靶向STING的癌症免疫治疗

靶向STING的癌症免疫治疗

前言

在过去十几年中，使用免疫检查点抑制剂的癌症免疫疗法在癌症治疗中取得了前所未有的成功；然而，只有一小部分（10-35%）患者可以从这种治疗中获得临床益处，因此，迫切需要确定新的策略来提高免疫检查点抑制剂的临床疗效。

最近，越来越多的临床证据证实，ICIs癌症免疫治疗的有效性取决于肿瘤中预先存在的抗肿瘤T细胞反应，肿瘤中的T细胞浸润与免疫治疗的预后呈正相关。然而，T细胞反应的发生和维持依赖于先天免疫反应，这也是抗癌免疫的关键因素。

作为一种先天性胞浆DNA传感途径，环状GMP-AMP合成酶（cGAS）-干扰素基因刺激因子（STING）信号通路因其激活先天性和适应性免疫的能力而备受关注，其有助于宿主防御癌症。基于cGAS-STING信号通路在抗癌免疫中的关键作用，各种STING激动剂已被开发出来，并被证明是一种有前途的癌症治疗策略。

cGAS-STING信号通路

先天免疫系统可以通过模式识别受体识别病原体或损伤相关模式，其中就包括cGAS。cGAS是胞浆双链DNA（dsDNA）的先天免疫传感器，具有一个催化结构域和两个主要DNA结合位点。胞质DNA，无论是外源的还是内源的，都可以通过其磷酸主链和cGAS的带正电位点之间的相互作用以序列无关的方式结合，形成2:2复合物。与DNA结合后，cGAS在催化袋中发生实质性构象变化，有助于cGAS 的活化，从而增强了由三磷酸腺苷（ATP）和三磷酸鸟苷（GTP）合成第二信使cGAMP。

与cGAMP结合后，内质网（ER）结合的STING二聚体经历了从非激活开放型到激活封闭型的实质构象转变，并触发其从内质网向高尔基体的易位，STING被募集的Tank结合激酶1（TBK1）磷酸化，导致干扰素调节因子3（IRF3）的募集。被TBK1磷酸化后，IRF3二

聚化并进入细胞核，以驱动I型干扰素的表达。新表达的I型干扰素通过与异二聚体受体IFNAR1/2结合，以自分泌和旁分泌方式发挥作用，然后激活Janus激酶1（JAK1）和酪氨酸激酶2（TYK2），导致信号转导子和转录激活子1（STAT1）和STAT2的磷酸化。STAT1/2异二聚体与IRF9结合，随后易位至细胞核，触发IFN刺激基因（ISG）的转录。在一定程度上，STING还募集IκB激酶（IKK），其磷酸化核因子-κB（NF-κB）抑制剂IκBα，导致NF-κB易位至细胞核，随后表达促炎细胞因子（如IL-6、TNF等）。

除了cGAS，STING信号通路的激活也可以由其他DNA传感器介导，这些传感器包括干扰素γ诱导蛋白16（IFI16）、DEAD盒解旋酶41（DDX41）、减数分裂重组11同系物A（MRE11）、DNA依赖性蛋白激酶（DNA-PK）和DNA依赖性IRF激活剂（DAI）。

STING激活在抗癌免疫中的作用

cGAS-STING信号通路已被证明参与了癌症免疫周期的不同阶段，激活这种胞浆DNA传感通路可以在多个方面促进癌症免疫周期。

STING激活诱导癌细胞死亡

癌细胞固有的cGAS-STING信号通路对抗癌免疫很重要，因为癌细胞中的胞浆DNA积累以cGAS-STI依赖的方式促进IFN-β的产生，从而抑制肿瘤生长并提高肿瘤对检查点阻断的敏感性，而癌细胞固有cGAS-STING信号的丢失导致T细胞浸润减少，对检查点阻断的抵抗力升高。cGAS-STING信号通路已被发现在多种癌症中被抑制，并且癌细胞固有cGAS/STING表达的下调也被证明与癌症患者的不良临床结果相关。癌细胞中STING的激活有助于癌细胞死亡和T细胞反应的诱导。

STING激活增强抗原加工和呈递

肿瘤微环境中肿瘤细胞衍生的DNA也可以通过吞噬作用被DC吸收，随后激活cGAS-STING途径，促进I型IFN的产生，该IFN增强DC成熟并介导T细胞的活化。

STING激活促进T细胞启动和激活

T细胞通常被认为是抗肿瘤免疫的主要参与者。然而，T细胞的启

动和激活需要三种信号，包括主要组织相容性复合物上的肿瘤抗原（信号1）、共刺激分子（信号2）以及某些促炎细胞因子（信号3）。所有这些信号都可以通过激活STING途径来增强。

STING激活促进T细胞向肿瘤的归巢和浸润

T细胞从脉管系统向肿瘤微环境的外渗和迁移是T细胞识别并随后消除肿瘤细胞的先决条件。STING途径的激活以多种方式促进T细胞向肿瘤的运输和浸润。首先，DC中的STING途径激活以STING依赖的方式促进趋化因子CXCL9和CXCL10的表达，这两种因子对于T细胞向肿瘤中的运输都是必不可少的。此外，肿瘤内皮细胞中STING的激活上调内皮细胞上的粘附分子，如E-选择素、血管细胞粘附蛋白1（VCAM-1）和整合素配体细胞间粘附分子1（ICAM-1），增强T细胞从血管系统的外渗。

STING激活增强T细胞对癌细胞的识别和根除

癌细胞中STING的激活可以上调癌细胞上的MHC I类分子，改善肿瘤抗原呈递，从而促进其被细胞毒性T细胞识别和消除。相反，STING信号通路的缺陷使癌细胞免于细胞毒性T淋巴细胞的免疫识别，并限制其对细胞毒性T细胞裂解的敏感性。此外，用激动剂激活STING可增强肿瘤中细胞毒性T细胞的浸润和活性，有助于诱导肿瘤消退。

STING激活重塑免疫抑制肿瘤微环境

免疫抑制性肿瘤相关免疫细胞，包括肿瘤相关巨噬细胞、髓系衍生抑制细胞（MDSCs）和调节性T细胞，已被证明直接或间接抑制T 细胞介导的免疫反应。事实上，STING的激活不仅使肿瘤相关巨噬细胞向抗肿瘤M1巨噬细胞极化，而且还将M2巨噬细胞重编程为M1巨噬细胞。此外，STING激活抑制MDSCs的扩张和T细胞抑制作用，同时诱导MDSCs产生髓系归巢趋化因子，从而抑制MDSCs的免疫抑制功能，并将大量免疫细胞如单核细胞、巨噬细胞和T细胞招募到肿瘤部位。STING激动剂还降低了肿瘤微环境中调节性T细胞的水平。

STING激动剂的开发

STING信号在抗肿瘤免疫应答中的关键作用使STING成为癌症免