熊果苷的合成新方法

化学试剂,2010,32(1),17～20
熊果苷的合成新方法
郭起,陈朗秋3,蔡进,史慎德,刘永青
(湘潭大学化学学院环境友好化学与应用省部共建教育部重点实验室,湖南湘潭　411105)
摘要:首次报道了采用硫代糖法合成熊果苷。

葡萄糖经过乙酰化、硫代、脱乙酰基和苯甲酰化反应,转变成供体异丙基2 2,3,4,62四2O2苯甲酰基212硫2β2D2葡萄糖苷。

对苯二酚选择性地酯化成两种受体对苯二酚单乙酸酯、对苯二酚单苯甲酸酯以及相应的对苯二酚双酯副产物。

供体分别与两种受体偶联,由于C22苯甲酰基的强邻基参与效应,立体专一性地合成了两种保护的熊果苷,后者分别脱保护得到熊果苷。

所有产品通过熔点和1H NMR等方法进行了结构表征。

此外,上述双酯副产物通过选择性地脱酰基,获得了两种可用的受体对苯二酚单酯,有效地得到回收利用。

关键词:熊果苷;葡萄糖;对苯二酚;立体选择性
中图分类号:O621.3 文献标识码:A 文章编号:025823283(2010)0120017204
收稿日期:2008212217
基金项目:湖南省自然科学基金资助项目(05JJ40054);湖南
省教育厅资助科研项目(06C831)。

作者简介:郭起(19832),男,湖南湘潭人,硕士生,主要从事
糖化学研究。

熊果苷(β2Arbutin,8)是广泛存在于蔷薇花
科、杜鹃花科等植物中的一种酚性葡萄糖苷,作为
抗菌、镇咳、祛痰、利尿和去斑美白成分应用于临
床、化妆品中[1,2]。

熊果苷的42酚羟基所成的酯
等衍生物也可应用于化妆品和药物中[3]。

熊果苷的制备方法分为天然产物提取法、植
物组织培养法、酶转化法以及化学合成法[428]。

熊
果苷的化学合成方法的关键问题是立体选择性地
得到β2糖苷。

文献方法为溴代糖与对苯二酚单
乙酸酯(9a)成苷法、
乙酰化糖与保护的对苯二酚
熊果苷的合成
Synthesis of arbutin
成苷法等[427]。

但是,溴代糖法由于存在溴代糖稳
定性和立体选择性差,产物呈现为熊果苷和其α2
异构体的混合物。

黄申林等[8]采用溴代糖或氯代
糖,简化成两步法,但该法收率不高。

乙酰化糖与
对苯二酚单苄醚的成苷法[6]要求催化氢解设备。

我们曾采用硫代糖供体与各种受体反应,得
到了立体选择性或立体专一性的成苷产物[9]。

由
于硫代糖是一种高稳定性的供体,便于保存和实
施供体的转换。

我们拟采用该法合成熊果苷,探
讨异丙基22,3,4,62四2O2苯甲酰基212硫2β2D2葡萄
糖苷(5)与对苯二酚单酯偶联反应的可行性。

熊
果苷(8)的合成路线如左下所示。

1　实验部分
111　主要仪器与试剂
Avance2400型核磁共振仪(Bruker公司);
M odel341型旋光仪(Perkin2E lmer公司);Vario E L
型元素分析仪(德国E lementar分析系统公司);
X24显微熔点测定仪(温度计未经校正,予华仪器
有限责任公司);HF254型硅胶板(涂层为012mm,
青岛海洋化工分厂),用UV或30%(V/V)的硫酸
甲醇溶液显色观察;100～200目硅胶(青岛海洋化
工分厂)。

试剂均为市售化学纯或分析纯。

112　异丙基22,3,4,62四2O2乙酰基212硫2β2D2葡萄糖苷(3)的合成
按文献[4]方法,葡萄糖转变成1,2,3,4,62五2O2乙酰基2β2D2葡萄糖(2)。

将2010g(5112 mm ol)化合物2的200m L CH2Cl2溶液置于冰水浴中,滴加1311m L(0110m ol)BF3・E t2O和619m L (7413mm ol)异丙硫醇。

反应物在室温下搅拌2h,T LC(V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=2∶1)检测反应完全。

饱和NaHC O3水溶液中和,CH2Cl2层用Na2S O4干燥,浓缩,柱色谱分离,V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=2∶1,得到1519g白色固体3,产率7613%。

m1p1108～110℃。

[α]D=-2015°(c= 111,CH2Cl2)。

1H NMR(C DCl3),δ:5126(dd,1H, J4,5=913H z,H24);5110(dd,1H,J2,3=J3,4=917 H z,H23);5102(dd,1H,H22);4161(d,1H,J1,2= 1011H z,H21);4126(dd,1H,J5,6=515H z,J6,6′= 1210H z,H26);4116(dd,1H,J5,6′=212H z,H26′); 3171～3174(m,1H,H25);3117～3121(m,1H,—SCH(CH3)2);2109(s,3H,C OCH3);2107(s,3H, C OCH3);2105(s,3H,C OCH3);2103(s,3H, C OCH3);1133(d,3H,J=319H z,—SCH(CH3)2); 1132(d,3H,J=319H z,—SCH(CH3)2)。

113　异丙基22,3,4,62四2O2苯甲酰基212硫2β2D2葡萄糖苷(5)的合成
1510g(3619mm ol)化合物3分散于80m L CH3OH中,加NaOCH3/CH3OH调至pH约为10。

混和物在室温下搅拌。

阳离子树脂中和,过滤,浓缩至干,用100m L CH2Cl2溶解,加入40m L吡啶和30m L(01259m ol)苯甲酰氯,搅拌过夜。

T LC (V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=2∶1)检测反应完全,用CH2Cl2稀释,1m ol/L的盐酸水溶液、食盐水溶液及饱和NaHC O3溶液洗涤,无水Na2S O4干燥,浓缩。

乙醇重结晶,得到1916g微黄色固体5,产率8112%。

m1p193～95℃。

[α]D=+2310°(c= 111,CH2Cl2)。

1H NMR(C DCl3),δ:7180～8101(m, 8H,ArH);7127～7151(m,12H,ArH);5193(dd,1H, J4,5=914H z,H24);5163(dd,1H,J2,3=J3,4=917 H z,H23);5153(dd,1H,H22);4194(d,1H,J1,2= 1010H z,H21);4161(dd,1H,J5,6=219H z,J6,6′= 1210H z,H26);4150(dd,1H,J5,6′=519H z,H26′); 4117(m,1H,H25);3122(m,1H,—SCH(CH3)2); 1127(m,6H,—SCH(CH3)2)。

元素分析, C37H34O9S,实测值(计算值),%:C67156(67188);
H5125(5123);S4187(4190)。

114　对苯二酚单乙酸酯(9a)的合成
将313g(3010mm ol)对苯二酚(6)分散于50 m L CH2Cl2和5m L吡啶中,在冰浴并剧烈搅拌下,将3124m L(3415mm ol)乙酸酐滴入反应液中,室温搅拌过夜,T LC(V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)= 2∶1)检测反应完全,用CH2Cl2稀释,1m ol/L的盐酸水溶液、水及饱和NaHC O3溶液中和洗涤,干燥,浓缩。

甲醇重结晶,滤渣干燥,得到0164g白色固体对苯二酚双乙酸酯(10a),产率1110%。

m1p1123～124℃(文献[10]值:122～124℃)。

1H NMR(C DCl
3
),δ:7110(s,4H);2129(s,6H)。

滤液浓缩,干燥得到3155g微红色晶体9a,产率7718%。

m1p152～54℃(文献[4]值:52～54℃)。

1H NMR(C DCl
3
),δ:6190(d,2H,J=818H z);6174 (d,2H,J=818H z);5174(s,1H,—OH);2128(s, 3H)。

将5180g(19mm ol)化合物10a溶解于氨气饱和的100m L无水甲醇中,T LC(V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=2∶1)跟踪至反应完成,阳离子树脂中和,过滤,抽干。

重结晶得到3178g微红色颗粒状晶体9a,产率8312%。

115　对苯二酚单苯甲酸酯(9b)的合成
同114方法,化合物6与苯甲酰氯(物质的量比为1∶1115)反应,得到浅黄色固体9b(产率7916%)和白色固体对苯二酚双苯甲酸酯(10b) (产率1012%)。

化合物9b:m1p1165～166℃(文献[11]值:172℃)。

1H NMR(C DCl3),δ:8119(d,2H, J=715H z);7163(t,1H,J=712H z);7151(dd,2 H);7106(d,2H,J=715H z);6184(d,2H,J=715 H z);5118(s,1H,—OH)。

化合物10b:m1p1208～211℃(文献[12]值:203℃)。

1H NMR(C DCl3),δ: 8122(4d,H,J=715H z);7165(dd,2H,J=715 H z);7153(d,4H,J=715H z);7129(s,4H)。

类似地,由化合物10b通过氨气饱和甲醇的脱酰化反应,转化成化合物9b,产率8211%。

116　对乙酰氧基苯基22,3,4,62四2O2苯甲酰基2β2D2吡喃葡萄糖苷(11a)的合成
将0150g(01764mm ol)化合物5与0113g (01854mm ol)化合物9a的混和物真空干燥2h,溶于10m L CH2Cl2中,加入013g分子筛(4!)和0117g(01755mm ol)N2碘代丁二酰亚胺(NIS),在-20℃及氮气保护下加入3413μL(01177mm ol)三氟甲磺酸三甲基硅酯(T MS OT f)。

混和物在
-20℃下搅拌反应2h,T LC(V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)2∶1)检测反应完全,用E t3N中和,过滤,滤液浓缩,过柱分离,V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)= 2∶1得到0146g白色固体(11a),产率8214%。

m1p1153～155℃。

[α]D=+3418°(c=111, CHCl3)。

1H NMR(C DCl3),δ:7185～8104(m,8H, C6H5C O—);7129～7159(m,12H,C6H5C O—);7101 (d,2H,J=818H z,—OC6H4O—);6187(d,2H,J= 818H z,—OC6H4O—);5198(dd,1H,J4,5=815H z, H24);5180(dd,1H,J2,3=J3,4=815H z,H23);5172 (dd,1H,H22);5134(d,1H,J1,2=717H z,H21); 4168(m,1H,J5,6=114H z,J6,6′=1210H z,H26); 4153(dd,1H,J5,6′=610H z,H26′);4131(m,1H, H25);2127(s,3H,CH3C O)。

元素分析,C42H34O12,实测值(计算值),%:C68179(69104);H4171 (4169)。

117　对苯甲酰氧基苯基22,3,4,62四2O2苯甲酰基2β2D2吡喃葡萄糖苷(11b)的合成
同116方法,0150g(01764mm ol)化合物5与0119g(01887mm ol)化合物9b反应,得到0148g 白色固体,产率7912%。

m1p1158～160℃。

[α]D=+5414°(c=111,CHCl3)。

1H NMR(C DCl3),δ:7186～8119(m,10H,C
6
H5C O—);7130～7166 (m,15H,C6H5C O—);7107(d,2H,J=910H z,—OC6H4O—);7100(d,2H,J=910H z,—OC6H4O—);5199(dd,1H,J4,5=915H z,H24); 5182(dd,1H,J2,3=J3,4=915H z,H23);5173(dd, 1H,H22);5138(d,1H,J1,2=718H z,H21);4170 (dd,1H,J5,6=214H z,J6,6′=1119H z,H26);4154 (dd,1H,J5,6′=616H z,H26′);4133(1H,m,H25)。

元素分析,C47H36O12,实测值(计算值),%:C70192 (71121);H4160(4158)。

118　熊果苷(8)的合成
将110g(1137mm ol)化合物11a分散于100 m L无水甲醇中,加入015m L012m ol/L甲醇钠的甲醇溶液。

室温搅拌反应12h,阳离子树脂中和,过滤,滤液浓缩,冷却,析出固体。

用CH3C O22 CH2CH3重结晶,得到0130g白色固体8,产率8015%。

m1p1159～161℃(文献[4]值:158～161℃)。

[α]D=-6514°(c=111,H2O)(文献[7]值:[α]D=-64°)。

1H NMR(D2O),δ:6198(d,2H, J=813H z,—OC6H4OH);6179(d,2H,J=813H z,—OC6H4OH);4191(d,1H,J1,2=713H z,H21);3184(d,1H,J6,6′=1214H z,H26);3168(dd,1H,J5,6′= 512H z,H26′);3138～3154(m,4H,H22,H23,H24, H25)。

13C NMR(D2O),δ:15113,15014,11815, 11612,10114(C21),7611,7516,7310,6915,6016。

采用类似的方法,化合物11b通过脱保护反应合成了化合物8。

2　结果与讨论
211　对苯二酚单酯合成探讨
采用低温选择性单酯化方法来合成化合物9a和9b,并比较了反应物物质的量比对产率的影响(表1)。

从表1可以看出,不同的反应物物质的量配比,对几种产物产率存在明显的影响。

当化合物6与酰化试剂的物质的量比为110∶1115时,对苯二酚单酸酯收率最高。

表1　物质的量配比对产率的影响
T ab.1　E ffect of m ole ratio on yield
n∶n110∶110110∶1115110∶1125110∶115110∶210产率/%
9a
9b
5015
6011
7718
7916
7213
7316
6113
5814
3014
2816
注:n∶n=n(6)∶n(酯化试剂)。

由于该酯化反应总有部分化合物6转化为对苯二酚双酯,必须采用重结晶的方式,去除对苯二酚双酯。

虽然文献报道了化合物6的双酯化及选择性脱除一个酰基形成对苯二酚单酯的方法,但存在浪费酯化试剂和增大选择性脱除的负荷。

我们对选择性单酯化反应分离出来的对苯二酚双酯在氨气饱和的甲醇中进行选择性脱除一个酰基,得到单酯化的对苯二酚。

达到副产物回收利用减轻环保的压力的目的。

212　熊果苷的合成探讨
熊果苷的合成涉及立体选择性反应的有效性,文献报道了化合物2与6反应的方法,存在直接脱保护收率不高的问题,被迫采用酯化后再脱保护的合成方法。

实际上,我们研究发现化合物2与6的反应还存在着乙酰基的邻位定位效应不强,造成产生副产物α2异构体的问题。

我们也尝试过采用化合物5与6直接偶联反应。

但是,由于化合物6在最常用的偶联溶剂二氯甲烷中的溶解性能不好,我们试图采用乙醚、乙腈、乙醚/二氯甲烷等无水溶剂进行反应,但反应效果很差,除了采用乙醚/二氯甲烷混合溶剂有极少量产品外,其余的都未分离出产品。

这说明所选的溶剂明显地不适合该反应。

接着,我们成功地探讨了以硫代糖为原料的新的合成方法,采用化合物5与对苯二酚单酯(9a、9b)高产率地合成了相应的保护的β2熊果苷(11a、11b),并完成了脱酰基制备化合物8的目的。

这种方法优点在于硫代糖上的羟基全为苯甲酰化的,由于苯甲酰基的邻基参与效应明显地强于乙酰基的作用[9,13],偶联时完全形成β2型的糖苷键,易于分离纯化。

我们发现,化合物5和两种对苯二酚单酯偶联反应,所得到的两种保护的β2熊果苷11a和11b的收率分别为8214%和7912%。

由于化合物9b的苯甲酰基吸电子能力稍强,反应活性稍低,使收率稍有下降,但影响程度不太大。

采用FeCl3或SnCl4催化化合物2与异丙硫醇反应必须在低温下需要较长时间才能完成[14]。

我们采用BF3・E t2O作催化剂使该反应在室温下2h里快速地完成。

最近,Sanhueza等[15也报道了采用BF3・E t2O作催化剂的合成方法。

总之,葡萄糖(1)乙酰化得到化合物2[4],化合物2与异丙硫醇反应得到化合物3,化合物3通过脱乙酰基及苯甲酰化得到化合物5,其1H NMR 的J1,2=1010H z,说明是β2构型,化合物5与对苯二酚单酯(9)反应得到保护的β2熊果苷(11),后者采用甲醇钠/甲醇脱保护得到化合物8。

该硫代糖法能为类似于熊果苷的合成提供借鉴作用。

该法中所合成的中间体异丙基212硫2β2 D2吡喃葡萄糖苷(4)是黑曲霉菌β2葡萄糖苷酶诱导剂[14],也可用于具有生物活性的α2熊果苷等的合成,有关研究正在进行中。

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N ovel synthesis method for arbutin G UO Qi,CHEN Lang2 qiu3,C AI Jin,SHI Shen2de,LIU Yong2qing(C ollege of Chem2 istry,K ey Laboratory of Environmentally Friendly Chemistry and Application of M inistry of Education,X iangtan University,X iang2 tan411105,China),Huaxue Shiji,2010,32(1),17～20 Abstract:The synthesis of arbutin by use of thiolglycoside method was reported for the first time.G lucose was converted into a is opropyl2,3,4,62tetra2O2benzoyl212thio2β2D2glucopyranoside (donor)by acetylation,thiolation,deacetylation and benzoyla2 tion.Hydroquinone was selectively esterificated into tw o acceptors hydroquinone m onoacetate,hydroquinone m onobenzoate and relat2 ed by2products(hydroquinone diesters).The donor was respec2 tively coupled with tw o acceptors to afford tw o protected arbutins stereospecifically due to the effect of strong neighboring2group participation of C22benzoyl group,in which arbutin was obtained by use of deprotected methods respectively.All products were characterized by means of m.p.determination and1H NMR analy2 sis,etc.Additionally,tw o acceptors hydroquinone m onoester could be obtained by effectively reusing the above by2products(di2 esters)via deacylating reaction.
K ey w ords:arbutin;glucose;hydroquinone;stereoselectivity。