向治疗
分子靶向治疗单克隆抗体药物一般包括非结合 型单抗和结合型单抗。结合型单抗，或称免疫偶联 物（immunoconjugate）由单抗与“弹头”药物 两部分构成。可用作“弹头”的物质主要有三类, 即放射性核素、化疗药物和生物毒素,与单抗连接 分别构成放射免疫偶联物、化学免疫偶联物和免疫 毒素。
第23页/共54页
过继性免疫细胞治疗
•CIK是以抗CD3单克隆抗体活化、并以IL-2 、 IFN、IL-1 和TNF组合的细胞因子，支 持 PBMC增殖分化为CD3+CD56+杀伤细胞， 其杀 伤靶细胞作用较LA第K24页强/共。54页
单克隆抗体靶向治疗
由于抗体技术的发展，至今全球已报道的 抗体有１０多万种，其中基因工程抗体有１０ ００多种，人源化抗体２００多种。目前国际 上已有５００多种抗体用于诊断和治疗，ＦＤ Ａ至今已批准１８种抗体上市，其中８种是用 于治疗肿瘤的靶向抗体。
•基因工程肿瘤疫苗 通过基因重组技术，将目的 基因导入肿瘤细胞而制备的疫苗。此种疫苗主 要通过以下方面来增强其抗瘤效应：(1)提高机 体抗瘤能力 ；(2)增强肿瘤的免疫原性 ；(3)基 因产物可以直接杀伤瘤细胞。
第33页/共54页
肿瘤疫苗
•肽疫苗 在免疫反应中抗原须在胞浆内降解为 短肽，最后形成肽-MHC-TCR复合体最终激发 CTL反应，为肽疫苗提供了理论依据。肽疫苗主 要包括：(1)肿瘤特异性抗原肽疫苗；(2)病毒相 关肽疫苗；(3)癌基因、抑癌基因突变肽疫苗。
第11页/共54页
研究表明放疗和化疗只能将肿瘤细胞杀至 109个，对这个数量级以下的肿瘤疗效欠佳;人 的自体免疫力则只能清除106以下的肿瘤细胞， 对106-109这个数量的癌细胞放化疗则无能为 力，而生物治疗可以对这个数量级的癌细胞有 着极好的疗效。
第12页/共54页
1011 化疗、放疗和手术疗法
•Cetuximab（Erbitux)(爱必妥)是目前临 床上最为先进的抗EGFR人/鼠嵌合单克隆 抗体，治疗转移或复发的头颈部肿瘤、晚 期非小细胞肺癌患者、EGFR阳性结直肠癌 。
第29页/共54页
分子靶向治疗单克隆抗体药物
•Mylotarg：单抗与抗肿瘤抗生素 Calicheamicin(刺孢霉素)的化学偶联物，用于 治疗急性髓性白血病。
第6页/共54页
肿瘤的生物治疗是指应用现代 生物技术及其产品直接或间接 的介导抑瘤和杀瘤效应的治疗 方法。
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生物治疗历史回顾
（1） 19世纪末, Coley 利用化脓性链球菌和灵杆菌滤液治疗癌症, 称为Coley疗法。
（2） 1953 年，Feley和Preho发现动物肿瘤特异性移植抗原，建 立了现代肿瘤免疫概念,随后多种非特异性生物制剂(卡介苗、短小 棒状杆菌、免疫核糖核酸、转移因子等)的大量临床应用和动物实 验为人类的肿瘤免疫治疗奠定了科学基础。
临床应用较多的主要包括干扰素 （IFN-α、IFN-β、IFN-γ）、白介 素（IL-2）、造血刺激因子（EPO 、G-CSF、GM-CSF、IL-11等）、 肿瘤坏死因子（TNF-α）和角质细 胞生长因子（KGF-2）等。
第19页/共54页
过继性免疫细胞治疗
通过分离获取的患者自身免疫细胞，在细 胞因子等诱导下，大量扩增出具有高度抗肿 瘤活性的免疫细胞，再回输到患者体内。适 合于该疗法的免疫活性细胞包括淋巴因子激 活的杀伤细胞（LAK）、肿瘤浸润性淋巴细 胞（TIL）和细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK ）等。
第15页/共54页
肿瘤生物治疗的主要策略
1 增强机体抗肿瘤免疫 2 促进机体造血功能 3 诱导肿瘤细胞凋亡 4 抑制肿瘤血管的形成
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肿瘤的生物治疗方法
•干细胞、组织工程 •细胞因子治疗 •过继性免疫细胞治疗 •单克隆抗体靶向治疗 •肿瘤疫苗 •基因治疗 •抗血管再生治疗
第Biblioteka Baidu7页/共54页
第5页/共54页
Biotherapy vs Immunotherapy
People sometimes use the terms ‘biotherapy’ and ‘immunotherapy’ to mean the same thing. But not all biotherapies are immunotherapies. There are other types of biotherapy that are not immunotherapy. They use substances that are still natural, but are not part of the immune system. In fact, the first biotherapies for cancer were all immunotherapies.
第34页/共54页
肿瘤疫苗
•核酸肿瘤疫苗 核酸疫苗是由编码能引起保护性 免疫反应的抗原基因片段和载体构建而成的， 包括DNA疫苗和RNA疫苗，目前研究较多的为 DNA疫苗。
第35页/共54页
肿瘤疫苗
•抗独特型抗体疫苗(Ab2疫苗) 抗独特型抗体具 有模拟抗原及免疫调节的双重作用，同时能克 服机体免疫抑制，打破免疫耐受故能代替肿瘤 抗原诱发特异性主动免疫反应。Wagner等首次 将卵巢癌相关抗原CA125的独特型疫苗 ACA125应用于进展期及复发卵巢癌患者的治 疗，并获得了成功。
1.基因置换 2.基因修复 3.基因修饰 4.基因失活
第39页/共54页
基因治疗的策略
•基因置换（gene replacement）：
用
正常的基因原位替换致病基因，使细
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第21页/共54页
过继性免疫细胞治疗
•LAK细胞可从病人血、淋巴结、肿瘤组织 或胸腹腔积液等获得制备，并与IL-2在体 外培育后，再回输体内，称自体LAK细胞 疗法，也可采用异体LAK细胞疗法。
第22页/共54页
过继性免疫细胞治疗
•TIL细胞直接从病人肿瘤周围浸润淋巴细 胞获取，也可在体外将正常淋巴细胞与 病人自身的肿瘤细胞一起培养后得到肿 瘤特异性的CTL细胞，并经细胞因子培养 和激活后回输体内，形成TIL细胞疗法。
第26页/共54页
第27页/共54页
分子靶向治疗单克隆抗体药物
•Bevacizumab(Avastin)为新型的抗血 管内皮生长因子（VEGF）的人源化单克 隆抗体，有望成为结直肠癌的一线治疗方 案，目前正在进行治疗非小细胞肺癌、结 直肠癌和乳腺癌。
第28页/共54页
分子靶向治疗单克隆抗体药物
临床医学生物治疗学概论
会计学
1
学习内容
一 生物治疗的概念 二 生物治疗历史回顾 三 生物治疗在肿瘤综合治疗中 的地位 四 生物治疗的主要策略和方法 五 生物治疗存在的问题及前景
第1页/共54页
学习重点：
掌握生物治疗的基本概念,了解生物治疗的 现状及其发展方向。
第2页/共54页
生物治疗的概念
生物治疗是应用生物来源制剂或调节人体 生物反应的制剂治疗疾病的方法。
1) 难以进入实体肿瘤内部，因此治疗大体积实体 肿瘤的疗效仍不十分理想。
2) 由于治疗肿瘤的抗体需要量很大，产品纯度很 高，因此其生产成本及价格均非常昂贵。
3) 肿瘤细胞的异质性，目前的抗体治疗是针对肿 瘤细胞的某个特异性受体，单一清除含有某种 受体的肿瘤细胞并不代表能治愈肿瘤。
第32页/共54页
肿瘤疫苗
肿瘤的治疗方法
手术疗法
化学药物疗法 放射疗法
肿瘤
生物治疗
第10页/共54页
肿瘤复发的主要原因是在初治时已有部分细胞发 生微转移(播散dissem)，这部分细胞多处于休眠状 态，对常规治疗敏感性低。此外，肿瘤细胞免疫 原性低，不容易为机体免疫系统识别，从而产生 免疫逃逸，成为复发的根源。 生物治疗采取全新 的思路，通过激发、增强和调动机体的免疫机制， 以杀灭残留肿瘤细胞，达到完全治愈目的。
Calicheamicin对肿瘤细胞的杀伤活性比阿霉 素强1000倍 。
第30页/共54页
分子靶向治疗单克隆抗体药物
•［１３１Ｉ］美妥昔单抗注射液（利卡汀） ， 全球第一个专门用于治疗原发性肝癌的单抗 导向同位素药物，也是我国具有自主知识产 权的抗体类药物。
第31页/共54页
目前抗体治疗实体瘤仍存在着３个难题:
干细胞、组织工程与再生医学
对成体干细胞可塑性的认识及人胚胎干细胞的 建系及定向分化, 为组织工程奠定了基础, 使医学研 究进入了“再生医学的新时代”。其中，干细胞的 研究近几年发展很快, 已有不少临床应用的报道。 例如，从脐带血中分离造血干细胞治疗血液病已取 得成功。
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细胞因子治疗
Biotherapy may be used to:
•Alter cancer cells' growth patterns to promote behavior like that of healthy cells; •Block or reverse the process that changes a normal cell or a pre-cancerous cell into a cancerous cell; •Enhance patient’s body’s ability to repair or replace normal cells damaged or destroyed by other forms of cancer treatment, such as chemotherapy or radiation; •Prevent cancer cells from spreading.
前肿瘤治疗的特点； 3.即使是早期病变，不少肿瘤仍有较高的转移率（早期胃癌淋巴结转移率
3%~24.9%;I期恶性黑色素瘤复发转移率11%）； 4.放射治疗和化疗对多种晚期恶性肿瘤均有较高的近期有效率,但对存活改善不满
意; 5.有效的生物治疗联合手术、放疗和化疗可提高部分肿瘤治愈率、延长存活、改
善生活质量。
第8页/共54页
（3） 80年代中叶，Bosenberg和oldham等提
出生物反应调节概念（BRM），建立了现代肿瘤 生物治疗的理论和技术基础。 （4）20世纪80年代末至今：应用细胞因子、肿 瘤疫苗、单克隆抗体、干细胞、免疫淋巴细胞和基 因治疗方法获得可喜成果。
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生物治疗在肿瘤综合治疗中的地位
生物疗法
T淋巴细胞 肿瘤基因治疗 树突状细胞
肿 瘤 体 积
完全缓解 108
肿瘤特异性淋巴细胞 CTL
第13页/共54页
生物治疗与化疗
治疗用药本质的不同 药物的作用方式不同 药物的靶向性不同 治疗的机制不同
第14页/共54页
生物治疗在恶性肿瘤治疗中的地位
1.手术治疗仍是当前根治恶性肿瘤最有效、最重要的治疗方法； 2.早期诊断率低、根治性切除率低、术后复发转移率高、 5年存活率低是我国目
第36页/共54页
基因治疗
基因治疗是将人的正常基因或有治疗 作用的基因通过一定方式导入人体靶细 胞以纠正基因的缺陷或者发挥治疗作用 ，从而达到治疗疾病目的的生物医学高 技术。
第37页/共54页
基因治疗三要素
•目的基因或称治疗用基因 •携带目的基因进入细胞内表达的载体 •靶细胞
第38页/共54页
基因治疗的策略
用一种生物制剂调节肿瘤和宿主的关系， 使宿主对肿瘤细胞产生强有力的生物反应， 达到治疗肿瘤的目的。
第3页/共54页
Biotherapy may be used to:
•Stop, control, or suppress processes that permit cancer growth; •Make cancer cells more recognizable, and therefore more susceptible, to destruction by patient’s immune system; •Boost the killing power of patient’s immune system cells, such as T-cells, NK-cells, and macrophages;
第25页/共54页
单克隆抗体靶向治疗
分子靶向治疗单克隆抗体药物一般包括非结合 型单抗和结合型单抗。结合型单抗，或称免疫偶联 物（immunoconjugate）由单抗与“弹头”药物 两部分构成。可用作“弹头”的物质主要有三类, 即放射性核素、化疗药物和生物毒素,与单抗连接 分别构成放射免疫偶联物、化学免疫偶联物和免疫 毒素。
第23页/共54页
过继性免疫细胞治疗
•CIK是以抗CD3单克隆抗体活化、并以IL-2 、 IFN、IL-1 和TNF组合的细胞因子，支 持 PBMC增殖分化为CD3+CD56+杀伤细胞， 其杀 伤靶细胞作用较LA第K24页强/共。54页
单克隆抗体靶向治疗
由于抗体技术的发展，至今全球已报道的 抗体有１０多万种，其中基因工程抗体有１０ ００多种，人源化抗体２００多种。目前国际 上已有５００多种抗体用于诊断和治疗，ＦＤ Ａ至今已批准１８种抗体上市，其中８种是用 于治疗肿瘤的靶向抗体。
•基因工程肿瘤疫苗 通过基因重组技术，将目的 基因导入肿瘤细胞而制备的疫苗。此种疫苗主 要通过以下方面来增强其抗瘤效应：(1)提高机 体抗瘤能力 ；(2)增强肿瘤的免疫原性 ；(3)基 因产物可以直接杀伤瘤细胞。
第33页/共54页
肿瘤疫苗
•肽疫苗 在免疫反应中抗原须在胞浆内降解为 短肽，最后形成肽-MHC-TCR复合体最终激发 CTL反应，为肽疫苗提供了理论依据。肽疫苗主 要包括：(1)肿瘤特异性抗原肽疫苗；(2)病毒相 关肽疫苗；(3)癌基因、抑癌基因突变肽疫苗。
第11页/共54页
研究表明放疗和化疗只能将肿瘤细胞杀至 109个，对这个数量级以下的肿瘤疗效欠佳;人 的自体免疫力则只能清除106以下的肿瘤细胞， 对106-109这个数量的癌细胞放化疗则无能为 力，而生物治疗可以对这个数量级的癌细胞有 着极好的疗效。
第12页/共54页
1011 化疗、放疗和手术疗法
•Cetuximab（Erbitux)(爱必妥)是目前临 床上最为先进的抗EGFR人/鼠嵌合单克隆 抗体，治疗转移或复发的头颈部肿瘤、晚 期非小细胞肺癌患者、EGFR阳性结直肠癌 。
第29页/共54页
分子靶向治疗单克隆抗体药物
•Mylotarg：单抗与抗肿瘤抗生素 Calicheamicin(刺孢霉素)的化学偶联物，用于 治疗急性髓性白血病。
第6页/共54页
肿瘤的生物治疗是指应用现代 生物技术及其产品直接或间接 的介导抑瘤和杀瘤效应的治疗 方法。
第7页/共54页
生物治疗历史回顾
（1） 19世纪末, Coley 利用化脓性链球菌和灵杆菌滤液治疗癌症, 称为Coley疗法。
（2） 1953 年，Feley和Preho发现动物肿瘤特异性移植抗原，建 立了现代肿瘤免疫概念,随后多种非特异性生物制剂(卡介苗、短小 棒状杆菌、免疫核糖核酸、转移因子等)的大量临床应用和动物实 验为人类的肿瘤免疫治疗奠定了科学基础。
临床应用较多的主要包括干扰素 （IFN-α、IFN-β、IFN-γ）、白介 素（IL-2）、造血刺激因子（EPO 、G-CSF、GM-CSF、IL-11等）、 肿瘤坏死因子（TNF-α）和角质细 胞生长因子（KGF-2）等。
第19页/共54页
过继性免疫细胞治疗
通过分离获取的患者自身免疫细胞，在细 胞因子等诱导下，大量扩增出具有高度抗肿 瘤活性的免疫细胞，再回输到患者体内。适 合于该疗法的免疫活性细胞包括淋巴因子激 活的杀伤细胞（LAK）、肿瘤浸润性淋巴细 胞（TIL）和细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK ）等。
第15页/共54页
肿瘤生物治疗的主要策略
1 增强机体抗肿瘤免疫 2 促进机体造血功能 3 诱导肿瘤细胞凋亡 4 抑制肿瘤血管的形成
第16页/共54页
肿瘤的生物治疗方法
•干细胞、组织工程 •细胞因子治疗 •过继性免疫细胞治疗 •单克隆抗体靶向治疗 •肿瘤疫苗 •基因治疗 •抗血管再生治疗
第Biblioteka Baidu7页/共54页
第5页/共54页
Biotherapy vs Immunotherapy
People sometimes use the terms ‘biotherapy’ and ‘immunotherapy’ to mean the same thing. But not all biotherapies are immunotherapies. There are other types of biotherapy that are not immunotherapy. They use substances that are still natural, but are not part of the immune system. In fact, the first biotherapies for cancer were all immunotherapies.
第34页/共54页
肿瘤疫苗
•核酸肿瘤疫苗 核酸疫苗是由编码能引起保护性 免疫反应的抗原基因片段和载体构建而成的， 包括DNA疫苗和RNA疫苗，目前研究较多的为 DNA疫苗。
第35页/共54页
肿瘤疫苗
•抗独特型抗体疫苗(Ab2疫苗) 抗独特型抗体具 有模拟抗原及免疫调节的双重作用，同时能克 服机体免疫抑制，打破免疫耐受故能代替肿瘤 抗原诱发特异性主动免疫反应。Wagner等首次 将卵巢癌相关抗原CA125的独特型疫苗 ACA125应用于进展期及复发卵巢癌患者的治 疗，并获得了成功。
1.基因置换 2.基因修复 3.基因修饰 4.基因失活
第39页/共54页
基因治疗的策略
•基因置换（gene replacement）：
用
正常的基因原位替换致病基因，使细
第20页/共54页
第21页/共54页
过继性免疫细胞治疗
•LAK细胞可从病人血、淋巴结、肿瘤组织 或胸腹腔积液等获得制备，并与IL-2在体 外培育后，再回输体内，称自体LAK细胞 疗法，也可采用异体LAK细胞疗法。
第22页/共54页
过继性免疫细胞治疗
•TIL细胞直接从病人肿瘤周围浸润淋巴细 胞获取，也可在体外将正常淋巴细胞与 病人自身的肿瘤细胞一起培养后得到肿 瘤特异性的CTL细胞，并经细胞因子培养 和激活后回输体内，形成TIL细胞疗法。
第26页/共54页
第27页/共54页
分子靶向治疗单克隆抗体药物
•Bevacizumab(Avastin)为新型的抗血 管内皮生长因子（VEGF）的人源化单克 隆抗体，有望成为结直肠癌的一线治疗方 案，目前正在进行治疗非小细胞肺癌、结 直肠癌和乳腺癌。
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分子靶向治疗单克隆抗体药物
临床医学生物治疗学概论
会计学
1
学习内容
一 生物治疗的概念 二 生物治疗历史回顾 三 生物治疗在肿瘤综合治疗中 的地位 四 生物治疗的主要策略和方法 五 生物治疗存在的问题及前景
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学习重点：
掌握生物治疗的基本概念,了解生物治疗的 现状及其发展方向。
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生物治疗的概念
生物治疗是应用生物来源制剂或调节人体 生物反应的制剂治疗疾病的方法。
1) 难以进入实体肿瘤内部，因此治疗大体积实体 肿瘤的疗效仍不十分理想。
2) 由于治疗肿瘤的抗体需要量很大，产品纯度很 高，因此其生产成本及价格均非常昂贵。
3) 肿瘤细胞的异质性，目前的抗体治疗是针对肿 瘤细胞的某个特异性受体，单一清除含有某种 受体的肿瘤细胞并不代表能治愈肿瘤。
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肿瘤疫苗
肿瘤的治疗方法
手术疗法
化学药物疗法 放射疗法
肿瘤
生物治疗
第10页/共54页
肿瘤复发的主要原因是在初治时已有部分细胞发 生微转移(播散dissem)，这部分细胞多处于休眠状 态，对常规治疗敏感性低。此外，肿瘤细胞免疫 原性低，不容易为机体免疫系统识别，从而产生 免疫逃逸，成为复发的根源。 生物治疗采取全新 的思路，通过激发、增强和调动机体的免疫机制， 以杀灭残留肿瘤细胞，达到完全治愈目的。
Calicheamicin对肿瘤细胞的杀伤活性比阿霉 素强1000倍 。
第30页/共54页
分子靶向治疗单克隆抗体药物
•［１３１Ｉ］美妥昔单抗注射液（利卡汀） ， 全球第一个专门用于治疗原发性肝癌的单抗 导向同位素药物，也是我国具有自主知识产 权的抗体类药物。
第31页/共54页
目前抗体治疗实体瘤仍存在着３个难题:
干细胞、组织工程与再生医学
对成体干细胞可塑性的认识及人胚胎干细胞的 建系及定向分化, 为组织工程奠定了基础, 使医学研 究进入了“再生医学的新时代”。其中，干细胞的 研究近几年发展很快, 已有不少临床应用的报道。 例如，从脐带血中分离造血干细胞治疗血液病已取 得成功。
第18页/共54页
细胞因子治疗