肝素诱导的血小板减少症(HIT)
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– 强化治疗：400 U/hr×4 hrs， 300 U/hr×4 hrs – 维持治疗：肾功能正常者：200 U/hr泵入；肾功能不全者150 U/hr 静脉
泵入 – 有条件者可监测抗Xa因子活性，使抗Xa因子活性保持在0.5-0.8 U/ml
• 比伐卢定：
– 肝肾功能正常者：0.15 mg/Kg/hr泵入，肝肾功能不全者酌情减量。 – 每4小时监测APTT，使APTT保持在正常值/患者基础值的1.5-2倍
基本概念
• HIT：heparin-induced thrombocytopenia，肝素 诱导的血小板减少症
• 是免疫介导的药物副作用，是在应用肝素过程 中出现的以血小板计数降低及栓塞并发症为主 要表现的临床综合征。可以导致致命性的血栓 栓塞并发症，包括肺栓塞、坏疽、急性心肌梗 死及脑卒中等。
机制
7
31
磺达肝癸钠2.5 mg sc q12h
8
40
磺达肝癸钠2.5 mg sc q12h
9
71
磺达肝癸钠2.5 mg sc q12h
10
104
磺达肝癸钠2.5 mg sc q12h
11
141
磺达肝癸钠5.0 mg sc qd
12
296
磺达肝癸钠5.0 mg sc qd+华法林
病例二
• 24岁，女性，诊断“CTEPH ”14月，规律 口服华法林抗凝治疗，INR保持在2-3左 右，为行肺动脉内膜剥脱术入院。入院 后血常规：PLT 172×109/L。入院后调整 为低分子肝素钙 sc抗凝。手术当天改用 普通肝素抗凝。
病例三
手术后时间（天） 血小板计数（×109/L）
术前（手术当天晨） 156
1
124
2
71
3
63
4
63
5
84
6
7
212
8
273
9
279
治疗 术中肝素抗凝 肝素泵入抗凝 肝素泵入抗凝 肝素泵入抗凝 肝素泵入抗凝 肝素泵入抗凝 磺达肝癸钠2.5 mg sc q8h 磺达肝癸钠2.5 mg sc q8h 磺达肝癸钠2.5 mg sc q8h 磺达肝癸钠2.5 mg sc q8h+华法林
肝素诱导的血小板减少症 （HIT）
2019-5-21
临床病例——临床问题
• 病例：24岁，男性，诊断“CTEPH 抗磷脂综合征”2年，规 律口服华法林抗凝治疗，INR保持在2-3左右，为行肺动脉 内膜剥脱术入院。入院后血常规：PLT 164×109/L。入院后 调整为低分子肝素钙 sc抗凝。手术当天改用普通肝素抗凝。
+ 肝素
PF4
IgG R PLT
血栓
促凝因子
高危因素
• 普通肝素（UFH）：低分子肝素（LMWH）/ 磺达肝癸钠（安卓）≈10:1
• 心外科、矫形手术（1-5%）高于内科或产科手 术（0.1-1%）
• 女：男≈2:1
发病率
临床表现
• 血小板减少——最常见
– 血小板减少：血小板计数＜150×109/L或较基础值下降30-50% – 常发生于使用肝素后的5-10天
病例二
手术后时间（天） 血小板计数（×109/L）
术前（手术当天晨） 172
1
113
2
90
3
71
4
61，PO2＜30 mmHg
5
22
6
37，HIT抗体阳性
7
49
8
78
9
141
10
191
11
234
12
307
治疗 术中肝素抗凝 低分子肝素0.6 ml sc qn 低分子肝素0.6 ml sc qn 低分子肝素0.6 ml sc qn ECMO，肝素 ECMO，肝素 磺达肝癸钠2.5 mg sc q8h 阿加曲班 阿加曲班，磺达肝癸钠2.5 mg 磺达肝癸钠2.5 mg sc q8h 磺达肝癸钠2.5 mg sc q8h 磺达肝癸钠2.5 mg sc q8h 磺达肝癸钠2.5 mg sc q8h+华法林
直到血小板上升至至少150×109/L；且推荐华法林从小剂量开始（＜5 mg） – 对于已明确HIT的患者，推荐VKA与非肝素类抗凝剂重叠至少5 d，直 到INR达标
治疗
• 改用非肝素类抗凝剂
– 对于急性HIT（血小板减少+HIT抗体阳性）或者亚急性HIT（血小板恢复正 常、HIT抗体仍阳性）的患者，如果需要紧急心脏手术，推荐使用比伐卢定
几个常见问题
• 如何与心脏等大手术后的血小板减少鉴别？ • 要不要输注血小板？指征？
– HIT并严重血小板减少的患者，只有在出血或者有较大出血风 险的侵入性治疗时，才建议输注血小板
• 什么时候可以加华法林？
– 血小板上升至至少150×109/L；推荐VKA与非肝素类抗凝剂 重叠至少5d，直到INR达标
非肝素类抗凝剂的疗程
• 标准疗程：3-6个月 • 6个月以后：权衡利弊
总结
• HIT：肝素诱导的血小板减少症，是免疫介导的药 物副作用，是在应用肝素过程中出现的以血小板计 数降低及栓塞并发症为主要表现的临床综合征。
• 诊断：主要靠临床评估可能性。 • 治疗：1）停用肝素类抗凝剂（包括封管用肝素）。
同位素 – C14血清素（5-HT）释放试验——金标准
诊疗流程
疑诊HIT（4Ts）
中/高度可能
低度可能
停肝素，应用非肝素抗凝 免疫学检查
阳性 功能学检查
阴性； 临床高度可能
阴性； 临床中度可能
阳性 HIT
阴性 拟诊HIT
不考虑HIT： 继续应用肝素/考虑其他诊断
早期诊断——监测血小板
• 对于存在HIT高危因素的患者，建议应用肝素后的4-14 天或停用肝素前，每2-3天监测血小板计数
• 血栓形成
– 静脉血栓形成（17-55%）：DVT、PTE等 – 动脉血栓形成：肢体动脉栓塞、心肌梗死、脑卒中等 – 5-10%患者死于HIT的血栓形成并发症 – 目前无因为HIT导致出血死亡的报道
• 少见：坏疽、肝素注射部位皮肤坏死、肾上腺缺血性坏 死、DIC、出血、发热、心动过速等
分型
• 典型HIT（typical-onset HIT）：应用肝素后5-10 天发生
• 速发型HIT（rapid-onset HIT）：应用肝素后24小 时内发生的HIT
– 多见于过去30天内，或100天内曾有肝素暴露史，血中 存在HIT抗体的患者
• 迟发性HIT（delayed-onset HIT）：停用肝素后3 周内发生的HIT
诊断——临床可能性评估（4Ts）
其他导致血小板减少的原因：脓毒血症、严重的细菌/真菌感染、 血液病、20天内化疗/放疗史、呼吸机相关破坏
治疗
• 停用肝素类抗凝剂 • 改用非肝素类抗凝剂
– 肾功能正常的HIT，推荐使用阿加曲班或重组水蛭素或达那肝素 – 肾功能不全的HIT，推荐使用阿加曲班 – HIT并严重血小板减少的患者，只有在出血或者有较大出血风险的侵
入性治疗时，才建议输注血小板 – 对于高度怀疑或者已经证实患有HIT的患者，不推荐立即使用VKA，
敏感性高、特异性差
诊断——实验室检查
• 免疫学检测：直接检测血液中的HIT相关抗体
– 方法：ELISA法检测血液中的IgG、IgM、IgA等， – 敏感性高、特异性差（假阳性率高）
• 功能学检测：检测血小板被激活的情况
– 可检测血小板的聚集、活化及脱颗粒情况 – 放射免疫等方法——操作复杂、时间长、有放射性
• 对于应用肝素后出现急性炎症反应（ acute inflammatory reaction ）（肝素注射30min内出现发热、 寒战、心动过速、呼吸困难）的患者，建议即刻检测 血小板计数
• VTE患者应用肝素抗凝治疗前，建议检测基础血小板 计数
• 过去100天内应用过肝素的患者，建议再次应用肝素前 检测基础血小板计数
– 术后第一天PLT 67×109/L – 第二天：PLT 44×109/L – 第三天：PLT 29×109/L
• 临床问题：
– 患者出血风险大还是血栓风险大？ – 应该输注血小板还是继续抗凝？ – 如果输注血小板，指征？如果抗凝，选用何种抗凝药？疗程？
参考指南
• Linkins, L.A., A.L. Dans, L.K. Moores, et al., Treatment and prevention of heparin-induced thrombocytopenia: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest, 2012. 141(2 Suppl): p. e495S-530S.
治疗——具体用法
• 阿加曲班：
– 0.5-2 ug/Kg/min持续泵入 – 每4小时监测APTT，使APTT保持在正常值/患者基础值的1.5-2倍
• 重组水蛭素：
– 首剂：0.2 mg/Kg，根据肌酐清除率，继以0.005-0.1 mg/Kg/hr的速度 泵入
– 每4小时监测APTT，使APTT保持在正常值/患者基础值的1.5-2倍
2）改用非肝素类抗凝剂。疗程3-6个月。
手术后时间（天） 血小板计数（×109/L） 治疗
术前
164
低分子肝素0.6 ml sc qn
1
67
术中肝素抗凝
2
44
术后肝素抗凝
3
29
术后肝素抗凝
4
37
磺达肝癸钠2.5 mg sc qn
5
19
磺达肝癸钠2.5 mg sc qn
6
25
磺达肝癸钠2.5 mg sc q12h
– 对于急性或亚急性HIT患者，需要择期心脏手术者，建议手术推迟到HIT被 控制，HIT抗体转阴
– 对于急性或亚急性HIT患者，需行PCI时，推荐使用比伐卢定或阿加曲班 – 对于急性或亚急性HIT患者，需要肾脏替代治疗时，推荐使用阿加曲班或达
肝素钠；对于有HIT病史的患者，需要持续CVVH治疗或者留置管需要封管 时，推荐局部枸橼酸抗凝 – 对于急性或亚急性HIT的孕妇，推荐使用达肝素钠。达肝素钠无效时，考虑 使用重组水蛭素或磺达肝癸钠 – 对于有HIT病史，伴急性血栓形成而肾功能正常者，推荐足量磺达肝癸钠序 贯VKA
• 要不要应用激素？
– 合并自身免疫病如APS时可用
Control：CTEPH术后无HIT患者，n=10；HIT：CTEPH术后HIT患者，n=3
感谢聆听 敬请批评指正
• 磺达肝癸钠：
– 体重＜50 Kg，5.0 mg sc qd；50-100 Kg，7.5 mg qd；＞100 Kg，10 mg sc qd
治疗——具体用法
• 达那肝素：
– 首剂：根据体重（＜60 Kg，1500 U；60-75 Kg，2250 U；75-90 Kg， 3000 U；＞90 Kg，3750 U）
泵入 – 有条件者可监测抗Xa因子活性，使抗Xa因子活性保持在0.5-0.8 U/ml
• 比伐卢定：
– 肝肾功能正常者：0.15 mg/Kg/hr泵入，肝肾功能不全者酌情减量。 – 每4小时监测APTT，使APTT保持在正常值/患者基础值的1.5-2倍
基本概念
• HIT：heparin-induced thrombocytopenia，肝素 诱导的血小板减少症
• 是免疫介导的药物副作用，是在应用肝素过程 中出现的以血小板计数降低及栓塞并发症为主 要表现的临床综合征。可以导致致命性的血栓 栓塞并发症，包括肺栓塞、坏疽、急性心肌梗 死及脑卒中等。
机制
7
31
磺达肝癸钠2.5 mg sc q12h
8
40
磺达肝癸钠2.5 mg sc q12h
9
71
磺达肝癸钠2.5 mg sc q12h
10
104
磺达肝癸钠2.5 mg sc q12h
11
141
磺达肝癸钠5.0 mg sc qd
12
296
磺达肝癸钠5.0 mg sc qd+华法林
病例二
• 24岁，女性，诊断“CTEPH ”14月，规律 口服华法林抗凝治疗，INR保持在2-3左 右，为行肺动脉内膜剥脱术入院。入院 后血常规：PLT 172×109/L。入院后调整 为低分子肝素钙 sc抗凝。手术当天改用 普通肝素抗凝。
病例三
手术后时间（天） 血小板计数（×109/L）
术前（手术当天晨） 156
1
124
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71
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63
4
63
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6
7
212
8
273
9
279
治疗 术中肝素抗凝 肝素泵入抗凝 肝素泵入抗凝 肝素泵入抗凝 肝素泵入抗凝 肝素泵入抗凝 磺达肝癸钠2.5 mg sc q8h 磺达肝癸钠2.5 mg sc q8h 磺达肝癸钠2.5 mg sc q8h 磺达肝癸钠2.5 mg sc q8h+华法林
肝素诱导的血小板减少症 （HIT）
2019-5-21
临床病例——临床问题
• 病例：24岁，男性，诊断“CTEPH 抗磷脂综合征”2年，规 律口服华法林抗凝治疗，INR保持在2-3左右，为行肺动脉 内膜剥脱术入院。入院后血常规：PLT 164×109/L。入院后 调整为低分子肝素钙 sc抗凝。手术当天改用普通肝素抗凝。
+ 肝素
PF4
IgG R PLT
血栓
促凝因子
高危因素
• 普通肝素（UFH）：低分子肝素（LMWH）/ 磺达肝癸钠（安卓）≈10:1
• 心外科、矫形手术（1-5%）高于内科或产科手 术（0.1-1%）
• 女：男≈2:1
发病率
临床表现
• 血小板减少——最常见
– 血小板减少：血小板计数＜150×109/L或较基础值下降30-50% – 常发生于使用肝素后的5-10天
病例二
手术后时间（天） 血小板计数（×109/L）
术前（手术当天晨） 172
1
113
2
90
3
71
4
61，PO2＜30 mmHg
5
22
6
37，HIT抗体阳性
7
49
8
78
9
141
10
191
11
234
12
307
治疗 术中肝素抗凝 低分子肝素0.6 ml sc qn 低分子肝素0.6 ml sc qn 低分子肝素0.6 ml sc qn ECMO，肝素 ECMO，肝素 磺达肝癸钠2.5 mg sc q8h 阿加曲班 阿加曲班，磺达肝癸钠2.5 mg 磺达肝癸钠2.5 mg sc q8h 磺达肝癸钠2.5 mg sc q8h 磺达肝癸钠2.5 mg sc q8h 磺达肝癸钠2.5 mg sc q8h+华法林
直到血小板上升至至少150×109/L；且推荐华法林从小剂量开始（＜5 mg） – 对于已明确HIT的患者，推荐VKA与非肝素类抗凝剂重叠至少5 d，直 到INR达标
治疗
• 改用非肝素类抗凝剂
– 对于急性HIT（血小板减少+HIT抗体阳性）或者亚急性HIT（血小板恢复正 常、HIT抗体仍阳性）的患者，如果需要紧急心脏手术，推荐使用比伐卢定
几个常见问题
• 如何与心脏等大手术后的血小板减少鉴别？ • 要不要输注血小板？指征？
– HIT并严重血小板减少的患者，只有在出血或者有较大出血风 险的侵入性治疗时，才建议输注血小板
• 什么时候可以加华法林？
– 血小板上升至至少150×109/L；推荐VKA与非肝素类抗凝剂 重叠至少5d，直到INR达标
非肝素类抗凝剂的疗程
• 标准疗程：3-6个月 • 6个月以后：权衡利弊
总结
• HIT：肝素诱导的血小板减少症，是免疫介导的药 物副作用，是在应用肝素过程中出现的以血小板计 数降低及栓塞并发症为主要表现的临床综合征。
• 诊断：主要靠临床评估可能性。 • 治疗：1）停用肝素类抗凝剂（包括封管用肝素）。
同位素 – C14血清素（5-HT）释放试验——金标准
诊疗流程
疑诊HIT（4Ts）
中/高度可能
低度可能
停肝素，应用非肝素抗凝 免疫学检查
阳性 功能学检查
阴性； 临床高度可能
阴性； 临床中度可能
阳性 HIT
阴性 拟诊HIT
不考虑HIT： 继续应用肝素/考虑其他诊断
早期诊断——监测血小板
• 对于存在HIT高危因素的患者，建议应用肝素后的4-14 天或停用肝素前，每2-3天监测血小板计数
• 血栓形成
– 静脉血栓形成（17-55%）：DVT、PTE等 – 动脉血栓形成：肢体动脉栓塞、心肌梗死、脑卒中等 – 5-10%患者死于HIT的血栓形成并发症 – 目前无因为HIT导致出血死亡的报道
• 少见：坏疽、肝素注射部位皮肤坏死、肾上腺缺血性坏 死、DIC、出血、发热、心动过速等
分型
• 典型HIT（typical-onset HIT）：应用肝素后5-10 天发生
• 速发型HIT（rapid-onset HIT）：应用肝素后24小 时内发生的HIT
– 多见于过去30天内，或100天内曾有肝素暴露史，血中 存在HIT抗体的患者
• 迟发性HIT（delayed-onset HIT）：停用肝素后3 周内发生的HIT
诊断——临床可能性评估（4Ts）
其他导致血小板减少的原因：脓毒血症、严重的细菌/真菌感染、 血液病、20天内化疗/放疗史、呼吸机相关破坏
治疗
• 停用肝素类抗凝剂 • 改用非肝素类抗凝剂
– 肾功能正常的HIT，推荐使用阿加曲班或重组水蛭素或达那肝素 – 肾功能不全的HIT，推荐使用阿加曲班 – HIT并严重血小板减少的患者，只有在出血或者有较大出血风险的侵
入性治疗时，才建议输注血小板 – 对于高度怀疑或者已经证实患有HIT的患者，不推荐立即使用VKA，
敏感性高、特异性差
诊断——实验室检查
• 免疫学检测：直接检测血液中的HIT相关抗体
– 方法：ELISA法检测血液中的IgG、IgM、IgA等， – 敏感性高、特异性差（假阳性率高）
• 功能学检测：检测血小板被激活的情况
– 可检测血小板的聚集、活化及脱颗粒情况 – 放射免疫等方法——操作复杂、时间长、有放射性
• 对于应用肝素后出现急性炎症反应（ acute inflammatory reaction ）（肝素注射30min内出现发热、 寒战、心动过速、呼吸困难）的患者，建议即刻检测 血小板计数
• VTE患者应用肝素抗凝治疗前，建议检测基础血小板 计数
• 过去100天内应用过肝素的患者，建议再次应用肝素前 检测基础血小板计数
– 术后第一天PLT 67×109/L – 第二天：PLT 44×109/L – 第三天：PLT 29×109/L
• 临床问题：
– 患者出血风险大还是血栓风险大？ – 应该输注血小板还是继续抗凝？ – 如果输注血小板，指征？如果抗凝，选用何种抗凝药？疗程？
参考指南
• Linkins, L.A., A.L. Dans, L.K. Moores, et al., Treatment and prevention of heparin-induced thrombocytopenia: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest, 2012. 141(2 Suppl): p. e495S-530S.
治疗——具体用法
• 阿加曲班：
– 0.5-2 ug/Kg/min持续泵入 – 每4小时监测APTT，使APTT保持在正常值/患者基础值的1.5-2倍
• 重组水蛭素：
– 首剂：0.2 mg/Kg，根据肌酐清除率，继以0.005-0.1 mg/Kg/hr的速度 泵入
– 每4小时监测APTT，使APTT保持在正常值/患者基础值的1.5-2倍
2）改用非肝素类抗凝剂。疗程3-6个月。
手术后时间（天） 血小板计数（×109/L） 治疗
术前
164
低分子肝素0.6 ml sc qn
1
67
术中肝素抗凝
2
44
术后肝素抗凝
3
29
术后肝素抗凝
4
37
磺达肝癸钠2.5 mg sc qn
5
19
磺达肝癸钠2.5 mg sc qn
6
25
磺达肝癸钠2.5 mg sc q12h
– 对于急性或亚急性HIT患者，需要择期心脏手术者，建议手术推迟到HIT被 控制，HIT抗体转阴
– 对于急性或亚急性HIT患者，需行PCI时，推荐使用比伐卢定或阿加曲班 – 对于急性或亚急性HIT患者，需要肾脏替代治疗时，推荐使用阿加曲班或达
肝素钠；对于有HIT病史的患者，需要持续CVVH治疗或者留置管需要封管 时，推荐局部枸橼酸抗凝 – 对于急性或亚急性HIT的孕妇，推荐使用达肝素钠。达肝素钠无效时，考虑 使用重组水蛭素或磺达肝癸钠 – 对于有HIT病史，伴急性血栓形成而肾功能正常者，推荐足量磺达肝癸钠序 贯VKA
• 要不要应用激素？
– 合并自身免疫病如APS时可用
Control：CTEPH术后无HIT患者，n=10；HIT：CTEPH术后HIT患者，n=3
感谢聆听 敬请批评指正
• 磺达肝癸钠：
– 体重＜50 Kg，5.0 mg sc qd；50-100 Kg，7.5 mg qd；＞100 Kg，10 mg sc qd
治疗——具体用法
• 达那肝素：
– 首剂：根据体重（＜60 Kg，1500 U；60-75 Kg，2250 U；75-90 Kg， 3000 U；＞90 Kg，3750 U）