慢性肾脏病的心血管并发症危险因素及其防治进展

2. CKD患者CVD危险因 素及致病机制
心血管疾病（CVD）正在成为慢性肾 脏病( CKD) 患者的常见并发症和首要 死亡原因,传统的心血管危险因素和非 传统危险因素在CKD 患者CVD 并发症 的发病中占据着相当重要的位置重要 的地位。
传统的心血管危险因素：
男性 年龄 家族史 吸烟 肥胖 血脂紊乱 高血压等
炎性介质可通过炎症机制导致内皮细胞损伤和功 能紊乱，促进动脉粥样硬化的发生发展。
6 晚期糖基化终产物
晚期糖基化终产物(AGEs)与心血管并发症的 关系已被大量研究证实。
AGEs的降解产物主要经肾小球滤过，且能被 近端肾小管重吸收和分解，肾功能不全时在 体内蓄积。尿毒症患者动脉组织中AGEs 水 平比正常人高，其存在于增厚的血管内膜中。
传统危险因素显然不能解释其全部的 发病机制
非传统危险因素
肾素-血管紧张素系统激活 氧化应激、 高同型半胱氨酸血症 蛋白尿 钙磷代谢紊乱 贫血 慢性微炎症状态等 透析相关的特异性危险因素，如L-肉碱缺乏、动静脉内
瘘、透析膜生物不相容性、透析不充分等， 下面就CKD 患者常见的非传统心血管危险因素及其致病作
慢性肾脏病的心血管并发 症危险因素及其防治进展
主要内容
1. 流行病学 2. CKD患者CVD危险因素及致病机制 3. CKD患者CVD综合防治
1.流行病学
随着人口老龄化及生活节奏的加快，高血压 病、2 型糖尿病、代谢综合征等疾病的发病 率亦逐年上升，从而导致近年来慢性肾脏疾 病的流行，
除EPO外，近年已有2个新型红细胞刺激剂应用于 临床:
①新红细胞生成刺激蛋白，又称达依泊汀α。其血浆半衰 期约为人类重组促红细胞生成素的3 倍，皮下注射时半 衰期更长，每周皮下或静脉给药1次，推荐初始剂量 0.45μg/kg。
②连续红细胞生成受体激活剂，能与EPO受体结合刺激 EPO产生，而后从受体上解离，解离后又再次与受体结 合，刺激EPO 产生，如此结合与解离反复，导致EPO连 续生成。因此，可每3～4 周静脉或皮下给药1次。
加用α酮酸钙制剂，在体内转氨酶作用下能与氮结 合生成相应的10 种氨基酸( 8 种必需氨基酸及组氨 酸和酪氨酸) ，其钙盐形式还有利于高磷血症及继 发性甲状旁腺功能亢进。
低盐饮食(<6g/d)可减轻口渴感，有利于容量及血 压控制。
2 降压治疗
降压治疗可延缓肾功恶化及减少CVD 并发 症的作用，CKD患者靶目标值至少≤130 /80 mm Hg。
临床上用左卡尼汀治疗，可通过提高心肌组织L-肉 碱水平及改善脂肪酸氧化代谢，改善血透患者的心 功能，增加射血分数，并且原有心肌收缩功能越差， 对L-肉碱反应就越好。
此外还可改善脂质代谢紊乱、胰岛素抵抗，改善骨 骼肌代谢，纠正肾性贫血、氧化应激和炎症状态等， 并可改善透析患者的多种并发症，如透析中低血压、 心律失常、心排血量下降以及骨骼肌痉挛等。
2 钙-磷-甲状旁腺轴功能异常
冠状动脉钙化在普通年轻人群中并不常见，却广泛存在于 许多年轻的CKD 患者中
血管钙化有血管中层钙化和内膜钙化两种类型，血管内膜 钙化是在动脉粥样硬化斑块基础上形成的
目前认为血管钙化涉及许多促进和抑制钙化的因素，如：
钙磷代谢紊乱 血清甲状旁腺激素水平异常 维生素D3以及受体基因异常 高同型半胱氨酸血症 氧化应激 基质Gla蛋白和骨保护素 骨桥蛋白 胎球蛋白A 表达水平异常等
4 纠正钙磷代谢紊乱及继发性甲状旁腺功能亢进
K/DOQI指南推荐血清甲状旁腺激素≥300ng/L的CKD 患者 应采用活性维生素D3治疗。
近年推出了一些防治继发性甲状旁腺功能亢进及钙磷代谢 异常的新型药物。
Cinacalcet是第一个被FDA 批准用于CKD患者的钙敏感受体促进剂 ( 拟钙剂) ，可提高甲状旁腺钙敏感受体的敏感性，显著降低血清 甲状旁腺激素和血钙浓度，并持续减少钙磷乘积。但能否成为一线 用药尚需临床试验进一步证实。
AGEs 的致病作用与细胞表面的受体系统密切相关， 其中最重要的是晚期糖基化终产物受体。
通过与不同细胞组织的晚期糖基化终产物受体结 合并启动受体后信号转导，AGEs 能够与羰基化的 胶原等结构蛋白交联，降低动脉管壁顺应性
AGEs能促进单核/巨噬细胞的活化，进而促进泡沫 细胞的形成，促使动脉粥样硬化发生
主要生理功能是将长链脂肪酸从胞质转运至线粒体 内进行β氧化，产生三磷酸腺苷，在心肌和骨骼肌 等组织的能量代谢中起着极其重要的作用。
正常情况下，L-肉碱可从肾小球自由滤过，90% 的游离L-肉碱被肾小管重吸收。维持性血液透析患 者每次透析后血清游离L-肉碱下降70%～ 75%， 加之摄入不足，体内合成减少，因此血液透析患者 普遍存在L-肉碱缺乏。
5 营养不良-炎症-动脉粥样硬化综合征
近年来营养不良-炎症-动脉粥样硬化综合征概念的提 出，旨在强调慢性肾衰竭患者肾功能的损害与炎症、 营养不良以及动脉粥样硬化综合征之间的密切联系。
营养不良在终末期肾病（ESRD）患者中发生率可达 30%～60%
营养不良和低蛋白血症作为典型的逆流行病学现象 已被证实是终末期肾病患者死亡的重要危险因素和 预测因子。
全国5 个地区7 所三级甲等医院收治的1239 例CKD 患者调查结果显 示，冠状动脉粥样硬化性心脏病的患病率为16. 5%，LVH 为58. 5%， 慢性心力衰竭为27. 7%，脑卒中为5. 6%。
糖尿病CKD 患者与非糖尿病CKD 患者，冠状动脉粥样硬化性心脏病 患病率分别为40. 4%和13. 1%，脑卒中患病率为21. 1% 和3. 4%， 差异显著。
AGEs 促进血管平滑肌细胞分化增殖，刺激多种细 胞因子的产生
AGEs 还能消耗一氧化氮，使依赖一氧化氮的血管 扩张机制受损，引起血管功能异常。
3 CKD患者CVD 综合防治
1 饮食治疗
低蛋白饮食
可减少尿毒症毒素产生，减轻尿毒症症状; 改善胰岛素抵抗，控制高胰岛素血症; 减少蛋白尿排泄，延缓肾损害进展; 减轻慢性肾衰竭并发症，如代谢性酸中毒、高磷血症等。
其中，高血磷尿病血液透析 （MHD）患者晚期动脉硬化显著的独立危险因素。
透析患者的资料后指出，高磷血症是血管钙化特 别是冠状动脉钙化的独立危险因素。
钙化防御是慢性肾衰竭继发性甲状旁腺功能亢进 患者发生的一种小血管病变，又称为钙性尿毒症 性小动脉病。
CKD 患者发展成终末期肾病(ESRD) ，最终 不可避免地加入到维持性血液透析(MHD) 者的行列。
尽管透析技术已经有了飞速的发展，终末期 肾病患者的存活率也有了很大的提高，但随 之而来的血液透析患者诸多并发症尤其心血 管疾病(CVD) 并发症却极大地影响了这一特 殊人群的生活质量。
CKD 患者是发生CVD 的高危人群。CVD 是 CKD 患者死亡的首位原因。
其病因主要有血甲状旁腺激素升高、高磷血症及 血清钙磷乘积增高，而钙磷乘积增高可能是导致 钙化防御的主要原因。
钙化防御患者多死于败血症或缺血性疾病。
3 高同型半胱氨酸血症
同型半胱氨酸(Hcy)为含硫非必需氨基酸，是体内蛋 氨酸代谢的中间产物，多以血浆蛋白结合或自身聚 合形式存在，仅1%以游离形式存在于循环中，故透 析只能清除部分游离Hcy。
透析患者几乎90% 出现高tHcy 血症，是正常人 群的33 倍。
Hcy 每增加1μmol/L，CVD 的危险性就增加6%。
CKD 有许多导致高tHcy 血症的原因，包括 再甲基化循环活性降低、血清叶酸和B 族维 生素摄入降低以及肾脏清除Hcy和胱氨酸能 力的降低等。
4 L-肉碱缺乏
L-肉碱主要来自肉类食物，也可在肝脏由赖氨酸合 成。
同时，建议所有终末期肾病患者常规口服叶酸(5～15mg/d)
同时服用甲钴胺500μg/d 和维生素B6(10mg/d) 治疗以降 低高tHcy 血症，减少CVD 并发症。
透析后建议常规补充左卡尼汀以改善脂质代谢、提高心功 能。
对于严重胰岛素抵抗导致明显糖耐量减退者可酌情选用胰 岛素增敏剂，但应避免应用二甲双胍，因其在肾功能减低 患者中排泄减少容易蓄积，可能导致致命的乳酸酸中毒; 必要时选择胰岛素或其类似物治疗，但应注意减量(肾脏降 解减少) ; 若糖化血红蛋白仍控制不佳，请专科医师会诊。
其中二氢吡啶类CCB降压效果突出、临床应用 也广泛；
而ACEI和ARB类药物则具有明确的减轻蛋白尿 和延缓肾功能恶化等独特的肾保护作用；
除此之外β受体阻滞剂和α受体阻滞剂在CKD患 者中亦有应用
但必须注意其禁忌证并合理使用，避免医源性 肾损害。
3 纠正肾性贫血
推荐治疗靶目标为
血红蛋白110～120g/L，最高不应超过130g/L; 血细胞比容为33%～ 36%。
用做较详细的阐述
1 肾性贫血及铁过多
贫血是CKD 患者CVD 的危险因素
血红蛋白每下降5g/L，LVH的危险性上升32%，心肌缺血 发生增加3-6倍；
贫血还可导致血浆黏度、外周阻力、红细胞计数降低，静 脉回心血量增加；
血红蛋白水平和氧运输能力的下降可使交感神经活性增高， 进而增加心率和静脉张力，而静脉张力的增高使回心血量 及心抑血量增加，引起最初的适应性左室肥厚（LVH）， 随后若贫血未纠正则发生失代偿性LVH，最终导致心衰的
开始透析治疗时，75% CKD 患者已伴有左室肥厚(LVH)
至少50% 患者合并CVD
MHD 患者中80% 存在不同程度及类型的心血管并发症，其中以充血 性心力衰竭最常见
CVD 所致的死亡占ESRD 总病死率的45% ～ 50%，其病死率高出一 般人群10 ～20 倍。
据中华肾脏病学会透析移植登记报告，我国透析患者约51%死于心、 脑血管疾病。
慢性肾衰竭患者存在免疫功能缺陷，在此基础上 慢性透析时血管或腹膜通路、透析材料的不相容 性、透析液的污染、反复细菌和病毒感染、内毒 素血症等因素，可引起一系列的炎性反应
特别是单核细胞及补体的活化，释放大量炎性介 质如白细胞介素6、C 反应蛋白等，可导致机体处 于慢性炎症激活状态并出现营养不良
血浆总同型半胱氨酸(tHcy)浓度升高是动脉粥样硬 化性疾病的又一个独立危险因素。目前已知tHcy可 通过途径诱导动脉粥样硬化的发生
损害血管内皮功能 促进血小板激活 诱导平滑肌增殖 促发脂质过氧化 增加肝细胞胆固醇合成等。
高tHcy血症在CKD 早期就存在，而到了CKD 晚期其值增高更为显著，尤其是有动脉闭塞 病史的患者。
5 纠正血脂紊乱、高Hcy 血症、胰岛素抵抗，补充 L-肉碱等其他措施 血清低HDL-C和高TG水平型血脂紊乱似乎是应用贝
特类的传统适应证，然而需要注意的是贝特类或其 活性代谢物在肾衰竭患者容易蓄积，甚至可引起横 纹肌溶解。
而他汀治疗肾脏疾病患者则可防止其进展及预防并 发症(如减少蛋白尿/肾小球滤过率下降，减少心血 管事件) 。
新型磷结合剂为非钙非铝结合剂。盐酸司维拉姆为4价胺离子交换 树脂，其不仅降磷效果与含钙磷结合剂一样，还能降低总胆固醇和 低密度脂蛋白胆固醇、升高高密度脂蛋白胆固醇，且不会导致高钙 血症，但药物使用剂量大，价格较高。
含镧的磷结合剂( 如碳酸镧和聚苯乙烯磺酸镧) 是最新推出的磷结 合剂，具有效果好、不良反应少的特点，理论上较为理想，但目前 仍缺乏大量临床应用资料。
发生。
造成贫血的主要原因
促红细胞生成素(EPO) 生成不足 慢性失血 铁和叶酸不足 红细胞寿命缩短 急性或慢性感染等
血清铁蛋白水平是反映机体铁贮备的一个指标。 结合在铁蛋白上的铁能够催化高反应性活性氧的 形成，引起脂蛋白的氧化修饰，参与动脉粥样硬 化的发生。
流行病学调查提示过高的血清铁蛋白水平增加冠 状动脉疾病和心肌梗死的风险。